Metabolismo do álcool e da bilirrubina

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Maria Fernanda Brandão – UC3 
 
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Metabolismo do álcool e da bilirrubina 
Metabolismo do etanol no fígado 
→ Álcool é absorvido no estômago, duodeno e cólon 
(não passa por processo de digestão) 
→ O etanol pode ser excretado diretamente pelos 
pulmões, urina e suor, mas a maior parte é 
metabolizado em acetaldeído pelo fígado 
→ O álcool (molécula solúvel em álcool e lipídeos) é 
desintoxicado e eliminado principalmente no 
fígado através de uma série de alterações 
metabólicas de reações oxidativa 
 
→ Cada um destes três passos produz metabólitos 
específicos e resultam na produção de 
acetaldeído 
• É um produto tóxico, quer na mitocôndria, quer 
no citoplasma, que pode causar 
▪ Desnaturação de proteínas, 
▪ Peroxidação lipídica e alterações da 
exocitose por ligação à tubulina 
▪ Reduz também o nível de glutatião (um dos 
sistemas de proteção hepática contra 
substâncias hepatotóxicas: havendo a 
diminuição dele, o REL cresce 
proporcionalmente com o aumento na 
ingestão de etanol) 
▪ Aumenta o efeito tóxico de radicais livres. 
▪ Interfere com a cadeia de transporte de 
eletrons, causando alterações estruturais na 
mitocôndria 
▪ Inibe os mecanismos de reparação do DNA 
→ Acetaldeído é oxidado pela aldeído 
desidrogenase (ALDH). Essa reação forma 
NADH (que produz 16 ATP/mol de etanol) e 
acetato 
 
• Reação praticamente irreversível 
• Formação de NADH é um problema, pois o 
NAD+ é necessário em outras reações 
metabólicas 
▪ Inibe gliconeogênese, por isso beber sem 
comer gera hipoglicemia 
→ Na conversão do acetato em coenzima A, há o 
desdobramento de ATP para adenosina 
monofosfato (AMP). 
→ O acetil-coenzima A entrará no ciclo de Krebs, 
transformando-se em dióxido de carbono e água 
→ O acetato, metabólito final da degradação do 
álcool, é uma ótima forma de energia, inibindo a 
oxidação lipídica e causando alterações 
metabólicas e consequentemente doenças 
 
CONVERSÃO DE ETANOL 
EM ACETALDEÍDO 
ADH 
→ Via mais comum em pessoas saudáveis: principal 
via 
→ Citosol do hepatócitos 
→ A reação principal é catalisada por uma enzima, a 
álcooldesidrogenase (ADH) 
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• Formação de acetaldeído pela ADH, com 
formação de NADH (1 mol de etanol = 1 mol de 
NADH) 
• Irreversível 
 
Sistema Mitocondrial de oxidação do etanol 
(MEOS) 
→ Via mais comum em alcoolistas 
→ Participação na destruição de 20% do álcool 
ingerido num modelo de consumo excessivo, cuja 
diferença está, na sua sensibilidade ao dióxido de 
carbono e na maior afinidade ao etanol 
→ Ocorre no reticulo endoplasmático liso (REL) dos 
hepatócitos, tendo como pH ótimo de 6.9-7.5 
→ Cofator: NADPH 
→ Utiliza o citocromo P450 
→ Enzima: NADPH-citocromo redutase 
→ Ocorre oxidação de NADPH, formando NAD+, 
formando acetaldeído (não forma NADH, então a 
via não produz energia, e sim consome) 
 
Catalase 
→ Biotransformação hepática peroxidativa do etanol 
é limitada pela produção endógena de água 
oxigenada. 
→ Sob circunstâncias fisiológicas, o sistema 
catalase responde por menos 2% da oxidação do 
etanol 
→ Via de recurso tóxica, sendo a formação de água 
oxigenada responsável pela destruição de ácidos 
nucleicos constituintes dos cromossomas 
indispensáveis à multiplicação celular 
→ Ocorre nos peroxissomos 
 
 
Características e função do citocromo 
P450 
→ Enzima com papel central na detoxificação de 
xenobióticos, especialmente do etanol. 
• Ele, unido ao citocromo da família B, são 
responsáveis por grande parte da detoxificação 
de fármacos 
→ São encontrados em na membrana interna de 
mitocôndrias e na membrana do retículo 
endoplasmático, com objetivo de tornar o produto 
mais solúvel 
• Oxida etanol utilizando oxigênio (não produz 
ATP) 
→ Tem como propriedade a ligação de elétrons ao 
oxigênio e no ciclo do NADH. 
→ Como consequência, espécies reativas de 
oxigênio são formadas, incluindo radicais 
hidroxilo, que podem iniciar a peroxidação lipídica 
na membrana, gerando produtos finais tóxicos 
→ Dano hepático: pode formar, através do etanol, o 
radical hidroxietila no REL. Tanto o acetaldeído 
como os radicais hidroxietila podem interagir com 
várias proteínas celulares, formando complexos 
que atuam como autoantígenos para iniciar a 
resposta imune 
→ O aumento da atividade metabólica pelas 
enzimas do citocromo P450 aumenta a produção 
de espécies reativas de oxigênio, potencializando 
ainda mais os efeitos danosos do álcool 
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→ Reação geral: NADPH + H+ + O2 + SH → NADP+ + 
H2O + SOH (monoxigenação) 
 
Ação 
→ A ativação deste sistema necessita de dois 
equivalentes redutores que chegam até o P450 
por dois passos distintos. Os passos do ciclo 
catalítico do citocromo P450 são: (1) Ligação do 
substrato (RH) ao citocromo P450 (Fe+3); (2) 
redução monoeletrônica do complexo enzima-
substrato pela enzima NADPH citocromo P450 
redutase (NCR); (3) ligação do oxigênio molecular 
(O2) ao complexo enzima-substrato. Enquanto 
um átomo do oxigênio molecular é introduzido no 
substrato, o outro é reduzido até água gerando 
espécies reativas do oxigênio, tais como o ânion 
superóxido (O2 .-) e o peróxido de hidrogênio 
(H2O2); (4) transferência do segundo elétron para 
o complexo enzima-substrato através do 
citocromo b5; (5) protonação do complexo 
enzima-substrato com liberação de peróxido de 
hidrogênio; (6) clivagem da ligação O-O gerando 
um intermediário reativo; (7) inserção de um 
átomo de oxigênio no substrato 
(monooxigenação); (8) dissociação do produto e 
liberação do citocromo P450; (9) reação de 
hidroxilação sem a necessidade de equivalentes 
redutores. 
 
Metabolismo da bilirrubina 
→ Bilirrubina: produto final da degradação do grupo 
heme, o qual pode provir das hemoglobinas 
envelhecidas, dos eritrócitos da medula óssea por 
eritropoese ineficaz e, em menor parte, formada a 
partir da degradação de outros complexos 
proteicos (catalase, mioglobina e citocromo 
P450), especialmente no baço, onde é 
posteriormente transportado para o fígado pela 
circulação esplênica 
• Não-conjugada/indireta: pouco hidrossolúvel, 
ligada a albumina 
• Conjugada/direta: hidrossolúvel 
→ Fases: 
• Baço recebe sangue a partir da artéria esplênica 
• Células esplênicas reconhecem e destroem 
hemácias senis, a partir do rompimento de suas 
membranas no retículo plasmático (isso também 
pode ocorrer nos fagócitos, células de Kupfer do 
fígado, células do baço e da medula óssea) 
• Hemácia rompida libera hemoglobina, que será 
reaproveitada, sendo transformada em dois 
subprodutos 
▪ Complexo heme: toxina 
➢ Reação requer oxigênio molecular e 
NADPH e libera CO e íon Fe3+ 
➢ Heme é convertido a biliverdina pela 
enzima heme oxigenase 
➢ Com uso de NADPH e da enzima 
biliverdina redutase, a biliverdina é 
convertida em bilirrubina insolúvel 
▪ Complexo globina: parte proteica a ser 
reutilizada 
• Através da veia esplênica (que junto às veias 
mesentéricas superior e inferior forma a veia 
porta), a bilirrubina insolúvel (ligada à albumina 
sérica) vai ao fígado 
• No fígado, a bilirrubina insolúvel é convertida em 
bilirrubina solúvel 
▪ Bilirrubina é liberada da albumina e ligada à 
duas moléculas de ácido glicurônico, o que a 
torna hidrossolúvel 
▪ No REL do hepatócito, a enzima UDP-
glicuronil-transferase forma diglicuronato. 
▪ Liga-se à proteína ligandina e é excretada do 
hepatócito 
• Bile é armazenada na vesícula biliar e é 
secretada no processo de digestão 
• No íleo e intestino grosso, os glicuronatos são 
removidos por enzimas bacterianas (β-
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glicuronidases), resultando os urobilinogênios, 
que são incolores. Estes são oxidados a 
compostos corados, as urobilinas (urina) ou 
estercobilinas (fezes). 
 
Doenças hepáticas relacionadas ao 
consumo elevado de álcool 
→ Os principais mecanismos de dano hepático 
associados ao consumo excessivo do álcool são: 
alteração de membranas,formação do 
acetaldeido, estresse oxidativo, formação de 
fibrose, desnutrição e apoptose do fígado 
 
Esteatose hepática 
→ Quando as células e os espaços do fígado são 
preenchidos por gordura, o órgão se torna 
volumoso e pesado. Causado pelo abuso de 
álcool, uso de certos medicamentos e doenças 
como as hepatites virais. Só gera algum sintoma 
quando o dano ao fígado já é muito grave 
 
Cirrose 
→ Sintomas: fraqueza generalizada, distensão 
abdominal, anorexia, icterícia, dores no quadrante 
superior direito, perda de peso, ascite. 
→ A insuficiência pancreática aparece 
simultaneamente à cirrose hepática alcoólica 
→ Necrose pelo tecido 
 
Hepatite alcoólica 
→ Geralmente se desenvolve em pacientes que 
consomem pelo menos entre 40 a 80 g de álcool 
etílico por dia, durante pelo menos cinco anos 
→ Pode variar desde completamente assintomática 
até hepatite com falência hepática e posterior 
morte. 
→ É um estado precursor de cirrose hepática 
 
Carcinoma hepatocelular 
→ Pode existir associado a outras hepatopatias ou 
como lesão única. 
→ A associação hepática mais frequente é com a 
cirrose