Imunologia da Anemia Falciforme

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Hiago Manoel Araujo											 Medicina-P3
ANEMIA FALCIFORME
-ANEMIAS
-Doenças caracterizadas pela baixa concentração de hemoglobina no sangue
-Podem ter diversas etiologias: perda importante (hemorragias), hemólise intensa, hipoprodução ou produção defeituosa (formato, quantidade de hemoglobina)
-Epidemiologicamente, as anemias oriunda da produção de hemácias com pouca hemoglobina é a causa mais recorrente de anemia
	-Problema de produção está relacionado, na 	maioria das vezes, à falta de ferro (cofator 	importante na produção da HB)
-A hemoglobina é composta por 4 subunidade de GLOBINA onde cada uma contém um grupamento HEME (local onde fica o ferro e servirá de sítio de ligação do O2 para transporte)
-Hemácias são células sanguíneas compostas por Hb Possuem formato bicôncavo com espessura menor no centro (anucleadas) Garante melhor superfície de troca
-A presença de anemia causa menor disponibilidade de oxigênio nos tecidos Menos energia na células
	-Fraqueza, cansaço, atraso do crescimento, 	problemas com sistema de defesa e 	recuperações de doenças
-HEMOGLOBINOPATIAS: Doenças hereditárias que afetam a produção normal da Hb Mutações dos genes das globinas humanas
	-Alterações quantitativas na síntese
	-Alterações qualitativas (estruturais)
	-Todas comprometem função normal
	-Podem atrelar-se a anemias
-ANEMIA FALCIFORME
-Condição hereditária que afeta o formato normal do eritrócito humano
	-Hemoglobinopatia (problema hereditário 	atrelado à Hb)
	-Hb normal: HbA
	-Hb da anemia falciforme: Hbs
	-HbS é instável e quando desoxigenada é 	polimerizada Altera conformação
-Alteração de HbA e HbS ocorre a nível gênico
	-Mutação no cromossomo 112
	-Sexta posição da cadeia beta da globina (troca 	de bases no códon codifica aminoácido 	diferente instabilidade)
-Eritrócito falcêmico não possui formato bicôncavo Formato em foice
	-Não tem flexibilidade para atravessar 	pequenos vasos Tendência a trombos
	-Rígidos Pode causar lesões vasculares
	-São frágeis e de meia-vida curta Destruição 	rápida (problema com distribuição de O2) 	Sangue tende a ficar viscoso Prejudica fluxo 	 Prejudica perfusão
-Problemas circulatórios associados ao formato da hemácia podem causar intensas dores abdominais, musculares ou ósseas
-Por ser uma doença hereditária recessiva, só ocorre em indivíduos cujos dois pais possuem traço falcêmico
	-Traço falcêmico: presença de apenas um alelo 	para a doença (HbAHbS)
	-Indivíduos com traço falcêmico não 	apresentam a manifestação clássica da doença, 	no entanto, podem possuir alguns quadros 	de alterações 
-RESPOSTA IMUNE NA ANEMIA FALCIFORMA
-Eventos vaso-oclusivos por conta da rigidez do eritrócito podem gerar acúmulo, também, de leucócitos (neutrófilos e monócitos)
	-Plaquetas estarão presentes por conta das 	lesões que são causadas Evitar perda 	sanguínea
-Adesão de leucócitos gera produção de mediadores inflamatórios (citocinas) e alteram o metabolismo do NO Geram quadros inflamatórios agudos
-ALTERAÇÃO DO METABOLISMO DO NO: Óxido nítrico é produzido pelo endotélio e tem ação vasodilatadora
	-Paciente com falcemia Hemólise intensa e 	crônica
	-Dentro dos eritrócitos possui arginase (enzima 	que degrada arginina)
	-Arginina é o substrato para produção de NO 	no endotélio
	-Hemólise expõe arginase no meio que 	degrada arginina no endotélio e diminui 	produção de NO
	-Eventos de vasoconstricção por falta de NO 	Retarda o fluxo sanguíneo (já acontecendo por 	conta da vaso-oclusão) Hipóxia Mais 	falcização
-ALTERAÇÃO DA HOMEOSTASIA POR LESÃO NO ENDOTÉLIO: Endotélio produz endotelina-1 que é uma substância vasoconstrictora e pró-inflamatória
	-Quadros lesivos endoteliais Liberação de 	muita endotelina Indução de expressão de 	adesinas e mediadores pró-inflamatórios 	Recrutamento de células sanguíneas que 	aderirão no local da lesão
-HEMOSTASIA: Lesão do vaso por conta da rigidez da hemácia falcêmica pode gerar perda sanguínea
	-PRIMÁRIA: Recrutamento de plaquetas que 	farão ligações fracas com colágeno exposto no 	endotélio lesionado
	-SECUNDÁRIA: Plaquetas agregadas liberam 	fatores de coagulação que produzem fibrina 	Formação de rede de fibrina que aprisiona 	células sanguíneas que passam por ali e 	formam coágulo
	-A formação do coágulo depende da ativação 	de fatores de coagulação que irão atuar na 	conversão de protrombina em trombina que 	converterá fibrinogênio circulante em fibrina 	que irá	formar a rede de fibrina
-ALTERAÇÕES DE MEMBRANA POR CONTA DA FALCIZAÇÃO: Aumento do cálcio intracelular e de membrana (fator de coagulação), perda de íons (principalmente potássio), proteínas de membranas anormais e exposição da fosfatidil-serina na membrana
	-Fosfatidil-serina é a molécula expressa por 	células apoptóticas para sinalizar para 	macrófagos a necessidade de fagocitose 	Explica destruição intensa de hemácias
-QUADRO INFLAMATÓRIO NA ANEMIA FALCIFORME: 
-Hemácias falcêmicas Hemólise intensa Liberação do grupo heme Ativação de PRRs (Receptores de Reconhecimento de Padrões – reconhecem PAMPs e DAMPs), principalmente TLR4, nas células endoteliais
-Células endoteliais ativadas Expressão maior de adesinas e maior produção de citocinas Recrutamento de células de defesa e adesão na parede Vaso-oclusão (formação de trombos)
-Receptores TLR4 também induzem produção de espécies reativas de oxigênio pelo endotélio Estresse oxidativo
-ALTERAÇÕES NO BAÇO
-Baço é um órgão linfoide secundário
-Dividido em regiões: polpa vermelha (rica em sinusoides vasculares cheios de sangue e rodeada de fagócitos ativos); polpa branca (rica em linfócitos e células naive)
-Possui papel depurativo Macrófagos da polpa vermelha fagocitam microrganismos e partículas estranhas do sangue (ocorre por meio de opsonização por anticorpo) Proteção contra infecções
-Na anemia Presença de grandes quantidade de resíduos hemolíticos (baço que faz hemocaterese – reciclagem das hemácias) Congestão na polpa vermelha de muitos resíduos Esplenomegalia
	-Congestão também gera trombose Infartos 	 Fibrose e Atrofia
	-Até os 5 anos de idade, poderá ocorrer a auto-	esplenectomia (por conta da atrofia)
-Mesmo antes da atrofia do baço, capacidade de fagocitose por opsoninas está afetada, pos produção de anticorpo também foi afetada
	-Ocorre por agressão esplênica Asplenia 	funcional
-Por ocorrer asplenias Maior susceptibilidade a infecções (pneumococo, meningococo, Haemophilus tipo B)
-Infecções podem levar a quadros de acidose, hipóxia e desidratação Intensificam crises falcêmicas
-Infecção Inflamação Produção de citocina Recrutamento de células + Adesão Fenômeno vaso-oclusivo 
-RECEPTOR A2b (RA2b): Receptor ligado à proteína G
	-Responsável pela falcização em massa da 	hemácias
	-Hemácia falcizada sofre lise em menor tempo 	 Libera conteúdos intracelulares, como ATP 
	-Adenosina do ATP liga-se com RA2b na 	membrana da célula Gera cascata de 	sinalização Diminui a afinidade da HbS com 	O2 Desoxigenação Polimerização (altera 	formato) Hemólise (ciclo)
	-Falcização ocorre após produção 	(hematopoese)
-NEUTROFILIA: Associada a agravamento da doença
	-Relacionada a morte precoce, AVC silencioso e 	síndrome torácica aguda
	-Presença de neutrófilos envelhecidos no 	trombo endotelial (possuem mais adesinas 	fortes (MAC1) – se ligam às próprias hemácias 	falcizadas – garantem mais oclusão)
-PLAQUETOSE: Ação pró-inflamatória Atraem neutrófilos e monócitos para local do dano Maior ativação leucocitária
	-Sempre ativadas, mesmo em quadros estáveis
	-Em crises vaso-oclusivas, maior ativação 	dessas plaquetas
	-Podem ligar-se a neutrófilos ou monócitos e 	formar complexos agregados
	-Podem ligar-se a células de Kupffer no fígado 	e combater bactérias Gram+
	-Ação na imunidade inata é explicada pela 	presença de receptores TOLL (identificam 	micróbios) e receptores de opsoninas (AcFc e 	proteínas do complemento) na superfície 	Atuam como vigia
	-Quando identificam antígeno Aglutinação, 	liberação de antimicrobiano naturais para 	matar e ativação de mecanismos contra o 	patógeno (liberação de citocinasde 	recrutamento) 
	-Quando tentativa de morte é falha, 	aglutinação pode mascarar patógeno e 	esconder de células de defesa Persistência 	da infecção 
	-Alguns patógenos se ligam a fatores de 	coagulação de plaquetas para evadir sistema 	imune
	-Ligação de plaquetas com neutrófilos 	contribui para ativação e melhor atividade 	microbicida
	-Plaquetas ligadas a células dendríticas 	aceleram maturação destas Antecipa 	apresentação antigênica e ativação de 	resposta adaptativa
	-Imuno-trombose: depuração de patógenos 	inclusos em trombos não é protetor 	Aprisionar patógeno em trombos vaso-	oclusivos gera mais lesão em endotélio já 	lesionado 
-SISTEMA COMPLEMENTO E COAGULAÇÃO
-Aumenta coagulação local e previne disseminação microbiana
-Complexo C5a liberado pelo sistema complemento induz expressão do fator tecidual (fator liberado por células subendoteliais quando há lesão endotelial) 
	-Fator tecidual atua na formação de rede de 	fibrina Mais coagulação
-C5a também induz inibidor do ativador de plasminogênio
	-Plasminogênio, se fosse ativado, viraria 	plasmina que iria degradar fibrina e 	desmanchar coágulo 
	-Garante maior tempo do coágulo
-MASP2 (proteína ligada à lectina ligadora de manose no sistema complemento) pode gerar trombina Que atua na coagulação Mais coagulação 
-Fator de coagulação ativa via clássica por clivagem da C1 e trombina cliva C5 (gera C5 que induz coágulo – feedback positivo)
TRATAMENTO COM HIDROXIUREIA
-Diminui ativação e recrutamento de neutrófilos (combate de vaso-oclusão e inflamação)
-Aumenta Hb Fetal nas hemácias (alta afinidade com O2 – não permite desoxigenação e consequente polimerização não ocorre falcização)
	-Diminui crises dolorosas vaso-oclusivas
	-Evita eventos isquêmicos (necrose, infarto)
-Aumento do NO (menos atividade inflamatória, menos produção de citocinas e moléculas de adesão - Menos vaso-oclusão)