Antivirais: Características e Tipos

Prévia do material em texto

Antivirais
Características dos vírus
• São organismos intracelulares obrigatórios
Replicação viral
1. Adsorção 2. Penetração
3. Desnudamento 4. Replicação do material genético
5. Montagem/maturação 6. Liberação
Características dos antivirais
• Devem penetrar nas células infectadas
• Precisam interromper a replicação viral sem afetar significativamente o metabolismo celular do hospedeiro
• A chave é a seletividade para proteínas e enzimas exclusivas dos vírus
• Para reduzir o aparecimento de resistência algumas drogas podem ser combinadas
Criar antivirais é difícil porque:
1. são intracelulares e usam maquinaria da célula hospedeira na sua replicação, tornando difícil bloqueá-la, sem danos ao hospedeiro;
2. sua capacidade de disseminação impõe risco em sua manipulação e cultivo;
3. necessidade de medicamentos potentes, porque a inibição parcial da replicação propicia a seleção de variantes resistentes.
Antivirais
1. Anticorpos neutralizante.
2. Receptores chamariz.
3. Inibidores da adsorção.
4. Inibidores da penetração
5. Inibidores do desnudamento.
6 a 8. Inibidores da replicação. DNA e RNA polimerase; transcriptase reversa; integrase;
9. Inibidores da transcrição.
10. Inibidores da tradução.
11. Inibidores da maturação.
12. Inibidores da liberação.
INFLUENZA
Sintomas respiratórios: rinorreia, dor de garganta, disfonia, tosse.
Sintomas sistêmicos: febre, mal-estar, mialgia, calafrios, cefaléia.
Queixas respiratórias tornam-se mais evidentes com a progressão da doença e se mantém por 3/4 dias após desaparecimento da febre.
Tosse, fadiga, mal-estar geralmente persistem por 1-2 semanas.
Pode evoluir para síndrome respiratória aguda grave - em 2017 a OMS estimou que a cada ano ocorram 290.000 a 650.000 mortes associadas ao Influenza sazonal.
Tratamento reduz a duração dos sintomas e a ocorrência de complicações.
Várias epidemias e pandemias sazonais de Influenza A: 1889 “gripe russa H3N8; 1918 “gripe espanhola”; anos 50 “gripe asiática”. 
H2N2; anos 60 “gripe de Hong Kong” H3N2; 2009 “gripe suína” H1N1.
Endêmicos hoje: H1N1, H1N2, H3N2.
Antivirais:
1. Inibidores do desnudamento (M2 ion channel)
2. Inibidores da liberação (neuraminidase (NA)).
ANTIVIRAL INFLUENZA
Inibidores do desnudamento
Amantadina e Rimantadina
Mecanismo de ação: Inibição do canal iônico viral M2.
Este canal permite a passagem de íons H+, acidificando o nucleocapsídeo e liberando as proteínas e o RNA viral no citoplasma.
Administração VO, porém pouco usada atualmente.
Amantadina: T1/2 12-18 h; Rimantadina: T1/2 24-36 h.
Toxicidade: Agitação, insônia, perda da concentração, náuseas. Doses altas podem causar convulsões, delírios, alucinações.
Indicação: Profilaxia e tratamento de Influenza A (não tem ação sobre Influenza B). Também têm indicação para Parkinson
Resistência: Todos os vírus da epidemia de 2009 eram resistentes.
Inibidores da neuraminidase
Oseltamivir e Zanamivir
São análogos do ácido siálico. Para Influenza A e B.
Mecanismo de ação: Virion liberado por brotamento quando quebra, por ação da neuraminidase, a ligação entre a hemaglutinina viral e o ácido siálico da célula hospedeira.
O oseltamivir e o zanamivir inibem a neuraminidase viral e impedem essa quebra.
Oseltamivir é um pró-fármaco.
Farmacocinética: Absorvido VO (biodisponibilidade 80%)
T1/2 6-10 h. Eliminação renal do metabolito ativo do oseltamivir.
Toxicidade: Náusea, desconforto abdominal (leves)
Resistência: Mutação da neuraminidase viral
Zanamivir
Farmacocinética: Uso via nasal do pó; T1/2 2- 5 h
Toxicidade: Causa irritação das vias aéreas superiores. Não deve ser usado em asmáticos.
HERPESVÍRUS
Herpes simplex 1 e 2; Varicela zoster; Epstein Barr vírus; Citomegalovírus; HHV
• Vírus envelopado de DNA fita dupla
• Umas das infecções virais mais comuns, podendo ser grave em neonatos e imunossuprimidos.
• Pode se manter latente por tempo indeterminado
Inibidores da DNA polimerase:
São estruturas parecidas com o nucleosídeo guanosina.
Mecanismo de ação: A enzima timidina quinase viral não a falta de metade do anel da ribose na estrutura do aciclovir e fosforila o falso nucleosídeo, posteriormente a célula hospedeira continua a fosforilação. Este nucleotídeo defeituoso é então incorporado ao DNA pela DNA polimerase viral gerando uma fita incompleta e interrompe a cadeia.
A enzima timidina quinase humana percebe que o aciclovir não é um nucleosídeo completo e não inicia a fosforilação, portanto o aciclovir é inativo para as células não infectadas.
ACICLOVIR E VALACICLOVIR
Resistência: mutações nas enzimas virais timidina quinase ou na DNA polimerase
Toxicidade: Náusea, diarréia, prurido, dor de cabeça (raro insuficiência renal ou neurotoxicidade)
Farmacocinética: Administração VO, IV ou tópica. Biodisponibilidade VO do aciclovir é de 10-30% já do valaciclovir é de 40-70%. Pacientes com insuficiência renal devem sofrer ajuste (redução) de dose
Indicação: HSV, varicela e herpes zoster. Não indicado para CMV. 
Não oferece cura, apenas profilaxia e controle de infecção, principalmente em pacientes imunocomprometidos (HIV+).
Penciclovir, Fanciclovir (pró-fármaco):
Perfil semelhante ao do aciclovir. Apenas para administração tópica de lesões. 
Ganciclovir, Valganciclovir (pró-fármaco):
Perfil semelhante ao do aciclovir. Pode causar mielossupressão, por isso é usado principalmente para CMV
Cidofovir
Análogo da citidina. Promove interrupção de cadeia de DNA. Usado para HSV resistente à aciclovir; contra CMV, poxvírus, papilomavirus, adenovírus e HIV. Efeito colateral: nefrotoxicidade (proteinúria, glicosúria, acidose). Uso IV ou tópico.
Foscarnet
Inibidor reversível da DNA polimerase viral pois bloqueia o sítio de ligação. Usado para CMV resistente à ganciclovir, ou HSV resistente à aciclovir.
Efeito colateral: nefrotoxicidade (necrose tubular, glomerulopatia, nefrite)
Uso IV. Não sofre metabolismo e é excretado intacto via renal.
HEPATITE C
• Vírus envelopado de RNA 
• Possui 6 genótipos, sendo os do tipo 1, 2, 3 mais prevalentes no Brasil (64 %, 4 % e 30 %) 
• Estima-se que no Brasil 1 milhão de pessoas tenham tido contato com o HCV e 675 mil sejam portadores crônicos.
• O tratamento era reservado a pacientes com doença avançada ou manifestações extra-hepáticas, porém com os novos antivirais, com taxas de cura acima de 90%, e pouco efeitos adversos foi ampliado, em 2018, para qualquer estágio da doença. 
• Tratamentos fornecidos pelo Ministério da Saúde 
✔ Sofosbuvir – inibidor nucleosídeo da RNA polimerase 
✔ IFN-alfa + Ribavirina – citocina e inibidor da RNA polimerase 
✔ Dasabuvir – inibidor não nucleotídeo da RNA polimerase 
✔ Daclatasvir, Ombitasvir – Inibidores da proteína 5A (NS5A) - transcrição 
✔ Simeprevir, Paritaprevir, Ritonavir – inibidores de protease 
• Todos muito caros, entretanto mais baratos que um transplante de fígado. 
• Usados em combinação para evitar o aparecimento de resistência.
Terminados em “previr” = inibidor de protease; 
“buvir”= análogos ou não de nucleotídeos;
”asvir” = inibidor da trasncrição.
Sofosbuvir
Inibidores nucleosídico da RNA polimerase - Análogo da uracila
• Usado em combinação com ribavirina, interferon peguilado, simeprevir, ledipasvir, daclatasvir, ou velpatasvir.
• Cura até 97% dos casos
• Usado via oral, tem t1/2 de 27 h. Tratamento dura 12 semanas
• Efeitos colaterais: fadiga, cefaléia, náusea, insônia
• Tratamento pode chegar a custar US$84.000,00 nos EUA.
Ribavirina
Inibidor nucleosídico da RNA polimerase e da transcrição – análogo da guanosina
• Em monoterapia tem efeito mínimo, porém combinado com IFN peguilado com outros tem ótima resposta (40 a 90 %)
• Administração v.o. 2x/dia
• Efeito adverso: anemia hemolítica dose-dependente
Também usada para Influenza, VSR, rinovírus, caxumba, sarampo.
Dasabuvir 
Inibidor não nucleosídico da RNA polimerase 
• Usado em combinação com parataprevir, ombitasvir e ritonavir 
• Usado v.o. por 12 semanas junto às refeições para melhorar a absorção.
Efeitos colaterais: fadiga, náusea.
Daclatasvir,Ombitasvir, Pibrentasvir, Velpatasvir, Ledipasvir, Elbasvir
Inibidor da proteína viral NS5A que promove a transcrição viral
• Usado em combinação do sofosbuvir, ribavirina e interferon
• O aparecimento de resistência é muito rápido quando usado como monoterapia Uso via oral, por 12 semanas
• Efeitos colaterais: fadiga, cefaléia, náusea
• É metabolizado pela CYP3A4 e não deve ser usado com indutores desta enzima ou ajustes de dose devem ser feitos.
Simeprevir, Glecaprevir, Paritaprevir, Grazoprevir
Inibidores da protease viral NS3/4A, impedindo a maturação viral
• Usado em combinação do sofosbuvir ou ribavirina e interferon peguilado
• Cura até 90% • Usado também para HIV/AIDS
• Usado v.o. por 12 semanas. A dose é dependente da condição hepática e renal do paciente (tem cirrose ou não).
• É um substrato da CYP3A4, e a associação com inibidores ou indutores dessa enzima é contraindicada: fenobarbital, fenitoína, claritromicina...
Efeitos colaterais: fadiga, cefaléia, prurido, rash cutâneo, fotossensibilidade.
Interferon-alfa
É uma citocinas produzida por macrófagos. Promove mudanças celulares que ativam um estado “antiviral” contribuindo para a resistência aos vírus. Associado a Ribavirina. 
Também usada para Hepatite B. 
IM ou SC. T1/2 3-8 h, entretanto o efeito é duradouro. Quando associado à PEG (Polietilenoglicol) a t1/2 aumenta para 50 h.
Efeitos colaterais: (limitantes de tratamento)
- Influenza-like: febre, calafrios, cefaléia, mialgia, náusea, vômitos
- Depressão, pensamentos suicidas, confusão, sonolência
- Mielossupressão (trombocitopenia, granulocitopenia)
- Hipotensão, taquicardia
- Aumento de enzimas hepáticas, aumento de triglicérides, proteinúria
 - Alopécia
- Hipertensão pulmonar
Efeitos “antivirais” do Interferon-alfa
1. Inibição da síntese de proteínas virais
2. Indução de RNAse que degradam o RNA viral
3. Inibição da maturação e liberação viral
Outros efeitos do Interferon-alfa: 
• Imunomodulação • Mielossupressão
• Aumento da expressão de MHC I e II
• Estimulação de linfócitos • Antiproliferativo
HIV
É um retrovírus que infecta células com receptores CD4+ CCR5/CXCR4.
Programa IST-AIDS 
• MS fornece gratuitamente qualquer TARV disponível no mercado para portadores do vírus 
• Redução de 33 % de novas infecções e 30 % da mortalidade 
• Como o vírus pode permanecer inativo por anos (> 20) o tratamento é para a vida toda 
• TARV - terapias combinadas de no mínimo três fármacos diferentes: 
• No Brasil, o início do tratamento de um adulto: lamivudina (3TC) + tenofovir (TDF) + dolutegravir (DTG) 
• Evidências mostram que o uso de 4 ou mais fármacos não aumentam a eficácia do tratamento, mas evitam (retardam) o aparecimento de resistência 
• A principal causa de resistência é a não adesão do paciente ao tratamento
TERAPIA HIV
• Devido a disponibilidade de um grande número de tratamentos eficientes, a ênfase hoje é encontrar terapias toleráveis, convenientes e seguras no longo prazo. 
• Tentativas de promover o aumento dos linfócitos T do hospedeiro não surtiram efeito clínico 
• O início e escolha da terapia é determinado pela contagem de LT na circulação. CD4 ≤ 350 células/mm3 
• A falha do tratamento = aumento da carga viral (previamente indetectável) mesmo em uso de alguma terapia antiviral. 
• Neste caso é indicada a troca de todos os fármacos do tratamento. 
• Não deve ser feita a simples adição de outro fármaco ao tratamento.
• A tuberculose é a principal causa de óbito por doença infecciosa em pacientes HIV positivos. 
• Há progressão mais rápida da Hepatite B e C em pacientes HIV positivos. 
• Pacientes HIV positivos podem receber todas as vacinas do calendário nacional, desde que não apresentem deficiência imunológica importante.
• Efeito colateral importante do uso crônico da TARV é a síndrome metabólica (10-40% dos pacientes) 
• Resistência à insulina • Hiperlipidemia • Lipodistrofia
Os objetivos da terapia são inibir a replicação do vírus e a transmissão da doença
1. Receptor chamariz – CD4 solúvel
2. Inibidores da adsorção - Maraviroque
3. Inibidores da fusão (gp41) – Enfuvirtida
4. Inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos e não-nucleosídicos – Zidovudina; Nevirapina
5. Inibidores da integrase – Raltegravir
6. Inibidores de protease – Lopinavir
Receptores chamariz: Receptores solúveis que se ligam ao vírus impedindo a adsorção 
✔ CD4 solúvel que se liga ao gp120 do HIV, prevenindo a ligação deste ao receptor CD4 do linfócito auxiliar
Inibidores da adsorção 
✔ Maraviroque: bloqueia o correceptor CCR5 importante para a ligação do gp120 do HIV ao LTCD4 
✔ Administração v.o., 2x/dia 
✔ Não funciona se forem cepas que utilizam o CXCR4 como correceptor.
Inibidores da penetração ou fusão
✔ Após ligação gp120+CD4+CCR5 vírus expõe a gp41 que medeia a fusão 
✔ Enfuvirtida: se liga às glicoproteínas gp41 do HIV e inibe a fusão vírus-célula.
Administração subcutânea cada 12 h – reações dolorosas no local e até nódulos subcutâneos. Mutações na gp41 reduzem suscetibilidade do fármaco em até 100x
Inibidores da transcriptase reversa (TR)
 - Inibidores nucleosídicos/nucleotídicos (INTR) Zidovudina (AZT), Lamivudina* (3TC), Abacavir (ABC), Tenofovir* (TDF), Entricitabina (FTC) 
✔Análogos da purina – competindo com os nucleotídeos pela síntese do DNA pró-viral feita pela transcriptase reversa = término da cadeia 
✔ Precisam ser fosforilados, o que fixa o fármaco dentro da célula = [ ] intracelular > [ ] plasmática 
✔ Não inibe a DNA polimerase do hospedeiro, mas pode acontecer com a mitocondrial = efeitos colaterais: 
▪ Anemia, granulocitopenia, miopatia, neuropatia periférica, pancreatite, acidose láctica, lipodistrofia *Também usados para HBV.
- Inibidores não nucleosídicos (INNTR) 
Efavirenz (EFZ), Nevirapina (NVP), Etravirina (ETZ) – v.o. 
✔ Se ligam de forma alostérica a TR, inativando-a 
✔ São muito eficientes na inibição da replicação viral (>100x) 
✔ Não agem nas polimerases do hospedeiro, por isso apresentam mínimos efeitos colaterais. 
✔ São substratos da CYP3A4, e podem promover a indução ou inibição desta enzima, portanto interações medicamentosas devem ser consideradas 
✔ Nunca devem ser usados como terapia única, pois o aparecimento de resistência já acontece após uma única dose. 
✔ Podem causar exantemas, sonhos vívidos, alucinações.
Inibidores de integrase
(INI) Raltegravir (RAL), Elvitegravir (EVG), Dolutegravir (DTG)
✔ Formam um complexo com a enzima e impedem a fusão entre o DNA viral e o DNA do hospedeiro 
✔ Não existe integrase na célula hospedeira = efeitos colaterais mínimos: cefaléia, náuseas e fadiga. 
✔São absorvidos via oral. Não são indutores ou inibidores de CYPs, portanto interações medicamentosas não são importantes. 
✔Podem promover o aparecimento de resistência 
✔ Dolutegravir é contraindicado em mulheres que buscam a concepção devido ao risco de malformação congênita.
Inibidores de protease (IP)
Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir 
✔ São inibidores competitivos da protease viral que cliva os peptídeos precursores das proteínas virais essenciais para maturação 
✔São potentes inibidores da replicação viral (100-1000x) 
✔As aspartil proteases do hospedeiro não são significativamente inibidas por estes inibidores. 
✔ Efeitos colaterais são mínimos: náusea, vômito e diarréia 
✔ Uso prolongado associado a síndrome metabólica = resistência à insulina e lipodistrofia.
✔ É comum a associação de uma dose subclínica de ritonavir com outros inibidores de protease para aumentar a biodisponibilidade oral e a meia vida dos demais fármacos 
✔São todos substratos e inibidores da CYP3A4 - interações medicamentosas podem gerar toxicidades importantes 
✔ Aparecimento de resistência é rápido, porém não tão rápido quanto os INTR 
✔Interações com fármacos para tuberculose (rifampicina), anticonvulsivantes, estatinas, anticoncepcionais orais, antifúngicos, benzodiazepínicos
Tenofovir e entricitabina = inibidores nucleosídicos da TR;
COVID-19
Remdesivir 
⦿Inibidor da RNA-Polimerase-dependente-de-RNA viral 
⦿ Amplo espectro contra vírus de RNA 
⦿ Desenvolvido para tratar Ebola, testado para MERS-CoV e SARS-Co 
⦿ adultos e crianças ≥ 12 anos ou mais e que 40 quilos com pneumonia e necessidade de oxigenioterapia 
⦿ Reduziu o tempo de recuperação com poucos efeitos colaterais
banlanivimabe+etesevimabe e casirivimabe+imdevimabe(anticorpos monoclonais) 
⦿ Se ligam às proteínas spike (S)do SARS-CoV-2, impedindo a ligação aos receptores ACE2 nas células humanas 
⦿ Dose única, IV, uso hospitalar 
⦿ Tratamento da Covid-19 leve a moderada, em adultos e crianças ≥ 12 anos ou mais e que 40 quilos que apresentem alto risco de progressão da doença 
⦿ Não usar em pacientes hospitalizados, que necessitem de oxigênio ou ventilação mecânica. 
⦿ Efeitos adversos: hipersensibilidade, angioedema, anafilaxia, febre, dispnéia e redução da saturação, arritmia, fraqueza, náusea, cefaleia.