FISIOPATO-mecanismo carcinoma

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MECANISMOS DE
CARCINOGÊNESE E
PROGRESSÃO
NEOPLÁSICA
Robbins: Capítulo 7
Bogliolo 10
➔A carcinogênese é um fenômeno complexo que
envolve mutação iniciadora (germinativa ou
somática) seguida de mutações adicionais
associadas a progressão do processo. (estímulo a
outras mutações)
➔1-INICIAÇÃO- Ativação do oncogene. Ação de
agentes mutagênicos (germinativa ou somática)
-fase 1 e 2 tanto na neoplasia benigna quanto
maligna
2-PROMOÇÃO proliferação celular Mutações
adicionais- Acúmulo de mutações
3-PROGRESSÃO Malignidade- anaplasia e
angiogênese
-comum área de necrose e hemorragia
➔GENES ENVOLVIDOS NA CARCINOGÊNESE
1) Proto-oncogenes:Os proto-oncogenes podem ter
múltiplas funções, mas todas elas participam em algum
nível nas vias de sinalização que levam à proliferação.
Portanto, os proto-oncogenes de pró-crescimento podem
codificar fatores de crescimento, receptores do fator de
crescimento, transdutores de sinal, fatores de transcrição
ou componentes do ciclo celular. Os oncogenes
correspondentes geralmente codificam oncoproteínas que
servem funções semelhantes às suas contrapartes
normais, com a importante diferença de que elas
normalmente são constitutivamente ativas. Como
resultado desta atividade constitutiva, as oncoproteínas
de pró-crescimento favorecem células com a
autossuficiência em crescimento.
➔Papel fisiológico:Ativação de vias de
multiplicação e diferenciação celulares (epiteliais,
medula óssea -células lábeis)
➔Processo patológico Mutação (oncogenes) 1.
Mutação em 1 único locus gênico (pontual) 2.
Amplificação gênica/ superexpressão (múltiplas
cópias do gene/ aumento da função) 3. Mutação
cromossômica (sequência gênica- translocação)
➔Mutação de ponto em RAS (normalmente
mutação de ponto) → aumento da síntese de
proteínas cinases → proliferação celular
➔Amplificação gênica do gene mutante de cMYC
→ ↑ transcrição de Ciclina/ CDK→ proliferação
celular (ciclo, ciclinas que promovem atividade
replicativa/mitótica)
➔Translocação → ABL- BCR (cromossomo
Philadelfia) → proliferação celular (mais comum
nas leucemias mielóides, que formam proteína
quimérica)
-O proto-oncogene MYC está expresso em praticamente
todas as células eucarióticas e pertence aos genes de
resposta imediata precoce, que são rapidamente
induzidos por sinalização RAS/MAPK seguindo a
estimulação do fator de crescimento nas células
quiescentes.• O MYC ativa a expressão de diversos
genes que estão envolvidos no crescimento celular.(EX:
ciclinas do ciclo celular).Regula a expressão de
telomerase. MYC representa um dos poucos fatores de
transcrição que podem agir em conjunto para reprogramar
as células somáticas em células-tronco multipotentes
-Os complexos ciclina-CDK fosforilam proteínas-alvo
cruciais que conduzem a célula adiante através do ciclo
celular. Enquanto as ciclinas estimulam as CDK, seus
inibidores (CDKI), dos quais há muitos, silenciam as CDK
e exercem um controle negativo sobre o ciclo celular. A
expressão desses inibidores tem sua regulação diminuída
por vias de sinalização mitogênicas, promovendo assim a
progressão do ciclo celular.
-a ativação de receptores tirosina cinasecinase estimula a
RAS e dois grandes “braços” de sinalização à jusante, a
cascata MAPK e a via PI3K/AKT.
-inflamação crônica (doenças auto
imunes,obesidade, gastrite por h pylori) podem
promover cancer
2) Genes supressores de tumores/ genes de
reparo de DNA
➔Papel fisiológico Ativação de mecanismos de
reparo e ou indução de apoptose
➔Processo patológico Mutação Perda dos
mecanismos de controle de ciclo celular; Pontos de
checagem - inibição dos mecanismos de reparo e
ou de indução de apoptose.
➔
➔ciclinas participa todas as parte do ciclo celular,
expressam gene Rb (neoplasias, perda do controle
do ciclo com a mutação nesse gene, que pode vir
acompanhado da mutação do gene p53) e p53(que
detectam o erro, ativando mecanismo de reparo ou
apoptose), provoca senescência (envelhecimento)
ou inibindo cdk, cessando o ciclo, além de ativar a
gad45 que promove reparo, pode ativar baks que
incita a via intrínseca da apoptose
➔Proteína Rb (regulador negativo na transcrição
do ciclo celular G1/S:
-estado ativo hipofosforilado nas células quiescentes e
em um estado inativo hiperfosforilado em células que
passam através da transição entre o ciclo celular G1/S . A
função da RB pode estar comprometida de duas formas
diferentes: • Mutações de perda de função envolvendo
ambos os alelos do gene RB. • Uma mudança do estado
ativo hipofosforilado para o estado inativo
hiperfosforilado por mutações de ganho de função que
regulam positivamente a atividade de CDK/ciclina D ou
por mutações de perda de função que anulam a atividade
de inibidores de CDK.
➔O dano inicial (ou mutação) pode ser causada por
exposições ambientais, pode ser herdada na linhagem
germinativa, ou pode ser espontânea e aleatória,. O termo
ambiental, utilizado neste contexto, refere-se a qualquer
mutação adquirida causada por agentes exógenos, tais
como os vírus ou produtos químicos ambientais, ou por
produtos endógenos do metabolismo celular. • Um tumor
é formado pela expansão clonal de uma única célula
precursora que sofreu dano genético
• Quatro classes de genes reguladores normais – os
proto-oncogenes promotores do crescimento, os genes
supressores do tumor que inibem o crescimento, os genes
que regulam a morte celular programada (apoptose) e os
genes envolvidos na reparo do DNA – são os principais
alvos de mutações causadoras de câncer
-O TP53, um gene supressor de tumor que regula a
progressão do ciclo celular, o reparo de DNA, a
senescência celular e a apoptose, é o gene que sofre
mutação em cânceres humanos com mais frequência.
-A p53 desempenha esse papel servindo como ponto focal
de uma grande rede de sinais que detectam o estresse
celular, principalmente danos no DNA, mas também o
encurtamento dos telômeros, a hipóxia e o estresse
causado pelo excesso de sinalização pró-crescimento,
como pode ocorrer em células portadoras de mutações
em genes como RAS e MYC. Em células saudáveis não
estressadas, a p53 é mantida à distância por meio de sua
associação já mencionada com o MDM2, uma enzima que
faz a ubiquitinação da p53, levando à sua degradação
pelo proteassomo.