Farmacologia da Histamina

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Farmacologia da Histamina
A histamina é uma amina biogênica e autacoide, ou seja, é uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes. É uma importante mediadora dos processos inflamatórios, além de desempenhar funções na regulação da secreção de ácido gástrico e na neurotransmissão. 
Síntese, armazenamento e liberação de histamina: A histamina é sintetizada a partir do aminoácido histidina, que é convertido em histamina pela enzima histidina descarboxilase. A síntese de histamina ocorre nos mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células entero-cromafins da mucosa gástrica e em certos neurônios do SNC, que utilizam histamina como um neurotransmissor. As vias oxidativas no fígado degradam a histamina a metabólitos inativos, como ácido imidazolacético, que pode ser medido na urina, sendo utilizado para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistematicamente. A histamina pode ser metabolizada pela histaminase, pela inidazol-N-metiltransferase (ação da MAO), ou por ambas. 
A síntese e armazenamento da histamina podem ser divididos em dois "reservatórios": um de renovação lenta e outro de renovação rápida. O lento localiza-se nos mastócitos e basófilos, onde a histamina é armazenada em grânulos e sua liberação envolve a desgranulação completa das células. É de renovação lenta porque são necessárias várias semanas para reposição das reservas de histamina, após a ocorrência de desgranulação. O de renovação rápida localiza-se nas células entero-cromoafins e nos neurônios histaminérgicos, que sintetizam e liberam histamina quando essa se torna necessária. Ao contrário das outras células, não armazenam histamina. Assim, a síntese e a liberação de histamina dependem de estímulos fisiológicos. 
OBS: A histamina pode ser armazenada em vários locais (distribuição irregular da histamina), como vaso, pele, estômago, SNC, pele, mucosa brônquica e gastrintestinal, mastócitos (tecidos) e basófilos (sangue). 
Ações da histamina: Possui amplo espectro de ações, agindo sobre o músculo liso, endotélio vascular, terminações nervosas aferentes, coração, trato gastrintestinal e SNC. As ações sobre o músculo liso provocam contrações de algumas fibras e relaxamento de outras. Causa contração do músculo liso brônquico, dilatação ou constrição de determinados vasos sanguíneos (dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós-capilares - mais proeminente, mas contrai as veias), e contrai músculos do intestino, bexiga, íris e útero. A vasodilatação promove queda da pressão arterial, pela redução da resistência periférica total. Também provoca contração das células endoteliais, provocando a separação dessas células, permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido, com formação de edema. 
OBS: Vasodilatação periférica causa taquicardia reflexa e ruborização da pele. Vasodilatação pelos receptores H1 e H2 (mais rápida e transitória em H1, e início mais lento em H2). 
As terminações nervosas sensitivas periféricas também respondem à histamina (diminui limiar de dor). As sensações de prurido e de dor resultam de ação despolarizante direta da histamina. Assim, essas 3 ações combinadas da histamina são responsáveis pela resposta de pápula e eritema observada após a liberação de histamina na pele. A contração das células endoteliais provoca resposta de pápula edematosa, enquanto o eritema doloroso resulta em vasodilatação e estimulação dos nervos sensitivos. 
OBS: Tríplice resposta de Lewis: Quando injetada pela via intradérmica, a histamina causa vermelhidão acompanhada de eritema (vasodilatação + sensibilização) e pápula. A vermelhidão é a vasodilatação de pequenas arteríolas e esfíncteres pré-capilares, enquanto a pápula é provocada pelo aumento da permeabilidade de vênulas. O eritema é um reflexo axônico: estímulo de fibras nervosas sensitivas desencadeia impulsos antidrômicos, liberando vasodilatadores. 
Os efeitos cardíacos são pequenos aumentos da força e frequência de contração. A histamina aumenta o influxo de Ca+2 nos miócitos, resultando aumento do inotropismo, e também aumenta taxa de despolarização da fase 4, aumentando cronotropismo. Na mucosa gástrica, potencializa a secreção ácida induzida pela gastrina, pelo aumento da [Ca+2]i, resultando em aumento da secreção de ácido clorídrico pela mucosa gástrica. A histamina também é neurotransmissor no SNC, estando relacionada à manutenção do estado de vigília e supressão do apetite (menos importantes: controle da sede, temperatura, etc).
OBS2: A histamina desempenha papel mais importante na hipersensibilidade do tipo I (como rinite alérgica) do que sobre a resposta inflamatória aguda. 
Receptores de histamina: As ações da histamina são mediadas pela ligação aos receptores H1, H2, H3 e H4, que são acoplados à proteína G. O receptor H1 é acoplado à proteína Gq e ativa a hidrólise do IP2, resultando em aumento do IP3 e do DAG. O IP3 desencadeia a liberação de Ca+2 das reservas intracelulares, aumentando sua concentração. O DAG ativa a PKC, resultando em fosforilação de proteínas-alvo citosólicas. Esse aumento de Ca+2 citosólico pode induzir contração em alguns tecidos (pelo complexo Ca+2\calmodulina) e relaxamento em outros (induz síntese de óxido nítrico). A estimulação dos receptores H1 também ativa o NF-kB, fator de transcrição que promove a expressão de moléculas de adesão e citocinas pró-inflamatórias. 
Os receptores H1 são expressos principalmente nas células endoteliais e nas células musculares lisas e medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As respostas teciduais à estimulação desse receptor incluem: edema, broncoconstrição e sensibilização das terminações nervosas aferentes. São também expressos nos neurônios, onde podem estar envolvidos no controle dos ritmos circadianos e no estado de vigília. Já o receptor H2 medeia a secreção de ácido gástrico no estômago. Também está presente em células musculares cardíacas, em algumas células imunológicas e em neurônios pré-sinápticos. Ativam uma cascata de AMPc dependente de proteína Gs, resultando em liberação aumentada de prótons. 
Os receptores H3 e H4 ainda não são muito bem esclarecidos. Os receptores H3 parecem exercer uma inibição por retroalimentação em certos efeitos da histamina, e localizam-se em vários tipos celulares, como neurônios pré-sinápticos e células enterocromafins. Nas terminações nervosas pré-sinápticas, suprimem a descarga neuronal e liberação de histamina. Seus efeitos são mediados pela diminuição do influxo de cálcio dependente da proteína Gi. Os receptores H4 são encontrados em células hematopoieticas, principalmente mastócitos, eosinófilos e basófilos. Seu acoplamento à proteína Gi leva à diminuição do AMPc. Desempenham papel importante na inflamação, mediando a quimiotaxia dos mastócitos induzida pela histamina, bem como produção de leucotrienos B4. 
Fisiopatologia: Histamina desempenha papel proeminente na reação de hipersensibilidade mediada por IgE (reação alérgica). Nesse processo, com ajuda das células Th, o alérgeno estimula os linfócitos B a produzirem anticorpos IgE, que são específicos contra o alérgeno. O IgE, então, liga-se a receptores Gc sobre os mastócitos e basófilos, em um processo de sensibilização. Uma vez sensibilizadas, essas células são capazes de detectar e de responder rapidamente a uma exposição subsequente ao mesmo alérgeno. Caso haja uma reexposição, o alérgeno liga-se e estabelece uma ligação cruzada dos complexos IgE\receptor Fc, desencadeando a desgranulação da célula. A histamina liberada aumenta fluxo sanguíneo local e permeabilidade vascular, iniciando resposta inflamatória. Dentro do mastócito, além de histamina, há também outros substâncias como PAF, cininas, leucotrienos e prostaglandinas, que compõem a reação alérgica. 
OBS: A desgranulação dos mastócitos também pode ocorrer em resposta à lesão tecidual local, como no traumatismo ou ocorrência de lesão química que podem romper fisicamente a membrana (liberação mecânica). Além disso, também pode ser por estímulo físico: calor, radiação, frio. Algunsantibióticos também têm propriedade de liberar histamina (vancomicina - síndrome do rosto vermelho). 
OBS2: A liberação pode ser citotóxica (quando causa morte celular) ou não-citotóxica (pode ser por mecanismo imunológico ou não-imunológico). 
*Liberação no mastócito: Pode ser por três processos. (1) Desgranulação da histamina (mais rápida). Libera também proteases e fatores quimiotáticos para neutrófilos e eosinófilos. (2) Ativação da fosfolipase A2, que culmina com ativação da via do AA e do FAP. (3) Ativação da sinalização do gene da citocina (FN-kB). Assim, os mediadores são normalmente divididos em primários e secundários. O primário é a histamina, liberada mais rapidamente. Os secundários são as citocinas, que demoram mais tempo porque precisam ser transcritas. Por isso, ocorrem as duas ondas em indivíduos com rinite alérgica: a 1ª corresponde à liberação de histamina e a 2ª à liberação dos mediadores secundários (de 24-36hrs depois). Por isso, a principal vantagem dos anti-histamínicos é no início do processo. 
*Manifestações clínicas: A reação de hipersensibilidade é responsável pelo desenvolvimento de certos distúrbios inflamatórios, como rinite alérgica e urticária aguda. A rinite alérgica, por exemplo, caracteriza-se pela tumefação da mucosa nasal e congestão nasal, pela ação da histamina. O prurido, espirros, rinorreia (aumento da permeabilidade -> aumento de líquido) e lacrimejamento resultam da ação combinada da histamina e de outros mediadores inflamatórios, como cininas, prostaglandinas e leucotrienos. Essas moléculas desencadeiam a hipersecreção e irritação que caracterizam a rinite. Já na urticária, o alérgeno alcança a pele através da circulação e a liberação de histamina resulta em resposta de pápula e eritema disseminadas, criando placas pruriginosas, eritematosas e edematosas. 
OBS: Sintomas da resposta alérgica: (1) prurido no couro cabeludo e conjuntiva; (2) placas multicariformes; (3) dificuldade respiratória pela broncoconstrição. 
*Histamina e anafilaxia: Desgranulação de mastócitos sistêmicos pode causar anafilaxia. Afinal, um alérgeno de distribuição sistêmica, através da injeção intravenosa ou absorção da circulação, pode estimular mastócitos e basófilos a liberarem histamina em todo o corpo. A vasodilatação sistêmica provoca redução maciça da pressão arterial. A liberação de histamina também causa broncoconstrição grave e edema de glote. Esse estado pode ser letal em cerca de minutos se não for rapidamente tratado pela administração de epinefrina. 
Classes e agentes farmacológicos: A farmacologia da histamina emprega três abordagens que levam à inibição da ação da histamina. A primeira, mais frequente, é a administração de anti-histamínicos, que são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores de histamina. Seu mecanismo de ação envolve a estabilização da conformação inativa do receptor H1, diminuindo os eventos de sinalização que levam à resposta inflamatória. A segunda estratégia é impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação do antígeno ao complexo IgE\receptor Fc, realizada pelas cromonas. O cromolin e nedocromil utilizam essa estratégia para evitar crises asmáticas. Podem ser utilizados por via inalatória e tópica (nasal e oftálmica). Depois que a histamina é liberada, não são mais efetivos. 
A terceira estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina, um antagonista fisiológico (age em diferentes receptores). Um exemplo é o uso da epinefrina, que induz broncodilatação e vasoconstrição, anulando a broncoconstrição, vasodilatação e hipotensão causadas pela histamina. 
OBS: Alguns fármacos anti-histamínicos podem possuir propriedades estabilizadoras de mastócitos e outras propriedades anti-inflamatórias, não relacionadas com os receptores de histamina. 
*Anti-histamínicos H1: 
Mecanismo de ação: São agonistas inversos, mais do que antagonistas dos receptores, como se achava antigamente. Afinal, os receptores H1 coexistem nas conformações ativas e inativas, que estão em equilíbrio na ausência de histamina, que atua como agonista para conformação ativa, e de anti-histamínicos, que atuam como agonistas inversos, para a conformação inativa. Assim, mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor. 
OBS: Os anti-histamínicos de 1ª geração apresentam baixa seletividade porque a topografia do receptor H1 é muito parecida com a dos receptores muscarínicos e serotoninérgicos (bloqueavam os 3 tipos de receptores). 
Classificação em primeira e segunda gerações: Os anti-histamínicos de primeira geração são divididos em seis subgrupos principais: etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, piperazinas (efeito longo de duração, mas são teratogênicos), fenotiazinas e piperidinas. A difenidramina, a hidroxizina, clorfeniramina (baixa capacidade de sedação) e prometazina são os de primeira geração mais frequentemente utilizados. Esses compostos são neutros em pH fisiológico, atravessando a BHE. Os anti-histamínicos de segunda geração são divididos em quatro subclasses: alquilaminas, piperazinas, talazinonas e piperidinas. Os mais amplamente utilizados são a loratadina, cetirizina e fexofenadina (allegra®). Eles são ionizados em pH fisiológico e, por isso, não atravessam a BHE facilmente. Assim, as diferenças na lipossolubilidade entre os anti-histamínicos respondem pelos seus efeitos adversos diferenciais, como a tendência de causar depressão do SNC. 
Efeitos farmacológicos e usos clínicos: São mais úteis no tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido. Bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade capilar necessário para a formação de edemas e pápulas. Suas propriedades anti-inflamatórias são atribuídas à supressão da via do NF-kB. Preparações tópicas podem ser úteis para picadas de insetos. 
A hidroxizina e doxepin são potentes agentes anti-pruriginosos e sua eficiência provavelmente está relacionada aos efeitos pronunciados sobre o SNC. O doxepin, antidepressivo tríclico, é mais usado em pacientes com depressão, visto que até mesmo administração em pequenas doses pode causar confusão e desorientação em pacientes não-deprimidos. Os anti-histamínicos tópicos, em comparação com os orais, apresentam início mais rápido de ação, mas necessitam de múltiplas doses por dia. Além disso, as preparações cutâneas de anti-histamínicos, para tratamento de dermatites pruriginosas, podem causar paradoxalmente dermatite alérgica. 
No entanto, anti-histamínicos administrados como única medicação são frequentemente ineficazes para anafilaxia sistêmica. Nessas condições, a contribuição de outros mediadores locais não são afetadas pelos anti-histamínicos, e a epinefrina é o tratamento de escolha. Além disso, também possuem eficácia limitada para asma brônquica e não devem ser utilizados como única terapia (também devido à contribuição de outros mediadores, como leucotrienos e serotonina). 
Os anti-histamínicos também podem ser utilizados no tratamento da cinetose, náuseas (distúrbios labirínticos) e vômitos associados à quimioterapia e insônia. Ao inibir os sinais histaminérgicos do núcleo vestibular para o centro do vômito, os anti-histaminérgicos como dimenidrinato, difenidramina, meclizina e prometazina são úteis agentes antieméticos. Em virtude de seus efeitos depressores do SNC, os anti-histamínicos de primeira geração também são utilizados no tratamento da insônia (difenidramina, doxilamina e pirilamina). 
Farmacocinética: Os anti-histamínicos H1 por via oral são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e alcançam concentrações plasmáticas máximas em 2 a 3 horas. A duração do efeito varia, sendo, em geral, de 3 a 6 horas. Além disso, enquanto os anti-histamínicos de 1ª geração distribuem-se amplamente por todos os tecidos periféricos, bem como SNC, os de 2ª geração exigem menos penetração no SNC. São metabolizados pelo fígado (deve-se considerar um ajuste das doses empacientes com doença hepática). Como indutores do citocromo P450, podem facilitar seu próprio metabolismo. A loratadina (pró-droga) é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 a um metabólito ativo. São eliminados na urina. 
Efeitos adversos: Os principais efeitos consistem em toxicidade do SNC, toxicidade cardíaca e efeitos anticolinérgicos. Em virtude de sua lipossolubilidade, os de 1ª geração penetram na BHE. Esses fármacos antagonizam os efeitos neurotransmissores da histamina sobre os receptores H1 no SNC e na periferia. Assim, possuem também ação sedativa e produzem visão embaçada. Os fatores que aumentam o risco de toxicidade do SNC incluem baixa massa corporal, disfunção hepática ou renal grave e uso concomitante de drogas, como o álcool. Os de 2ª geração não penetram na BHE devido à ionização em pH fisiológico e à alta taxa de ligação à albumina (menos livres para se difundir no SNC). Assim, os de 2ª geração são preferíveis para uso extenso, devido a seus efeitos sedativos limitados e têm meia vida mais prolongada. 
Anti-histamínicos que prolongam o intervalo QT podem causar cardiotoxicidade. Alguns de 2ª geração mais antigos apresentam graves efeitos cardiotóxicos em concentrações plasmáticas elevadas. Dois desses fármacos, a terfenadina e astemizol foram retirados do mercado, já que prolongavam intervalo QT, pela inibição da corrente Ikr, resultando em arritmias ventriculares. Por fim, os efeitos anticolinérgicos que são mais proeminentes nos fármacos de 1ª geração, consistem em dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e retenção e hesitação urinárias. 
OBS: Fármacos que possuíam toxicidade cardíaca foram retirados e substituídos por fármacos de "terceira geração", seguros para o coração, como a fexofenadina.