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Eicosanoides - Derivados do metabolismo do ácido araquidônico Não são pré-formados nas células e sim, gerados a partir de precursores fosfolipídicos quando há necessidade. Estão associados ao controle de vários processos fisiológicos e estão entre os mediadores e moduladores mais importantes da reação inflamatória. O seu principal precursor é o ácido araquidônico. -Biossíntese: Na maioria dos tipos celulares, o ácido araquidônico encontra-se esterificado nos fosfolipídeos e a concentração de ácido livre é pequena. Os principais eicosanoides são as prostaglandinas, os tromboxanos e os leucotrienos, além das lipoxinas. Na maioria dos casos, a etapa limitante da síntese é a liberação do araquidonato, em um processo catalisado pela enzima fosfolipase A2. Essa enzima não produz apenas o ácido araquidônico, mas também o precursor do fator ativador de plaquetas (PAF). Além disso, o ácido araquidônico livre é, então, metabolizado separadamente por diversas vias: ácido graxo ciclo-oxigenase (COX), que formam prostaglandinas e tromboxanos; e lipoxigenases, que sintetizam leucotrienos, lipoxinas e outros compostos. -Prostanoides: A COX-1 está presente na maioria das células na condição de enzima constitutiva, enquanto a COX-2 normalmente não está presente (apenas em alguns tecidos), sendo, porém, fortemente induzida por estímulos inflamatórios. Ambas as enzimas formam os endoperóxidos instáveis, PGG2 e PGH2. Esses são rapidamente transformados por isomerases em PGE2, PGI2, PGD2, PGF2a e TXA2. O conjunto de eicosanoides produzidos vária entre os tipos celulares, de acordo com as isomerases presentes. Se o substrato for o ácido eicosatrienoico, os prostanoides resultantes possuem somente uma dupla ligação, como o PGE2. *Catabolismo: Após a captação mediada por transportadores, a maior parte das prostaglandinas é inativada por enzimas "prostaglandina-específicas" e os produtos inativos são degradados por enzimas oxidantes de ácidos graxos. As primeiras enzimas estão presentes em altas concentrações nos pulmões, o que faz com que grande parte das prostaglandinas infundidas seja inativada durante a primeira passagem. A meia-vida da maioria das prostaglandinas na circulação é de 1 minuto. *Receptores dos prostanoides: Acoplados à proteína G (metabotrópicos) - podem ser Gq ou Gs. *Ações dos prostanoides: Causam sensibilização das terminações nociceptivas periféricas (hiperalgesia). PGD2: Causa vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, relaxamento da musculatura lisa gastrintestinal e uterina, e modificação da liberação de hormônios hipotalâmicos\hipofisários. Tem um efeito broncoconstritor. PGF2a: Causa contração do miométrio em humanos e vasoconstrição. PGI2: Causa vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, liberação de renina e natriurese. TXA2: Causa vasoconstrição, agregação plaquetária e broncoconstrição. PGE2: Causa eritema, dor, edema e febre. Causa contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal (em receptores EP1); causa broncodilatação, vasodilatação, estímulo das secreções intestinais e relaxamento da musculatura do TGI (em receptores EP2); causa contração do músculo liso intestinal, inibição da secreção de ácido gástrico, aumento da secreção de muco, inibição da lipólise e estímulo da contração do útero (em receptores EP3). *Papel dos prostanoides na inflamação: PGE2, PGI2 e PGD2 são poderosos vasodilatadores e atuam em conjunto com outros vasodilatadores inflamatórios, como histamina e bradicinina. Essa vasodilatação que contribui para vermelhidão e aumento do fluxo sanguíneo da inflamação aguda. Também potencializam o efeito da bradicinina na dor. As prostaglandinas de série E também são pirogênicas. São encontradas em altas concentrações no LCR durante processos infecciosos. Entretanto, algumas prostaglandinas apresentam efeitos anti-inflamatórios em certas circunstâncias. *Uso clínico dos prostanoides: (1) Para interromper gravidez: gameprosta\misoprostol e dinoprostona (PGEs e PGF2); (2) para induzir o parto: dinoprostona ou misoprostol; (3) Na hemorragia pós-parto: carboprosta; (4) Para prevenir úlceras: misoprostol; (5) Para manter permeabilidade do ducto arterioso até correção cirúrgica: alprostadil (PGE1); (6) Para inibir agregação plaquetária: epoprostenol (PGI2); (7) Para hipertensão pulmonar primária: epoprostenol (PGI2); (8) Para glaucoma de ângulo aberto: latanoprosta, bimatoprosta, travoprosta. OBS: Para o TGI, citoproteção (PGE1). Para impotência masculina (PGE1 - intracavernosa). *Deficiência de prostaglandinas: Ateriosclerose, isquemia cardíaca e das extremidades. Excesso de PG: Artrite. -Leucotrienos: São sintetizados a partir do AA em vias catalisadas pela lipoxigenase. Essas enzimas citosólicas solúveis são encontradas principalmente nos pulmões, nas plaquetas, nos mastócitos e nos leucócitos. A principal enzima desse grupo é a 5-lipoxigenase, que forma o HPETE, levando à produção do composto instável leucotrieno LTA4. Esse pode ser convertido para LTB4 (produzido principalmente por neutrófilos) e também é o precursor dos cistenil-leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 e LTF4 (produzido por eosinófilos, mastócitos, macrófagos e basófilos). As lipoxinas, que têm propriedades anti-inflamatórias, são produzidas a partir do araquidonato por essa via. *Receptores de leucotrienos: O mecanismo de transdução utiliza trifosfato de inositol e aumento do Ca+2 citosólico. *Ações dos leucotrienos: Possuem ações importantes sobre os sistemas respiratório e cardiovascular. Os antagonistas dos receptores CysLT, zafirlucaste e montelucaste, são utilizados no tratamento da asma (leucotrienos estão entre os principais mediadores da fase inicial e tardia da asma). Além disso, os leucotrienos podem mediar as alterações cardiovasculares na anafilaxia aguda. Também são poderosos espasmógenos, provocando contração do músculo bronquiolar humano, e aumentam secreção de muco. A administração de pequenas quantidades também pode causar queda rápida e de curta duração da pressão sanguínea e a constrição de pequenos vasos coronarianos. Quando administrados por via subcutânea, também produzem pápulas e eritemas, assim como a histamina. Por via tópica nasal, aumentam o fluxo sanguíneo e a permeabilidade vascular local. Papel dos leucotrienos na inflamação: Agem como agentes quimiotáxicos para neutrófilos e macrófagos. Nos neutrófilos, também efetuam upregulation da expressão de moléculas de adesão de membrana e aumentam a produção de EROS. Em macrófagos e linfócitos, estimulam a proliferação e liberação de citocinas. -Lipoxinas e resolvinas: As lipoxinas atuam em leucócitos polimorfonucleares, opondo-se à ação de estímulos pró-inflamatórios, servindo como "sinal de parada" para inflamação. A formação de lipoxinas provavelmente contribui para os efeitos anti-inflamatórios da aspirina. As resolvinas são uma série de compostos que realizam funções semelhantes. No entanto, provêm de outro ác. graxo precursor. -Bradicinina: A bradicinina e a calidina são peptídeos ativos formados pela clivagem proteolítica de proteínas circulantes denominadas cininogênios, através de uma cascata de proteases. *Formação: A bradicinina se forma a partir do cininogênio plasmático de alto peso molecular por ação da calicreína. O cininogênio é uma α-globulina que existe em duas formas: de alto peso molecular e baixo peso molecular. A calicreína é derivada de um precursor inativo, a pré-calicreína, pela ação do fator XII. Esse fator é ativado por contato com superfícies que apresentam cargas negativas, como colágeno, membrana basal, lipopolissacarídeos bacterianos, etc. Assim, na inflamação, a exposição a superfícies de carga negativa promove a interação do fator XII com a pré-calicreína. A enzima ativada, então, "extrai" a bradicinina do seu precursor cininogênio. Além da calicreína plasmática, existem outras enzimas produtoras de cininas, encontradas no pâncreas, glândulas salivares, cólon e pele. Essas atuam sobre o cininogênio de alto peso molecular e de baixo peso molecular (principalmente), produzindoa calidina. *Metabolismo da bradicinina: As enzimas que inativam a bradicinina e as cininas relacionadas são as cininases. Uma delas, a cininase II, está ligada à superfície das células endoteliais (mas também nos pulmões e rim) e é idêntica à enzima de conversão da angiotensina (ECA). Dessa forma, a cininase II inativa um composto vasodilatador e ativa um vasoconstritor. O aumento da capacidade de ação da bradicinina promovido pelos inibidores da ECA pode contribuir para alguns dos efeitos colaterais desses fármacos (ex: tosse). A cinase I, por sua vez, está presente no sangue e faz 90% do metabolismo da BK. *Receptores de bradicinina: B1 e B2. Ambos são acoplados à proteína G e medeiam efeitos semelhantes. Os receptores B1 são normalmente expressos em níveis muito baixos, mas em tecidos inflamados ou lesados são fortemente induzidos pela ação de citocinas, como IL-1. É provável que desempenhem papel importante na inflamação e hiperalgesia. Os receptores B1 respondem a metabólitos da bradicinina. Os receptores B2 estão constitutivamente presentes em muitas células normais e são ativados pela bradicinina e pela calidina, mas não pelos metabólitos. O antagonista mais conhecido é o icatibanto, utilizado para o tratamento de crises agudas em pacientes com angioedema hereditário. *Ação da bradicinina: Causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Sua ação vasodilatadora resulta da produção de PGI2 e liberação de NO. É também um potente agente produtor de dor, e sua ação é potencializada pelas prostaglandinas. A dor aguda é pelos receptores B2 e a crônica pelos receptores B1. A bradicinina também têm ações espasmogênicas na musculatura lisa do intestino, útero e brônquios (broncoconstrição). A contração é lenta e duradoura em comparação com a produzida pela histamina. Seus efeitos inflamatórios, muitas vezes, partem de uma cascata complexa de eventos desencadeados por outros mediadores (em receptores B1- estimula macrófagos a produzirem IL-1 e TNF-a). Entretanto, a produção excessiva de bradicinina contribui para diarreia em distúrbios gastrintestinais e em rinites alérgicas estimula a secreção nasofaríngea (também contribui para asma brônquica). Também contribui para o quadro clínico de pancreatite, e estimula o transporte de íons e a secreção de líquido por alguns epitélios, incluindo o do intestino, vias áreas e vesícula biliar. *Usos clínicos: Cininas: Utilizadas para infertilidade masculina (aumentam a espermatogênese e quantidade de espermatozoides) e penetração de quimioterápicos na BHE. Inibidores de calicreína (aprotinina e ecalantida): Pancreatite aguda, edema cerebral e septicemia. Antagonistas de cininas: Hipotensão associada à pancreatite, choque séptico, broncoconstrição, dor e inflamação.
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