IMUNOLOGIA: IMUNIDADE INATA

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Hiago Manoel Araujo											 Medicina-P3
IMUNIDADE INATA 
-Resposta inicial que impede a infecção do hospedeiro
	-Pode controlar e eliminar micróbios 	infectantes
-Reconhecimento do invasor e combate imediato ao invasor
-Os mecanismo da fase inata também são usados na fase adaptativa 
-Estimula a resposta adaptativa com apresentação de antígenos Fazem a transição
-Disfunção da fase inata gera susceptibilidade a infecções
-Especificidade/diversidade limitada (NÃO É INESPECÍFICA)
-Não possui memória de imunidade
-Especificidade da resposta inata está a nível de PAMPS e PRRs (grupos de patógenos – pouca especificidade)
-PADRÃO MOLECULAR ASSOCIADO A PATÓGENO (PAMPS) 
	-Região do patógeno a ser descoberta pelas 	células de defesa inatas (como se fosse 	antígeno, mas este ativa resposta adaptativa)
	-Estruturas moleculares padronizadas que são 	compartilhadas por grupos de micróbios (Ex: 	flagelina nos flagelados, LPS nas bactérias 	Gram-)
	-Garante grau de especificidade da imunidade 	inata 
	-DAMPS: Padrões moleculares associados a 	células danificadas ou lesionadas que 	precisam ser reparadas
-Receptores reconhecedores de patógenos (PRRs)
	-Reconhecem os PAMPs e os DAMPs
	-TLRs (Toll)- intracelulares ou 	transmembranicos
	-NOD, RLR – citoplasmáticos
	-Receptores de manose- Lectinas que 	reconhecem a manose na superfície 	microbiana
	-Receptores de Scavenger – envolvido na 	fagocitose preparar citoesqueleto
-Após ligação com receptor e reconhecimento, indução de resposta celular
	-Fagocitose, migração em tecidos, produção 	de citocinas para chamar reforço, liberação de 	grânulos citotóxicos
	-A resposta depende do tipo celular e de sua 	função (citotóxica, fagocítica, sinalizadora...), 	além do tipo de receptor ativado
-Receptores de OPSONINAS
	-Neutralização: isolar micróbio para ele não 	infectar, sem matá-lo
	-Opsonização: Cobertura do micróbio para 	torná-lo alvo de fagócitos
-Apenas IgG possuem características opsonizantes (Receptor de Fc – RFc) – fase adaptativa
	-Proteínas do sistema complemento também 	conseguem opsonizar (Receptor de 	Complemento - RC) – fase inata 
-Fab – se liga ao micróbio/antígeno
-Fc – se ligam aos receptores de opsonina no fagócito para ocorrer fagocitose
-Receptores de opsonina- reconhecem opsoninas ligadas ao micróbio (RFc)
	-Geram sinais intracelulares para gerar 	modificações e resposta necessária (ocorre 	sinalização citoplasmática até chegar no 	núcleo)
	-Amplifica fagocitose
	-A presença de opsoninas sem estarem ligadas 	a micróbios não gera sinalização 
	-Outros receptores além da opsoninas podem 	induzir a fagocitose
-Mecanismos inatos
	-Barreira (tecido epitelial)
	-Células inatas residentes (macrófagos, células 	dendríticas, NK, mastócitos) Fagócitos
	-Sistema complemento
-Células inatas possuem PRRs que identificam PAMPs e podem promover morte (citotóxidade ou fagocitose) ou pedem reforço por citocinas
	-Citocinas que atuam a nível de vaso 	sanguíneo e aumentam adesinas no endotélio 	que atraem fortemente células inatas 	circulantes para que realizem diapedese entre 	as paredes dos vasos e vão para tecido de 	injúria (recrutamento)
	-Primeira célula inata a chegar: neutrófilo
-CITOCINAS
-Solúveis potentes que atuam em pequenas concentrações
-Para que haja resposta precisa haver reconhecimentos específicos
-Ligação com receptores geram resposta celular
-Podem ter ação local ou sistêmica 
-Existem citocinas imunológicas e não imunológicas
-São produzidas por vários tipos de células, inclusive não imunológicas (ex: adipócitos)
-Atuam na hematopoese (geração de células sanguíneas)
	-Junto aos fatores de crescimento e hormônios 	que atuam na diferenciação de células tronco 	que podem gerar vários tipos de células a 	depender da sinalização
	-Da direcionamento na produção de células 	inatas ou adaptativas direcionadas para aquele 	PAMP
-BARREIRAS EPITELIAIS
	-Barreira física (célula justaposta)
	-Barreira química (PRRs que produzem 	citocinas antimicrobianas)
	-Presença de linfócito T intraepiteliais que 	atuam na morte do micróbio e recrutamento 	de outras células
	-Primeira linha de defesa
-CÉLULA NK
	-Foco em viroses e tumores (infecções 	intracelulares)
	-Pode ser ativada por duas vias (inata- contra 	viroses e tumores / adaptativa- ação mais 	geral, ativada na presença de ac)
	-Possui receptor ativador e inibidor que liga-se 	a ligantes ativadores e inibidores (MHC de 	classe 1) na parede da célula
	-Toda célula nucleada tem MHC 
	-Ligando-se aos dois, nada acontece 	(equilíbrio)
-Célula com problema, não expressa MHC (maneira de evadir resposta adaptativa que age a partir do reconhecimento desse MHC)
		-Ação compensatória da resposta 		inata
	-Célula NK encontra apenas ligante ativador 	na parede da célula e é ativado Libera 	grânulos citotóxicos que matam a célula
-GRANULÓCITOS
	-possuem grânulos com ação citotóxicas
	-Basófilos, eosinófilos e neutrófilos
	-Células sanguíneas brancas
	-Neutrófilos são as primeiras células a 	chegarem no local
	-Mastócitos
-FAGÓCITOS
	-Neutrófilos, macrófagos (foco maior em 	matar e digerir patógeno) e células dendríticas 	(foco maior em fazer apresentação antigênica)
	-Reconhecimento dos PAMPs por PRRs, gera 	resposta para que ocorra o englobamento do 	micróbio
	-Formação do fagossomo que irá fundir com 	lisossomo e formação do fagolisossomo 	Repleto de enzimas que irá digerir o micróbio 
	-Vesícula com fragmentos digeridos irá liga-se 	com receptores MHC que irão apresentar os 	antígenos aos linfócitos T
	-Transição para fase adaptativa (APCs: Células 	dendríticas e macrófagos)
	-Fagocitose atua contra micróbios intra e 	extracelulares 
	-Atuam em mecanismo de morte, 	apresentação antigênica e liberação de 	citocinas
-NEUTRÓFILOS
	-Formação de NETs – armadilhas que capturam 	e imobilizam patógenos, podem matar por 	NETs conter enzimas e moléculas 	antimicrobianas
	-NETs são externalização do material nuclear 	(gelatina que aprisiona o micróbio)
	-Se externalização total, neutrófilo morre logo 	após (depende do receptor ativado)
	-Não apresenta antígeno
-CÉLULAS DENDRÍTICAS
	-Realizam fagocitose
	-Foco na apresentação antigênica
	-Residem nas portas de entrada do corpo 	(junto com os macrófagos)
	-Expressam receptores que capturam 	antígenos e micróbios
	-Primeiro fagocita, processa antígeno e depois 	migra para apresentação
	-Migram para órgãos linfoides para apresentar 	para linfócitos T 
	-Sempre apresenta para linfócito T
	-Imatura: antes de fagocitar (Fagócito e 	residente)
	-Amadurece depois de fagocitar (migratória e 	APC)
-Transição entre inata e adaptativa: APCs (célula dendrítica e macrófago)
-CITOCINAS
-Mediadores de resposta imune
-Entre as funções: induzem proliferação, diferenciação e morte celular, além de sobrevivência e migração 
	-Depende do tipo celular e do receptor a que 	se liga
-São sintetizadas por células imunes (neutrófilos, macrófagos, NK, CD) e ou não imunes (neurônios, endotélio vascular, adipócitos)
-Possuem ação autócrina, parácrina e endócrina (menos comum)
-Podem ser liberadas ativadas ou não
-Para agir precisam se ligar a seu receptor Desencadeia resposta intracelular
	-Resposta intracelular depende da ativação de 	proteínas citoplasmáticas – mediadores 	intracelulares (JAK e STAT)
	-Cascata de reações ativam transcrição gênica 	nuclear Produção e liberação de proteínas 	de acordo com a resposta induzida
-No idoso, citocinas pró-inflamatórias são aumentadas Desregulação da ação de citocinas
-Ação da citocina depende do tipo de célula (ações diferentes em células diferentes)
-Em fagócitos: aumentam potencial microbicida (maior concentração de espécies reativas de oxigênio dentro do fagossomo)
-Estimulam a liberação de mais citocinas (em várias células)
	-Comunicação celular
-Ativação de outras células e recrutamento
-Em citotóxicas: liberação de material citotóxico para causa morte do patógeno
-PROPRIEDADES:
	-Pleiotropismo: uma citocina produzindo 	efeitos diferentes em diferentes células
	-Redundância: várias citocinas fazendo o 	mesmo efeito em uma mesma célula, 	simultaneamente-Sinergia: uma citocina atua para amplificar o 	efeito de outra citocina que já está agindo
	-Antagonismo: duas citocinas que possuem 	efeitos diametralmente opostos na mesma 	célula
-Existem citocinas mais comuns na fase inata e outras na fase adaptativa
-Citocinas inatas: ativação de células residentes, promoção de diapedese/recrutamento
-Citocinas adaptativas: ativação de padrões de respostas (Th1 e Th2) que mediam curso da resposta
-Atuam na hematopoese Induz produção de populações celulares específicas (de acordo com necessidade)
-Participam da ativação, proliferação e diferenciação celular
	-Contribuem para o reconhecimento do 	antígeno (só a partir daí o Linf. Vai se ativar)
	-Diferenciação dos padrões adaptativos (IL17- 	Th17 / IL12-Th1 / IL4-Th2 / TGF-b/Treg)
	-Direcionam para respostas celulares, 	humorais...
-Atuam também na morte celular (apoptose, necrose e autólise)
	-Necrose (patológica)- exposição de material 	intracelular Induz inflamação (recrutamento 	de várias células de defesa)
	-Apoptose (fisiológica)- não ocorre exposição 	de material Não induz inflamação (recruta 	apenas macrófagos para depuração)
	-Apoptose em grande quantidade Potencial 	inflamatório
	-TNF-a induz apoptose celular (liberada por 	Linf. T citotóxico – atua em células infectadas)
-Atua na produção de anticorpos 
	-Participa da ativação, proliferação e 	diferenciação (qual tipo de anticorpo produzir)
-Diferentes concentrações de citocinas podem causar efeitos diferentes (efeitos benéficos ou não)
	-Inicialmente efeito local, depois sistêmico
-Citocinas podem ser inflamatórias ou não
	-Quimiocinas são apenas pró-inflamatórias
	-Pró: TNF, IL1, IL6, IL8
	-Anti: IL10, Receptores de TNF e IL1 livres
-SISTEMA COMPLEMENTO
-Sistema de proteínas solúveis e de membrana que promovem opsonização/fagocitose, inflamação/quimiotaxia e lise celular
-Possui 3 vias: Clássica, Alternativa e das Lectinas
	-Pode ativar apenas uma ou as 3
-Ativadas com a presença de microrganismos
-Agem por meio de agregação de proteínas na membrana do patógeno, formando complexos de proteases 
*VIA CLÁSSICA
-Dependente de anticorpo (apenas IgM e IgG)
-IgM- anticorpo pentamérico (vários sítios de ligação)
	-Se liga a membrana do patógeno
	-Proteína do complemento inicial, C1, se liga 	aos sítio do IgM (apenas um anticorpo)
-IgG- anticorpo monomérico (poucos sítios de ligação)
	-Precisa de pelo menos 2 ligados a membrana 	do patógeno para C1 conseguir se ligar
*VIA ALTERNATIVA
-Ativada com a presença de qualquer micróbio
-Iniciada pela proteína C3 (consegue se ligar a qualquer micróbio)
*VIA DAS LECTINAS
-Depende da presença de lectinas
-Lectinas se ligam à manose presente na membrana do patógeno
-Cascata de reação é idêntica à via clássica
(DESCRIÇÃO DAS VIAS NO RESUMO PRÓPRIO DE SISTEMA COMPLEMENTO)
-FRAGMENTOS:
-C3a e C5a: potencial inflamatório – anafilotoxinas (recrutam células para o local – quimiotaxia)
-C3b e C4b: opsoninas (induzem fagocitose)
	-Fagócitos possuem receptores de 	complemento que se ligam às opsoninas
-Possui C3b nas 3 vias e C4b apenas nas vias clássica e das lectinas
-C5b: iniciar a etapa tardia (comum nas 3 vias)
-Etapa inicial: até a formação da C5-convertase
-Etapa tardia: iniciada a partir da geração da C5b
	-C5b atrai C6, C7, C8 e Poli-C9
	-Poli-C9 é composta por 5 unidades
	-C5b + C+ C7 + C8 + C9-Poli MAC
-MAC (Complexo de Ataque à Membrana) Lise celular