doenças do colageno

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Doenças do colágeno
Citologia e Hitologia geral
Professora: Tânia
Data: 20-06-2008
Grupo 6: 	Daniel Moore Freitas Palhares
		Daniela Melo
		Diógenes
		Dennis
		Eduardo Xavier Freire Almada
????????? NAO SEI QUEM EH DO GRUPO AO CERTO!!!
1.OSTEOGÊNESE IMPERFEITA
Osteogênese imperfeita (OI) trata-se de uma série de distúrbios hereditários que acometem o tecido conjuntivo. Caracteriza-se por alterações esqueléticas, oculares, dentárias e auditivas; predomina em pessoas do sexo feminino. É também conhecida como doença das escleróticas azuis, por acrescentar um tom azulado à esclerótica ocular da maioria dos pacientes acometidos. No entanto, este tipo de manifestação não é definitivo no caso desta afecção. Tem como etiologia alteração de um gene que sintetiza o pró-colágeno do tipo I, uma proteína estrutural importante para a maioria dos seres vivos. Este gene pode apresentar um maior ou menor grau de incompetência funcional, e pode causar desde pacientes assintomáticos até apresentações mais graves da doença: que provocam até morte intra-uterina.
Classificação 
Tipo I – também conhecida como Tardia, costuma apresentar as escleróticas azuis, e as fraturas costumam ocorrer apenas após a menopausa, onde no tipo IA a dentição se apresenta de forma anormal, enquanto no tipo IB não chega a mostrar alterações. 
Tipo II – ou grave. Ocasiona a morte na primeira infância, ou intra-uterina. Também possui quadro de escleróticas azuis. Não chega a apresentar perda auditiva, pois o paciente não atinge a forma adulta .
Tipo III – considerada severa; o paciente atinge a vida adulta, no entanto apresenta múltiplas fraturas antes de atingir os 20 anos de idade; em geral os pacientes permanecem restritos ao leito. 
Tipo VI – também conhecida como Variável , os pacientes conseguem manter alguma atividade física, porém num quadro bem mais intenso que o do tipo I. 
Alterações Esqueléticas
Os pacientes apresentam um certo grau de osteopenia (redução da massa óssea), fato que ocasiona uma fragilidade que pode ser intensa, limitando a atividade física, ou discreta, quando os indivíduos nem têm consciência de qualquer incapacidade. Nesses, geralmente a primeira fratura só ocorre após os sessenta anos de idade, sendo difícil para o profissional fazer a distinção entre uma fratura ocasionada por OI ou por osteoporose pós-menopausa. 
A ossificação costuma ser incompleta, dando às costelas um aspecto de “contas de rosário”, ao Raio-X de tórax. Costuma ocorrer um quadro de intensa cifoescoliose, comprimindo os pulmões, o que vai ocasionar um quadro de insuficiência respiratória. O aparecimento de calcificações em aspecto de “casca de pipoca” nas extremidades dos ossos longos é um sinal de prognóstico sombrio. 
Alterações oculares 
As escleróticas podem ser normais , levemente azuladas ou azul-claras, devido a um adelgaçamento das camadas de colágeno que permite a refringência das camadas mais internas da coróide. No entanto esta manifestação também pode ocorrer em famílias que não apresentam a doença - ou por algumas infecções oculares.
Dentinogênese imperfeita 
Os dentes apresentam-se de tamanho menor que o normal e em forma de sino. Geralmente a coloração é âmbar ou azul-acinzentada devido a uma deficiência de dentina pela alteração do colágeno do tipo I.
Perda Auditiva
Geralmente os primeiros sinais aparecem a partir da 2º década de vida. É detectada em 90 por cento dos pacientes até os trinta anos de idade. Pode ser ocasionada por problemas de condução neuro-sensorial, ou por alterações na propagação do som a partir do ouvido médio (responsável pela amplificação do som).
Manifestações associadas
Outros tipos de comprometimento dos tecidos conjuntivos podem incluir pele fina que cicatriza extensamente. Ou frouxidão articular com luxações permanentes, indistinguíveis das observadas na Síndrome de ERLHERSDANLOS; e ainda fragilidade de vasos sangüíneos. Por motivos não conhecidos, alguns pacientes podem desenvolver hipertireoidismo. 
Diagnóstico 
E baseado na historia clinica e critérios clínicos. O paciente revela algumas fraturas no decorrer dos anos. O exame radiológico auxilia tanto no diagnóstico quanto no prognóstico, propiciando uma visão de como a doença poderá comportar-se com o passar dos anos.
Utilizando procedimentos de pesquisa podemos demonstrar um defeito molecular no pró-colágeno do tipo I. 
Tratamento
Infelizmente não existe tratamento nem prevenção eficaz neste tipo de acometimento. Resta ao médico apenas fazer a redução e imobilização das fraturas, estas que em sua maioria consistem em deslocamentos discretos: apresentam pouco edema em tecidos moles, e são relativamente indolores. Podem ser tratadas com suporte ou tração mínimos por uma ou duas semanas. É criterioso fazer a instituição de exercícios físicos moderados, para que se impeça maior redução da massa óssea (fato que ocorre freqüentemente devido à inatividade física). 
Alguns médicos recomendam a inserção de hastes de aço em ossos longos, o que propicia uma recuperação mais rápida do paciente e impede a deformidade nos membros.
2.Escorbuto
 Relatos encontrados em papiros antigos demonstram que desde 1515 A.C. os egípcios tinham conhecimento do escorbuto. Gregos e romanos tiveram suas forças militares dizimadas pela doença. No final da Idade Média, o escorbuto tornou-se epidêmico no norte e centro da Europa.
	Entretanto, foi no século 18, com as grandes e longas viagens marítimas, responsáveis pelo aumento significativo dessa afecção, que a importância da vitamina C ficou evidente. Os marinheiros que permaneciam a bordo por longos períodos, sem renovar seus suprimentos alimentares, morriam de escorbuto.
	Desencadeada pela deficiência de vitamina C no organismo, essa doença caracteriza-se por manifestações hemorrágicas (petéquias, equimoses, sangramento das gengivas), edema nas articulações, fadiga, lassidão, tonteiras, anorexia, alterações cutâneas, infecções e morte.
	James Lind, médico escocês da Marinha Britânica, foi o primeiro a correlacionar a alta morbidade e mortalidade dos marinheiros ingleses com a deficiência da vitamina C. Em 1747 documentou a ingestão de sucos cítricos no tratamento do escorbuto, realizando o primeiro estudo controlado de que se tem notícia na Medicina. Comparou grupos de tratamento e comprovou que o grupo que recebeu duas laranjas e um limão por dia melhorou drasticamente da doença em uma semana. Os resultados de sua experiência foram publicados em 1753. Em 1795 tornou-se obrigatória, na Marinha Britânica, a ingestão diária de sumos de frutas cítricas.
	O ácido L-ascórbico é vital para o funcionamento das células, e isso é particularmente evidente no tecido conjuntivo, durante a formação do colágeno. Na pele, colágenos tipos I e III contribuem com 85 a 90% e 8 a 11% do colágeno total sintetizado, respectivamente. O AA é co-fator para duas enzimas essenciais na biossíntese do colágeno. A lisil e a prolil hidroxilases catalisam a hidroxilação dos resíduos prolil e lisil nos polipeptídeos colágenos, e essas modificações pós-translacionais permitem a formação e estabilização do colágeno de tripla hélice, e sua subseqüente secreção no espaço extracelular como procolágeno. O procolágeno é então transformado em tropocolágeno, e finalmente fibras colágenas são formadas por um rearranjo espacial espontâneo das moléculas tropocolágenas. Conseqüentemente, a hidroxilação é uma fase crítica na biossíntese de colágeno, uma vez que regula a formação da tripla hélice, da excreção do procolágeno e do cross-linking do tropocolágeno. A lisil e a prolil hidroxilase são enzimas férricas. A vitamina C, como co-fator, previne a oxidação do ferro e, portanto, protege as enzimas contra a auto-inativação. 
	Dessa forma, promove a síntese de uma trama colágena madura e normal por meio da perfeita manutenção da atividade das enzimas lisil e propil hidroxilases. Além de atuar como importante co-fator para as enzimas já citadas, tem sido demonstrado que a vitamina C regula também a síntese de colágeno tipo Ie III, pelos fibroblastos dérmicos humanos. Trabalho recente demonstrou que, embora a capacidade proliferativa e a síntese de colágeno sejam idade-dependentes, o ácido ascórbico é capaz de estimular a proliferação celular, bem como a síntese de colágeno pelos fibroblastos dérmicos, independente da idade do paciente. O AA foi capaz de vencer a capacidade proliferativa reduzida dos fibroblastos dérmicos de indivíduos idosos (78-93 anos), assim como aumentar a síntese de colágeno em níveis similares aos de células de recém-natos (três a oito dias de vida). Esses resultados sugerem que os níveis basais reduzidos da síntese de colágeno em "células velhas" não são devidos a níveis reduzidos de RNA-m dos colágenos I e III, mas sim a eventos reguladores pós-translacionais. Sendo assim, uma vez que o AA é capaz de superar a proliferação diminuída dos fibroblastos dérmicos na pele envelhecida e, ao mesmo tempo, induzir a síntese de colágeno tipos I e III, ele deve se mostrar vantajoso e benéfico no processo de cicatrização.
	A matriz extracelular dérmica é responsável pela capacidade elástica e de resistência da pele. Sua alteração, particularmente no curso do envelhecimento, repercutirá na perda das propriedades mecânicas cutâneas e no desenvolvimento das rugas. As modificações quantitativas desses dois tipos de colágeno (I e III) durante o envelhecimento foram descritas tanto in vitro como in vivo relacionadas à intensidade de irradiação UV.
	Foi demonstrado que a produção dos colágenos I e III é estimulada pelo AA, porém mais intensamente no caso do colágeno tipo I. A exposição solar é um acelerador do envelhecimento celular dérmico, sobretudo em sua capacidade de sintetizar os constituintes da matriz celular, mesmo em resposta ao estímulo pelo AA. Os fibroblastos da região pré-auricular (fotoexposta) tiveram sua capacidade de resposta ao AA menor do que a dos fibroblastos da região mamária (não fotoexposta). Ficou demonstrado que, mesmo na camada dérmica, fatores ambientais, como fotoexposição, podem afetar a resposta dos fibroblastos e acelerar o envelhecimento celular. A partir dessas considerações, sugere-se que a diminuição da resposta ao AA possa ser utilizada para quantificar o envelhecimento celular na derme humana, evidenciando a eficácia do tratamento com AA no envelhecimento cutâneo.
	O mecanismo pelo qual o AA atua na síntese de colágeno é complexo e ainda não totalmente esclarecido. Recentemente ficou demonstrado que a vitamina C tópica aumenta o nível de RNA-m dos colágenos I e III, suas enzimas de conversão e o inibidor tissular das metaloproteinases matriciais do tipo 1, na derme humana.
	As proteínas da matriz do tecido conjuntivo são degradadas por várias proteases, principalmente as metaloproteinases, dentre as quais se destacam as colagenases intersticiais, que mediam o passo inicial da degradação do colágeno.
	O papel do AA no metabolismo do tecido conjuntivo tem sido reconhecido há muito tempo, mas, sobretudo a partir do século 16, quando o escorbuto começou a ser prevenido com sumo de frutas cítricas, isso ficou mais evidente. Depois, o AA foi tido como co-fator essencial na hidroxilação da prolina e da lisina, aminoácidos necessários para estrutura e função do colágeno.Estudos conduzidos com cultura de fibroblastos de pele humana demonstraram que o AA estimularia a síntese de colágeno preferencialmente sem afetar a síntese de proteínas não colágenas. Esse efeito não estaria relacionado à propriedade de co-fator, do AA, nas reações de hidroxilação pós-translacionais envolvendo a síntese de colágeno, mas sim mediante transcrição genética. 	A mensuração dessa atividade revelou aumento das cadeias pró-alfa1(I) e pró-alfa 2(I) de quatro vezes e da pró-alfa1(III) de três vezes, na presença de AA sem aumento na atividade transcritora de genes não colágenos.
	O AA estimula a síntese de colágeno especificamente, aumentando os níveis de RNA-m para três diferentes cadeias pró-alfa, codificadas por genes que estão localizados em três cromossomas distintos. A pró-alfa 1, no cromossoma 17, a pró-alfa no cromossoma 7, e a pró-alfa 3 no cromossoma 2.Possivelmente, o AA atua diretamente, estimulando a transcrição individual dos genes ou, de alguma maneira, a estabilidade do RNA-m individual.
3.Síndrome de Ehlers-Danlos
Os primeiros relatos de hipermobilidade articular e hiperelasticidade com fragilidade cutânea datam do século XIX, mais precisamente do ano de 1892, quando
Tschernogobow atribuiu a causa desse dado fenótipo a um defeito sistêmico do tecido conjuntivo.
O termo Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) surgiu quando Edward Ehlers, dermatologista dinamarquês, em 1901, e Henri Alexandre Danlos, médico francês especialista em desordens cutâneas, em 1908, descreveram suas observações e delinearam os possíveis fenótipos para esse grupo de desordens.
A síndrome de Ehlers-Danlos, de etiologia ainda desconhecida, associa-se a um defeito genético do colágeno e alterações na síntese e estrutura do tecido conjuntivo. É uma doença genética com variável padrão de transmissão, de fenótipo heterogêneo, e
talvez por isso não se tenha dados precisos de sua incidência na população, visto que ela é pouco conhecida mesmo por profissionais da área médica. Sua incidência estimada de uma pessoa afetada em cada grupo de cinco mil pessoas certamente subestima os números reais. Afeta igualmente todas as raças e ambos os sexos. Apesar
de a doença estar presente ao nascimento, seus sintomas, quando percebidos, são identificados em idades mais avançadas.
Em sua forma clássica de apresentação, observa-se hiperelasticidade e fragilidade cutâneas, associada a hipermobilidade articular. Contudo, muitas outras formas de comprometimento são encontradas, como desconforto músculo-esquelético, predisposição para osteoartrite, sintomas gastrointestinais, oftalmológicos,
cardiovasculares e mesmo obstétricos.
A alteração do colágeno tipo III decorre de várias diferentes mutações no gene COL3A1, que desencadeiam a formação de procolágeno tipo III aberrante. A molécula de procolágeno III é formada por um polímero de três peptídeos idênticos e quando um
dos dois alelos que codificam o monômero é mutante, apenas 1/8 dos polímeros resultantes são normais. Essa forma de patogenia molecular é denominada dominante negativa. Com base nessa informação, pode-se perceber que 7/8 dos polímeros resultantes serão alterados, uma vez que basta que um dos peptídeos seja alterado para que o procolágeno III seja aberrante. Isso pode explicar em parte a ampla variabilidade fenotípica apresentada pelos portadores dessa síndrome.
Diversas mutações envolvendo genes distintos podem levar à SED, como COL5A1, COL5A2 e tenascin-X, bem como do gene COL1A2. Na maioria das famílias cujo padrão de transmissão é autossômico dominante, a doença parece estar relacionada ao lócus que contenha os genes COL5A1 e COL5A2, mas nem todos os
subtipos da doença apresentam seus genes implicados já conhecidos (CECCOLINI; SCHWARTZ, 2005).
Atualmente, 11 variantes da síndrome já foram identificadas, sendo que todas as formas apresentam as características clínicas típicas, que variam de intensidade, quais sejam: hiperextensibilidade cutânea, hipermobilidade articular, fragilidade tecidual, deficiência de cicatrização (cuja descrição clássica é de cigarette paper scars)
e facilidade de sofrer traumatismos (STEINER; SCHAEFER, 2006). Apesar do diagnóstico ser inicialmente clínico, até 50% dos portadores da síndrome possuem um fenótipo difícil ou até mesmo impossível de ser classificado em um subtipo unicamente pela clínica. Por isso, em 1997, uma nova e simplificada classificação foi proposta. Tal classificação encontra-se no Quadro 1. A pele de um portador da síndrome, por apresentar um aspecto mais delgado, torna os vasos superficiais mais visíveis. A alteração do colágeno torna essa pele hiperextensível (Figura 1), sendo
esse um dos aspectos relevantes dessa síndrome. Outra peculiaridade é a fragilidade cutânea, geralmente evidenciada devido à facilidade comque ocorrem lacerações e rupturas diversas aos mínimos traumatismos, o que ocasiona cicatrizes anômalas, visto
que o processo de cicatrização está comprometido, variando desde cicatrizes atróficas ou hipertróficas até queloides e hiperpigmentação da pele. 
Em relação às alterações no sistema músculo-esquelético, a hipermobilidade articular é a mais notável (Figura 2). Frouxidão ligamentar, presente predominantemente em pequenas articulações, particularmente em mãos, faz com que os portadores dessa síndrome sejam muitas vezes rotulados como “homem-borracha”
ou “mulher-elástica”, figuras tipicamente circenses. Em virtude dessa frouxidão, tais ‘personagens’ podem apresentar artralgias, artrites, subluxações ou mesmo luxações. Apesar de esse ser o estigma articular mais importante, outros aspectos, nem sempre universais, são encontrados, como hipotonia muscular (algumas vezes
cursando com hérnias recorrentes), dificuldade de deambulação (suspeitadada por quedas freqüentes), cifoescoliose, hálux valgo, pé plano e genu recurvatum. Artropatia de Jaccoud, uma artropatia deformante que afeta primariamente as mãos, caracterizada por dor ou deformidade dolorosa dos II, III, IV e IV quirodáctilos, com deslocação dos tendões extensores na fossa metacarpal foi descrita em alguns portadores da SED.
No tocante ao trato gastrointestinal, a alteração mais freqüente é a diverticulose. E, em casos extremos, rotura espontânea de vísceras abdominais, ou mesmo vasos (como, por exemplo, vasos esplênicos).
Do ponto de vista cardiovascular, existe uma riqueza de sintomas associados à síndrome. O prolapso de válvula mitral é um achado comum (especialmente nos subtipos clássico e hipermobilidade), e aterosclerose precoce e aneurismas (aorta
abdominal, sistema nervoso central, artérias renais) também podem ocorrer. Quando os aneurismas são de SNC, podem dar origem a hemorragia subaracnóidea mesmo em pacientes jovens, sendo diagnóstico diferencial de malformações arterio-venosas.
A presença de varizes precoces é outro achado por vezes encontrado. As alterações vasculares são mais freqüentes no subtipo IV, ou subtipo vascular, descrito por Barabas (1967). Esse é o subtipo de pior prognóstico (a média de sobrevida desses pacientes é de cinqüenta anos), visto que as complicações citadas tornam a mortalidade bastante aumentada nessa forma clínica.
Alterações oftalmológicas acometem até 2% dos pacientes, manifestando-se na forma de estrias angióides, que acarretam a formação de membranas neovasculares de coróide, as quais podem se localizar em qualquer área retiniana e se estender para área
sub-foveal, levando à baixa severa de acuidade visual e até mesmo à perda da visão central. Além disso, ceratocone, epicanto, miopia elevada, descolamento de retina, glaucoma, esclera azulada e subluxação de cristalino são patologias freqüentemente associadas (KANSKI, 2004). O ceratoglobo, uma doença rara em que a protusão corneana é global, está fortemente associado ao subtipo VI (CHAMON; PORFÍRIO, 2006).
Complicações obstétricas podem ser observadas em portadoras de EDS. Portanto, um pré-natal adequado é imperioso, bem como um planejamento familiar. Rotura ou inversão uterina, rotura prematura de membranas ovulares com conseguinte parto prematuro, lacerações de canal de parto ou sangramentos uterinos são passíveis de ocorrer e raramente levam a suspeita diagnóstica pelo obstetra, por isso não se sabe a real incidência de tais complicações (NOMURA, SURITA, PARPINELLI, 2003).
O diagnóstico de SED é baseado fundamentalmente nos achados clínicos e história familiar. A análise molecular pode evidenciar mutações específicas de genes da síntese de colágeno, especialmente nos subtipos vascular, dermatosparaxis e artrocalásia, onde serão evidenciadas alterações nas moléculas de colágenos em culturas de fibroblastos cutâneos, auxiliando no aconselhamento genético, mas não sendo realizado como rotina diagnóstica. O subtipo cifoescoliótico pode ainda ser identificado por meio de análise urinária (piridolina).
Não existe um tratamento específico que seja comprovadamente eficaz, fazendo com que o mesmo seja basicamente preventivo. Deve-se fazer um diagnóstico precoce para que futuras complicações possam ser assim previstas e evitadas. Exercícios com grande impacto sobre as articulações ou mesmo que possam causar lesões cutâneas são contra-indicados. Avaliação cardiológica é indicada rotineiramente, em particular nos portadores do subtipo IV. Exercícios para fortalecimentos musculares e tendíneos devem ser incentivados, até mesmo com o acompanhamento de fisioterapeuta músculo-esquelético, uma vez que gerarão uma maior estabilidade das articulações, evitando assim luxações e outras conseqüências deletérias da hipermobilidade. Há benefício teórico da suplementação de vitamina C para esses pacientes, já que essa participa da síntese do colágeno, mas não há resultado comprovado cientificamente até o momento, e nem mesmo um consenso em relação a dosagem terapêutica. Apesar disso, estudos clínicos sugerem que altas doses de tal vitamina (1-4g diárias) por um período de um ano melhoraram o tempo de sangramento, a cicatrização e promoveram um aumento de força muscular. Outro ponto de relevância é o aconselhamento genético, devendo o médico prover informações detalhadas da doença e possíveis padrões de transmissão e implicações clínicas (STEINER; SCHAEFER, 2006).
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