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EIXO HHO E DISTÚRBIOS HORMONAIS NA ADOLESCÊNCIA FISIOLOGIA MENSTRUAL Envolve o eixo hipotálamo-hipófise- ovariano (HHO), o qual determina a regularidade do ciclo ovulatório, assim como volume e duração dos fluxos menstruais. Esse eixo é regulado por alguns hormônios essenciais, fazendo a seleção dos folículos ovarianos e produzindo hormônios esteroides sexuais femininos. Envolve os seguintes “passos”: 1. Comandos do córtex cerebral atuam no hipotálamo, causando a liberação de GnRH de maneira pulsátil. Envolve retroalimentação feita por neurotransmissores excitatórios (glutamato e noraepinefrina) e inibitório (endorfinas e dopamina). Influencia também de fatores ambientais, como estresse, exercícios físicos e desnutrição >> inibidores Secreção ovariana de estrogênio e progesterona altera a amplitude e frequência dos pulsos 2. GnRH atinge a hipófise pelo sistema porta- hipofisário, causando liberação de FSH e LH FSH: estimula o crescimento dos folículos ovarianos e a seleção do óvulo dominante, até que ele seja fecundado. LH: produz a luteinização das células da teca e da granulosa, além de completar a maturação do ovulo e promover a ovulação. A secreção dessas gonadotrofinas também sofre retrocontrole dos esteroides ovarianos, sendo que o estradiol estimula síntese e armazenamento de FSH e LH, já a progesterona atua na liberação. 3. O ovário em resposta a esses comandos produz os esteroides sexuais, estrogênios e progesterona. Produzidos a partir da molécula de colesterol obtida na dieta ou produzida no fígado. Colesterol primeiro é convertido em progesterona (21 carbonos), depois em androgênio (19) e, por fim, em estrogênio (18) >> é a perda de carbonos Essa produção envolve as células da granulosa e da teca por meio do “mecanismos das duas células”. Foliculogênese e esteroidogênese Folículo ovariano é composto por um óvulo central e duas populações de células somáticas dispostas em camadas: uma interna, a granulosa, e uma externa, a teca. Os primeiros são os folículos primordiais, que possuem células da granulosa inativas com formato fusiforme, possuindo sua formação completa até o sexto mês após o nascimento. A divisão células do ovulo fica estacionada na primeira meiose, permanecendo assim durante a infância. As gonadotrofinas atuam nos ovários estimulando 2 processos: 1. Esteroidogênese: produção de esteroides sexuais 2. Foliculogênese: recrutamento e desenvolvimento dos folículos ovarianos Inicia com o recrutamento folicular, que é quando os folículos quiescentes tornam-se ativos, sendo que as células da granulosa tornam-se cuboides. >> folículo passa ser chamado de primário. Em seguida, multiplica-se o número de camadas das células da granulosa, sendo chamado de folículo secundário (2 camadas) e terciário (3 camadas), além de iniciar a formação das células da teca. As células da teca se originam do estroma perifolicular. Forma-se então o folículo pré-antral multilamelar, com 4 ou mais camadas, sendo dependente do FSH. As células teca se proliferam e passam a produzir androgênios por estimulo do LH. Apenas as células da teca são vascularizadas, possuindo acesso ao colesterol plasmático, produzindo os primeiros esteroides. MECANISMO DAS DUAS CÉLULAS: a teca produz progesterona e androgênios, os quais entram nas células da granulosa por difusão e, por ação da enzima aromatase, se convertem em estradiol pela ação do FSH. Por fim, forma-se o folículo antral: células da granulosa secretando o fluido folicular, criam lacunas que se confluem formando a cavidade antral. O fluido possui diversas funções, como: Facilita troca de substancias entre células da granulosa e ovulo Regula maturação do ovulo Seu acumulo ocorre em direção à superfície do ovário, onde a resistência do tecido é menor, o que facilita a expulsão do ovulo para a cavidade pélvica. O aumento do fluido também causa a formação da teca externa. A cavidade antral promove a diferenciação das células da granulosa em 2 tipos: 1) Células da granulosa do cumulus (CC): aderidas ao óvulo, auxiliando seu crescimento e diferenciação, além de produzir ácido hialurônico. 2) Células da granulosa mural (CGM): compõe a parede do folículo junto à teca; função endócrina na esteroidogênese. Um dos folículos da reserva ovariana se destaca, possuindo crescimento mais acelerado, tronando-se cada vez mais sensível e responsivo ao FSH do que os demais. Nessa fase a produção de estradiol é máxima, causando feedback negativo sobre a hipófise, reduzindo parcialmente a liberação de FSH. Essa pequena queda interfere nos demais folículos, desacelerando o crescimento, causando a atresia. Isso causa a dominância folicular, na qual apenas 1 folículo completará o desenvolvimento e será ovulado. No fim da fase folicular, o folículo pré- ovulatório possui células da granulosa expressando também receptores para o LH e reduzindo os de FSH >> fase LH-dependente A secreção de LH pela hipófise prepara o folículo para a ovulação A secreção de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) estimulada pelo LH aumenta a vascularização. O folículo libera pequenas quantidades de progesterona, que atua na hipófise, causando o pico de LH >> finaliza maturação folicular e desencadeia ovulação, que ocorre 36 horas depois. O LH também possuirá outras funções: Produção de substancias proteolíticas: faz digestão da parede folicular, que torna-se mais fina. Produção de prostaglandinas: age na musculatura lisa que circunda o folículo, causando contração e liberação do ovulo, do fluido folicular e de algumas células do cúmulos >> serão captados pelas fimbrias da tuba ovariana Reativa a meiose interrompida do ovulo: só será completada se ocorrer fecundação As células a parede folicular que permanecem no ovário após ovulação entram em processo de luteinização. A síntese de esteroides é direcionada para progesterona, que atua na transformação endometrial. Esse período pós-ovulatório é denomina fase secretora ou lútea, desenvolvendo o corpo luteo. Se não houver implantação embrionária, o corpo lúteo reduz a produção de progesterona, promovendo a liberação de prostaglandinas, que causam espamos no endométrio, isquemia e necrose do tecido. Isso causa descamação da camada funcional do endométrio, formando o fluxo menstrual, que marca inicio de um novo ciclo. PUBERDADE PRECOCE A puberdade se inicia com a reativação do eixo HHO, que está quiescente durante a infância. Os eventos da puberdade obedecem a sequência telarca, pubarca e por fim menarca, que ocorre 2 a 2,5 anos após o início da telarca. A menarca precoce, que ocorre numa idade menor ou igual a 11 anos, varia conforme a etnia e pode possuir também influência de fatores genéticos, obesidade, saúde em geral e fatores ambientais. Quando ela ocorre de forma isolada, na ausência de outras características sexuais secundaria, é chamada de menarca prematura. A USG pélvica é normal e as gonadotrofinas estão em níveis pré- púberes. Deve-se excluir trauma genital, infecção vaginal e abuso sexual. Se for recorrente, avaliar cistos ovarianos funcionais. A puberdade precoce é quando os caracteres sexuais secundários surgem antes dos 8 anos de idade em meninas, sendo que ela pode ser completa ou incompleta. A puberdade precoce completa pode ser central (PPC) ou periférica (PPP): 1. PPC: também chamada de verdadeira; amadurecimento precoce do eixo HHO, sendo a maioria dos casos nas meninas. >> a sequência dos eventos puberais é normal 2. PPP: também chamada de pseudopuberdade precoce; causada pelo excesso de estrogêniosou androgênios, sendo o eixo HHO suprimido pelas altas concentrações. A sequência dos eventos puberais podem não seguir o habitual, por exemplo a menarca antes da telarca. O período de tempo também pode ser diferente, sendo a menarca num período menor que um ano do início da telarca. SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS A etiologia da SOP ainda está indefinida, sendo possivelmente causada pelo conjunto de fatores ambientais, comportamentais e psíquicos, associado com a predisposição genética. Ocorre piora com o ganho de peso e a idade Em relação à genética, dados sugerem que filhas de mães com SOP tem risco elevado de desenvolver. Porém, o fator gênico não é suficiente para desencadear SOP. Fisiopatogenia O mais marcante é o hiperandrogenismo, que pode interferir no eixo córtico-hipotalâmico- hipofisário e nos ovários, levando à uma retroalimentação inadequada. A maior produção de androgênios causa a anovulação e a inadequação endometrial. No hipotálamo, os androgênios causam maior produção de estrogênios pela ação da aromatase, que interfere nos neurônios produtores de GnRH. A mudança no padrão normal do GnRH pode explicar em parte a anovulação crônica. A relativa diminuição do FSH em algumas mulheres com SOP advém do aumento dos níveis de inibina B, produzida nos pequenos folículos. Essas alterações causam interrupção do crescimento folicular, micropolicistose e hipertrofia do estroma ovariano, que é uma grande fonte de androgênios. A produção abundante de androgênios também causa hiperandrogenismo cutâneo. A resistência à insulina também é fundamental na fisiopatologia da SOP, o que pode estar relacionado com defeito pós-receptor de insulina, dificultando o ingresso de glicose pra o meio intracelular. Leva ao hiperinsulinismo compensatório, que pode predispor à intolerância a glicose ou DM. A insulina tem ação sinérgica ao LH nas células da teca interna, aumentando a produção de androgênios. A hiperinsulinemia em nível hepático reduz os níveis de globulina carreadora de esteroides sexuais (SHBG), permitindo uma maior fração de androgênios circulando na forma ativa. Reduz também outras proteínas carreadoras de fatores de crescimento, aumentando ação em tecidos como endométrio >> dificulta implantação embrionária, maior risco de lesões precursoras do câncer endometrial. Também favorece disfunção endotelial, doença cardiovascular, obesidade, apneia do sono, etc. Diagnóstico A suspeita ocorre quando houver queixas de pelos excessivos pelo corpo, irregularidade menstrual, sendo ciclos alongados ou períodos de amenorreia. A pubarca precoce excessiva pode ser indicativo de que a adolescente tenha predisposição à SOP. No exame físico deve procurar sinais clínicos de hiperandrogenismo, acne e hirsutismo. O sinal clinico mais importante da resistência insulínica é a acantose nigricante, que é o espessamento e escurecimento da pele em região de dobras. A USG pélvica pode mostrar ovários com volume aumentado, acima de 10 mL com mais de 12 microcistos, de até 9 mm de diâmetro na periferia do ovário. O consenso mais utilizado é o de Rotterdam:
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