IMUNOLOGIA: Inflamação

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Hiago Manoel Araujo											 Medicina-P3
INFLAMAÇÃO
-SISTEMA DE DEFESA (RESUMO)
-BARREIRAS EPITELIAIS
	-Barreira física (junções oclusivas) 
	-Barreira química (antimicrobianos epiteliais e 	linfócitos T intraepiteliais liberadores de 	citocinas de morte e recrutamento)
-CÉLULAS RESIDENTES
	-Macrófagos
	-Células dendríticas
	-Células NK
	-Mastócitos
-CÉLULAS SANGUÍNEAS
	-Neutrófilos (1ª a chegar)
	-Eosinófilos
	-Basófilos
-PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
-Infecção ocorre a partir da evasão da barreira epitelial (1ª linha de defesa)
-Chegada do micróbio no tecido Ativação e reconhecimento das células residentes 
	-Depuração por fagocitose e citotoxidade
	-Liberação de mediadores de recrutamento
	-Ativação de APCs (macrófago e célula 	dendrítica) Transição para fase adaptativa
-Células sanguíneas são recrutadas (neutrófilo chega primeiro)
	-Auxiliam na depuração
-Ativação da fase adaptativa ocorre a partir da apresentação antigênica feita pelas APCs
	-Definição da padrão adaptativo dependerá do 	micróbio 
	-Resposta celular (utiliza-se de mecanismos 	inatos – neutrófilos e macrófagos)
	-Resposta humoral
-Importância da resposta inata na depuração da doença (age nas duas fases)
-RESPOSTA INFLAMATÓRIA
-Composta por eventos vasculares, celulares e de remodelamento (envolvem a matriz extracelular)
-SINAIS CARDINAIS: Calor, rubor, edema, dor
	-Perda funcional (transitória – associada à 	limitação; permanente – associada à 	fibrose/cicatrização)
-EVENTOS INFLAMATÓRIOS
-Vasodilatação Aumento do fluxo sanguíneo
	-Ocorre por sinalização citocínica após injúria
-Explicação para hiperemia (calor e rubor)
	-Maior quantidade de sangue chegando ao 	local
-Maior fluxo de sangue Maior pressão hidrostática Extravasamento do plasma por pressão
	-Líquido plasmático ultrafiltrado (pouca 	proteína) 
	-Transudato
-Aumento da permeabilidade vascular Liberação de líquido plasmático contendo proteínas e células (não mais ultrafiltrado)
	-Exsudato
	-Maior perda de líquido para o interstício
	-Explicação do edema no local da inflamação
-Perda de líquido plasmático Viscosidade no sangue que fica no interior do vaso
	-Viscosidade ocorre por aumento da 	concentração de hemácias
	-Estase sanguínea Fluxo lento
	-Momento de ocorrer diapedese 	(transmigração de células de defesa para o 	tecido)
-MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
-Mediadores lipídicos Atuam por fases (inicialmente, pró-inflamatória e depois anti-inflamatória)
-Inicia a partir de uma injúria (sequência de ações)
-A partir da injúria, células danificadas e adjacentes liberam prostaglandinas e leucotrienos
-PROSTANGLANDINAS: são produzidas por todas as células
	-Promovem efeitos vasculares (vasodilatação, 	alteração do fluxo sanguíneo e aumento da 	permeabilidade vascular)
	-Eventos vasculares promovem a diapedese 	(recrutamento de células sanguíneas de defesa 	– inicialmente, neutrófilos)
-LEUCOTRIENOS: são produzidos por células de defesa residentes (macrófagos, mastócitos) e sanguíneas (neutrófilos)
	-Intensificam diapedese de células sanguíneas 	de defesa (neutrófilos, principalmente)
-PGs e LTs são mediadores lipídicos PRÓ-INFLAMATÓRIOS Recrutam células que induzem inflamação
-Queda da estimulação antigênica por causa da depuração do patógeno Induz células de defesa a produzirem lipoxinas
-LIPOXINAS: mediadores lipídicos responsáveis por antagonizar ação das prostaglandinas e leucotrienos
	-Freia diapedese dos neutrófilos
	-Induz apoptose de neutrófilos que já 	chegaram e agiram no local da injúria (se 	ficarem lá, continuarão induzindo inflamação 	e pode levar a dano do próprio tecido, por não 	ter mais patógeno a combater)
-Atrai macrófagos sanguíneos (monócitos) para fagocitar restos apoptóticos e restos de patógenos (finalizar o clearance)
-FAGOCITOSE NÃO FLOGÍSTICA: feita pelos macrófagos M1 não inflamatórios, recrutados pela lipoxina Fagocitose anti-inflamatória (ativada pelo receptor de fosfatidil serina) Induz liberação de citocinas anti-inflamatórias (TGF-b, IL-10) Não recruta células inflamatórias (macrófago M1 inflamatório recruta e macrófago M2 atua apenas na regeneração)
	-Estimula produção de citocinas anti-inflamatórias (IL-10)
-RESOLVINAS: intensificar ação das lipoxinas e induzir produção delas
	-Induz produção NO em fagócitos
-PROTECTINAS: Atuam limitando diapedese de células de defesa adaptativas (linfócitos e macrófagos)
	-Redução da produção de citocinas pró-	inflamatórias
-MARESINAS: Atuam no remodelamento e cicatrização do tecido Reconstituição do que foi lesionado
-Lipoxinas, resolvinas, protectinas e maresinas são mediadores lipídicos anti-inflamatórios
-Quimiocinas são SEMPRE pró-inflamatórias (atraem células para inflamação)
-EXSUDATO
-Iniciado com a liberação de prostaglandinas Indução de eventos vasculares
-Extravasamento de líquido plasmático contendo células e proteínas após o aumento da permeabilidade vascular
-Ocorre por todo período de inflamação aguda (até resolução da inflamação)
	-Queda de sua produção ocorre a partir da 	depuração do patógeno
	-Eliminação total só ocorre ao fim do processo
-Sua produção ocorre a partir da ação de mediadores pró-inflamatórios (histamina, serotonina, proteínas do complemento, prostaglandinas, leucotrienos e citocinas de fase aguda)
-INFLAMAÇÃO AGUDA: Envolve todo o processo, desde a injúria até depuração e resolução do quadro com regeneração tecidual
	-Inclui fase pró e anti-inflamatória
-INFLAMAÇÃO CRÔNICA: Ocorre quando há falha no decorrer do processo agudo de inflamação e não ocorre a resolução
 	-Podem ocorrer falhas na liberação de lipoxinas 	ou citocinas anti-inflamatória (IL-10)
	-Quando fase anti-inflamatória não é ativada 	(PGs e LTs ficam em alta) ocorre a cronificação
	-Cronificação pode ocorrer mesmo após 	ativação de fase anti-inflamatória, quando 	resolução não ocorre de forma correta
-CICATRIZAÇÃO
-Ocorre a partir da lesão dos tecidos e liberação de mediadores inflamatórios Inflamação e exsudato Formação de crosta protetora (exsudato em contato com o ar + tampão plaquetário) Deposição de miofibroblasto Formação do tecido de granulação (deposição de fibras colágenas) Re-epitelização (troca o tecido de granulação por epitélio)
-EVOLUÇÃO DA INFLAMAÇÃO
-Injúrias podem levar a inflamações agudas ou crônicas a depender do agente causador e da intensidade
-Quando aguda, pode evoluir para resolução ou para cicatrização fibrótica (quando passa muito tempo na fase pró-inflamatória ou quando há formação de abcessos)
-Inflamações agudas também podem cronificar
-DIAPEDESE 
-Leucócitos sanguíneos acompanham o fluxo do sangue, em condições normais
	-Possuem INTEGRINAS de baixa afinidade e 	LIGANTES DE SELECTINA em sua superfície
-O endotélio possui SELECTINA e LIGANTES DE INTEGRINA em sua superfície
-Selectinas e integrinas são proteínas de ligação chamadas ADESINAS
-Injúria ativa células residentes que liberam citocinas pró-inflamatória (TNF, IL-1) e mediadores lipídicos que induzirão eventos vasculares
-Citocinas liberadas com a injúria aumenta a expressão de LIGANTES DE INTEGRINA e de SELECTINAS na superfície endotelial
	-Atrai leucócitos do fluxo sanguíneo
-Fase de ROLAMENTO: Ligação entre leucócitos e superfície endotelial
	-Adesinas (integrinas e selectinas) ainda de 	baixa afinidade não garantem forte ligação 	entre endotélio e leucócito
	-Liga-solta-rola (fluxo sanguíneo induz esse 	rolamento)
-Quimiocinas liberadas na injúria aumenta afinidade de adesinas
	-Integrina de baixa afinidade passa a ter alta 	afinidade Ligação forte entre leucócito e 	endotélio
-Leucócito consegue se moldar e atravessar parede do vaso para chegar ao tecido entre as células do endotélio TRANSMIGRAÇÃO/DIAPEDESE
-MECANISMOS DE AÇÃO DE CÉLULAS INFLAMATÓRIAS
-CÉLULAS FAGOCITÁRIAS (Células dendríticas, macrófagos, neutrófilos) Depuração de células mortas e patógenos infectantes
	-Atuam também na fase de regeneração 	(macrófago M2)
-Atuam por meio da fagocitose Um dos principais mecanismos de evolução e controle do processo
-Fagocitose ocorre com o englobamento do micróbio que o envolve em umavesícula citoplasmática – FAGOSSOMA (rico em superóxidos e espécies reativas de oxigênio)
-Fagossoma não é suficiente para ação digestiva Fusão com o LISOSSOMA e formação do FAGOLISOSSOMA 
-Lisossoma é uma vesícula citoplasmática digestiva rica em enzimas (mieloperoxidase, lisozimas, lactoferrinas e proteases)
-No fagolisossomo ocorre a digestão do micróbio e depois exocitose
-Citocinas pró-inflamatórias atuam na eficácia da fagocitose
	-INF-y (liberado por células de defesa – NK e 	Linf. T) Ligam-se aos 	macrófagos e induzem 	a NO Sintetase a produzir NO Aumento da 	atividade microbicida
-O macrófago ativado é induzido a produzir TNF que atua de forma autócrina, intensificando (age em sinergia) a ação do INF-y