FISIOPATO-mecanismo metástase

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MECANISMO DE
METÁSTASE
Robbins: Capítulo 7
Bogliolo 10
➔Metástase: Capacidade de uma neoplasia de se
destacar de seu sítio de origem, ganhar uma via
de disseminação, atingir sítios distantes daquele
de origem e desenvolver novo foco de neoplasia
➔Invasividade: Atinge vasos linfáticos e cavidades
corpóreas - oportunidade disseminação
➔A invasão e metástase são resultados de
interações complexas entre as células cancerígenas
e o estroma normal e são principais causas da
morbidade e mortalidade
➔Cascata metastática duas fases
1. Invasão da matriz extracelular
2. Disseminação vascular Instalação das células
tumorais Colonização
Tecido conjuntivo + Membrana Basal (colágenos,
glicoproteínas e proteoglicanos)
➔Invasão MEC:
➔1-Relaxamento das interações célula
tumoral-célula tumoral ( junções extracelulares)
-Alterações moleculares de Adesão
-Perda da Função de glicoproteínas: E- caderinas
-Células tumorais com reduzida capacidade de
adesão se soltam do tumor primário
-A dissociação das células umas das outras são
frequentemente o resultado das alterações nas
moléculas de adesão intercelulares e é o 1o passo
no processo de invasão.
➔2 Degradação da MEC
-A degradação da membrana basal e do tecido
conjuntivo intersticial (via enzimas proteolíticas ou
células estromáticas) é o 2a passo da invasão.
-Células tumorais secretam enzimas proteolíticas
ou induz células estromáticas (fibroblastos e
células inflamatórias a produzir proteases
-Metaloproteínases clivam colágeno tipo IV
remodelam componentes insolúveis da matriz
intersticial e os produtos de clivagem possuem
efeitos quimotáticos, angiogênicos e de fatores
de crescimento
-Produtos de clivagem do colágeno e dos
proteoglicanos também possuem efeitos
quimiotáticos, angiogênicos e promotores do
crescimento.
-A superexpressão de MMP e outras proteases foi
relatada em muitas neoplasias malignas. Ex de
mama, cólon e estômago
➔3-Alterações na ligação das células tumorais a
proteínas da MEC
-Invasão envolve as alterações na ligação das
células tumorais a proteínas da MEC.
-Perda de adesão: matriz se modifica pelas
clivagem de proteínas da membrana e colágenos IV
-Gera novos sítios que que se ligam a receptores
de células tumorais
-Receptores e proteínas de sinalização do
citoesqueleto de actina estimulados por citocinas
da célula tumoral como fator de crescimento
autócrino (citocina) - levam a motilidade celular
➔4 Migração das células tumorais
-A locomoção é a última etapa da invasão,
impulsionando as células tumorais através da
membrana basal degradada e das zonas de
proteólise da matriz.
➔Disseminação Vascular e Instalação das
Células Tumorais
-Na circulação, as células tumorais ficam
vulneráveis à destruição, por:
★ Estresse mecânico de cisalhamento (força
hidrodinâmicca)
★ Apoptose estimulada pela perda de adesão
(denominada anoikis)
★ Defesa imune inata e adaptativa
➔▪ Na circulação, as células tumorais tendem a se
agrupar em pequenas massas = PLAQUETAS +
TUMOR = ÊMBOLO
▪ A formação de agregados plaquetários – tumorais
pode aumentar a sobrevivência das células
tumorais e sua capacidade de se implantarem
(integrinas; receptores de laminina; enzimas
proteolíticas)
▪ Células tumorais pode se ligar e ativar em fatores
de coagulação e resultar em êmbolos
▪ No novo local, as células tumorais precisam:
1) Se proliferar
2) Desenvolver suprimento vascular
3) Evitar a imunidade local
➔Êmbolo tumoral: Célula tumoral +plaquetas
➔Angiogênese: Secreção de enzimas proteolíticas
(Colagenase IV), degradam membrana basal
-muito comum ter necrose e hemorragia nesses
novos sítios dentro do tumor maligno
➔
➔Disseminação: depende ▪ Localização anatômica
▪ Drenagem vascular do tumor primário ▪ Tropismo
de certos tumores para tecidos específicos
-A maioria das metástases ocorre no 1o leito
capilar disponível para o tumor.
➔Teorias sobre a disseminação metastática
-Teoria de Paget: As células metastáticas ocupam
órgãos que ofereçam as condições necessárias para
o seu desenvolvimento - solo fértil
-Teoria de James Ewing: As células metastáticas
ocupam, sem especificidade, os primeiros locais
que encontram de acordo com o fluxo sanguíneo.
-Teoria de Fidler: O processo de metástase
depende tanto das características da célula
tumoral, bem como, de condições ideias no local
de colonização “solo fértil”
➔Vias de Disseminação: A disseminação dos
cânceres pode ocorrer por meio de 3 vias:
1) implante direto nas cavidades ou superfícies
corpóreas
2) disseminação linfática
3) disseminação hematológica
➔A cavidade peritoneal é o local mais
frequentemente envolvido.Porém, qualquer outra
cavidade (pleural, pericárdica, subaracnóide e do
espaço articular) pode ser afetada.
➔O transporte por meio dos vasos linfáticos é a via
mais comum para a disseminação dos carcinomas e
adenocarcinomas. Células tumorais são
transportadas pelos vasos linfáticos. Os gânglios
linfáticos regionais funcionam como barreiras
contra a disseminação generalizada do tumor, pelo
menos por algum tempo.
➔Disseminação Hematogênica: É compreensível
que o fígado e os pulmões estejam mais
frequentemente envolvidos em tal disseminação
hematogênica, porque toda a drenagem da área
portal flui para o fígado e todo o sangue da veia
cava flui para os pulmões. - sarcomas
➔
➔Macroscopia da Metástase
–Nódulos únicos ou múltiplos
–Tamanhos variados
–Umbilicação central (depressão central)
–Focos de necrose e hemorragia
➔Microscopia das metástase:
–Mantém o aspecto microscópico do tumor primário
–Geralmente, maior anaplasia e menor
diferenciação
–Metástases indiferenciadas: imunoistoquímica
➔Caso clinico
Homem 71 anos diabético há 20 anos, obeso,
apresentou acolia fecal, sinais de empachamento
em região epigástrica, emagrecimento (10 kilos em
30 dias), perda de apetite, piora do quadro de
diabetes, icterícia bem evidente (pele e mucosa
amareladas), dor abdominal em faixa, dor nas
costas, náuseas, urina escura, sudorese e
mal-estar. Realizou uma ressonância magnética e
constatou múltiplos nódulos hepáticos e um
nódulo em cabeça de pâncreas diagnosticado como
adenocarcinoma pancreático
Qual processo patológico e mecanismos de
formação dos nódulos hepáticos?
➔
-as células tumorais devem interagir com a MEC em
diversos estágios da cascata metastática. Um carcinoma
deve primeiro romper a membrana basal subjacente,
então atravessar o tecido conjuntivo intersticial e, em
última instância, ter acesso à circulação através da
penetração na membrana basal vascular. Esse processo
é repetido ao contrário quando um êmbolo de células
tumorais extravasa em um sítio distante