Infecção pelo HIV AIDS

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Aula Infecção pelo HIV/AIDS
Começaram a surgir quadros de doenças típicas em imunossuprimidos em pessoas que até então não haviam imunossupressão conhecida (não tinham câncer, não faziam quimioterapia).
Começou a ocorrer entre homossexuais e hemofílicos.
HAART – combinação de antirretrovirais.
`vírus da imunodeficiência humana 1 é o mais importante.
O HIV 2 acontece em regiões da África – mais benigna do que a infecção pelo HIV 1.
As proteínas gp 120 e gp 41 são importantes para a ligação do vírus com as células do hospedeiro.
Os antivirais irão agir nas enzimas virais.
As proteínas do envelope (gp 120 e gp 41) vão se ligar aos receptores de membrana celulares CD4 e a co-receptores de quimiocina (CXCR4 ou CCR5 – depende do tropismo do vírus).
O HIV vai infectar principalmente os linfócitos T que expressam receptores CD4.
O envelope do vírus se liga à membrana da célula e o material genético do vírus vai penetrar no citoplasma da célula.
A enzima transcriptase reversa vai transformar o RNA viral em DNA pró-viral.
O DNA pró-viral irá até o núcleo da célula e pela enzima integrasse ele vai integrar o DNA pró-viral no genoma da célula humana.
Daí haverá produção de uma poliproteína que será clivada pela enzima protease e várias outras proteínas importantes estruturais e não estruturais e o vírus será montado e irá sair da célula e esse material da membrana plasmática será o envelope viral.
Então o vírus irá infectar novas células, dando prosseguimento ao ciclo replicativo do HIV.
Ocorre lise celular.
Transmissão pode ser tansplacentária, durante o parto ou amamentação.
Hoje em dia é feito controle dos bancos de sangue.
A prevalência do HIV no Brasil é entre 0,4 e 0,5% da população.
Maior prevalência entre homens que fazem sexo com outros homens seguido de pessoas que fazem sexo com profissionais do sexo.
Uma vez infectado, o indivíduo entra no período de infecção aguda pelo HIV – síndrome retroviral aguda.
Em azul ou verde temos a quantidade de vírus no sangue da pessoa.
Em vermelho é quantidade de linfócitos TCD4 – principais células alvo da infecção pelo HIV.
Infecção aguda ou síndrome retroviral aguda – TCD4 inicialmente alto e grande quantidade de vírus circulante com progressiva queda do TCD4.
Clinicamente, na infecção aguda, o indivíduo está assintomático ou, quando sintomático, o indivíduo vai manifestar sintomas de síndrome de mononucleose (adenomegalia, hepatoesplenomegalia, dor de garganta...).
Começa a produção de anticorpos contra o HIV e inicialmente o próprio organismo consegue montar uma resposta imunológica e conter um pouco a infecção – queda da carga viral, estabilização do TCD4 e o indivíduo entra numa fase de latência clínica e pode ficar anos sem manifestar sintomas.
Tem as pessoas que progridem rapidamente, pessoas que progridem lentamente e pessoas com progressão média (em torno de 5 a 10 anos) para as fases mais avançadas da doença – a pessoa começa a manifestar sintomas de imunossupressão (TCD4 vai caindo e o HIV continua replicando).
Quando o CD4 chega abaixo de 350 o indivíduo começa a manifestar sintomas de imunossupressão.
Quando o CD4 diminui abaixo de 200 o indivíduo começa a manifestar sintomas de doenças oportunistas – fase final do HIV, que é a AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida).
A imunossupressão pelo HIV é específica TCD4.
O TCD4 é como um maestro/coordenador da resposta imunológica.
O HIV pode manifestar sintomas em praticamente todos os sistemas e órgãos, então a abordagem clínica pros pacientes com HIV deve ser completa. 
Atualmente a forma mais correta de se referir ao indivíduo com HIV é pessoa vivendo com HIV/AIDS.
 
Manifestação oral mais comum – candidíase oral: placas brancas que saem quando passa espátula/algodão.
Leucoplasia pilosa oral – infecção benigna causada por Epstein-Barr que melhora com a recuperação do sistema imunológico.
Sarcoma de Kaposi – sarcoma de células sanguíneas ligado a infecção por herpes vírus 8.
Pode acontecer manifestação de sífilis oral – úlceras orais.
Sarcoma de Kaposi – se manifesta com lesões cutâneas violáceas, podem ser vegetantes. Mais comum em pessoas com imunossupressão avançada.
Tratamento – quando localizado e sem manifestações sistêmicas apenas uso de antirretroviral, quando disseminado, quimioterapia.
Herpes zoster – mais de 2 dermátomos (disseminado).
Prurigo (mais comum) – não tem explicação, mas tem pápulas como mordidas de insetos, muito pruriginoso.
Tratamento – antirretroviral e antialérgicos.
Angiomatose bacilar (raro) – diagnóstico diferencial de sarcoma de Kaposi. Causado por Bartonella henselae.
CMV – citomegalovírus
Aspecto mostarda com ketchup – necrose da retina com hemorragia.
Manifestação comum em estágio avançado de pessoas vivendo com AIDS.
Retinite por CMV – diminuição da acuidade visual, turbação visual. Diagnóstico por fundo de olho. 
VVZ – vírus varicela zoster
Indivíduo HIV positivo sem uso de antirretroviral pode desenvolver glomerulonefrite e causar insuficiência renal, se não tratado.
O tratamento é o uso de antirretroviral, mas alguns antirretrovirais também podem causar nefropatia.
Sempre monitorar a função renal no paciente com HIV.
Manifestações cardíacas também são comuns em pacientes sem tratamento por conta das inflamações.
A inflamação crônica do HIV pode levar a quadros de miocardite, pericardite, insuficiência cardíaca.
O acometimento da medula óssea pelo HIV pode manifestar com anemia, leucopenia (mais comum), plaquetonia.
Existe um antirretroviral que pode causar osteopenia (tenofovir).
Tuberculose pulmonar – mais frequente em indivíduos com HIV.
Micobacteriose atípica – doenças oportunistas.
Pneumocistose (depois da tuberculose é a doença mais comum) – pneumonia extremamente grave, faz diagnóstico diferencial com covid grave.
Pneumonias bacterianas de repetição.
Pneumonia intersticial linfocitária (PIL) – mais raro.
Pergunta de prova! – Principal manifestação respiratória de HIV no Brasil: Tuberculose pulmonar.
Manifestações clínicas clássicas: caverna em ápice pulmonar, febre vespertina, sudorese noturna, emagrecimento.
No HIV pode ter vários tipos de manifestações.
Existem testes rápidos moleculares disponíveis no SUS – PCR.
Tratamento: RHZE – combinação de rimfampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol.
Pneumocistose é pneumonia causada por um fungo.
Caráter subagudo.
A grande característica da pneumocistose é a hipoxemia (concentração de oxigênio no sangue cai muito porque não tem troca gasosa no pulmão) – falta de ar.
Pneumonia intersticial – infiltrado.
Doença grave.
Quando a PaO2 < 70 mmHg fazer corticoide associado (prednisona).
Pneumonia cavitária por Rhodococcus equi – diagnóstico diferencial com tuberculose.
Geralmente os quadros são meningoencefálicos.
Mais comuns: meningite crioptocócica (fúngica e gravíssima), meningite tuberculosa, o próprio HIV pode dar acometimento neurológico e aumentar a celularidade do líquor, neurossífilis.
Entre as encefalites: a principal é a neurotoxoplasmose, que faz diagnóstico diferencial com linfoma primário de SNC.
Leucoencafalopatia multifocal progressiva (LEMP) – infecção por vírus C que vai ter acometimento de substância branca cerebral.
 
Acontece por reativação de cistos de toxoplasma de infecções prévias – mais de 50% da população adulta é infectada por Toxoplasma gondii.
O grande risco da toxoplasmose, que é a transmissão vertical, acontece na infecção aguda durante a gravidez.
No exame de imagem cerebral (TC) a lesão típica de toxoplasmose é uma lesão hipodensa (mais escura no meio) com captação anelar periférica do contraste. Geralmente são múltiplas lesões.
Tratamento clássico: sulfadiazina + pirimetamina.
Faz uso 6 semanas como fase de indução e depois mantem profilaxia secundária (fase de manutenção do indivíduo).
PVHIV – pessoas que vivem com HIV
HIC – hipertensão intracraniana.
A pressão intracraniana pode ser tão grande que, ao fazer a punção, o líquido esguicha.
Podem ser necessárias punções repetidas para alívio da HIC.
Aumento de celularidade no líquor (mononuclear).Nas meningites fúngicas há glicose normal ou discretamente reduzida e a proteína normal ou discretamente elevada (exames inespecíficos).
O diagnóstico pode ser feito por pesquisa direta do fungo (coloração da lâmina por tinta da China e visualização do fungo em laboratório).
A cultura pode demorar um pouco mais.
Anfotericina B (antifúngico).
Manifestações periféricas.
Diarreia é muito comum – antes os indivíduos morriam por diarreia.
CMV – citomegalovírus.
Nitazoxanida trata bem o Cryptosporidium (dose maior do que o usual).
Em indivíduos com CD4 baixo, devem ser feitas profilaxias para algumas infecções oportunistas.
SMX – sulfametoxazol 
TMT - trimetoprim
PCP – pneumocistose.
Azitromicina ou claritromicina – macrolídeos.
SMX + TMT = Bactrim.
Indivíduo com CD4 < 350 sem historia de tratamento para tuberculose ou com PPD (exame que mede a resposta imune celular injetando antígenos na pele) forte reator – nódulo acima de 5 mm.
Em indivíduos que tiveram algumas dessas doenças, deve-se fazer terapia de manutenção/profilaxia secundária nesses indivíduos para não ocorrer recidiva da doença.
A preocupação com o HIV atualmente não são mais as infecções oportunistas, mas as doenças metabólicas, cardiovasculares e neoplásicas que são mais frequentes hoje em dia na população com HIV em países desenvolvidos.
No Brasil ocorre uma transição – país desigual (tem infecções oportunistas e doenças metabólicas, cardiovasculares ou neoplásicas).
Existe um teste rápido feito ambulatorialmente ou na beira do leito.
Se o teste rápido der não reagente – diagnóstico de não reagente para HIV e deve retornar 30 dias depois para repetir o exame porque pode estar no período de janela imunológica.
Janela imunológica – no período da infecção aguda o indivíduo tem uma carga viral alta, queda do CD4 e pode não ter presenças ainda de anticorpos no sangue. Isso acontece até a quarta semana da doença. É o período da infecção até a detecção de anticorpos no sangue.
Hoje, nos exames mais recentes, a janela imunológica é de 30 dias.
O diagnóstico na fase de infecção aguda não é feito sorológico, idealmente é feito com carga viral (pesquisa molecular do HIV) – PCR.
Se o teste rápido vier positivo, faz outro teste rápido de marca distinta do primeiro para confirmar parcialmente o diagnóstico.
O indivíduo precisa ter dois testes rápidos de marcas distintas para ter um teste de triagem para HIV positivo.
Se os resultados entre os dois testes rápidos forem discordantes, o paciente irá repetir tudo de novo e, se persistir discordante, recomenda-se que faça um fluxograma de laboratório (ELISA).
Tendo os dois testes rápidos positivos, será feito PCR que vai ter duas funções: confirma os testes rápidos positivos e também é um teste para seguimento do paciente para tratamento.
É um PCR quantitativo que mensura a carga viral do HIV.
O objetivo do tratamento do HIV é tornar a carga viral no sangue indetectável.
ELISA – teste imunoenzimático.
Negativo – não reagente para HIV.
Positivo – faz o PCR quantitativo para carga viral.
Se a carga viral vier acima de 5 mil, reagente para HIV – diagnóstico confirmado.
Se o PCR < 5 mil sem tratamento – recomendado outro teste confirmatório (Western Blot - WB).
Vacinação recente contra gripe e gravidez podem dar falsos positivos no teste rápido ou no ELISA (raro).
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL:
O HIV tornou-se uma doença crônica.
O tratamento elimina o HIV do sangue do indivíduo, mas o HIV irá permanecer em alguns reservatórios, como macrófagos, por exemplo (santuários em que o HIV se esconde e, quando vai pro sangue pra tentar replicar a medicação inativa o vírus).
É feita terapia antirretroviral combinada.
As classes de retrovirais irão agir em fases distintas do ciclo replicativo do HIV.
Inibidor de fusão: O HIV com as proteínas gp 120 e gp 41 se ligam aos receptores TCD4. A classe de inibidores de fusão inibe a ligação do HIV com a célula hospedeira.
Inibidor de co-receptor: Inibem o HIV com os receptores de quimiocina, no caso co-receptores CCR5.
Existem subtipos de HIV que se ligam ao CXCR4 e subtipos que se ligam ao CCR5. 
Pra saber se pode usar esse medicamento ou não deve ser feito um teste laboratorial de tropismo do vírus para saber se o vírus com o qual a pessoa está infectada se liga ao CCR5 ou ao CXCR4.
Inibidor da transcriptase reversa: O material genético do vírus irá penetrar no citoplasma da célula e a transcriptase reversa vai transformar o RNA viral em DNA pró-viral. 
Existem duas classes de medicamentos que inibem a transcriptase reversa: os análogos nucleosídeos e não análogos nucleosídeos.
Inibidor da integrase: O DNA pró-viral é levado ao núcleo da célula e integrado ao genoma celular através de uma enzima chamada integrasse. O DNA pró-viral não irá se ligar ao DNA da célula.
Inibidores de protease: Quando é formada a poliproteína através da tradução do material genético viral, ela é clivada em várias proteínas estruturais do vírus. Os inibidores de protease inibem a ação da enzima protease.
AZT foi o primeiro, mas atualmente não é muito utilizado.
Tenofovir – nefrotoxicidade a longo prazo (necessidade de avaliação da função renal) e diminuição da densidade óssea.
Abacavir pode substituir o Tenofovir.
Normalmente os esquemas de terapia antirretroviral combinada combinam dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) com um inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo ou inibidor de integrasse ou inibidor de protease.
Geralmente, então: 2 ITRN + um medicamento de outra classe.
A combinação mais utilizada dos dois ITRN é Lamivudina + Tenofovir.
 
Efavirenz foi muito utilizado no início da terapia antirretroviral.
Há um medicamento composto chamado 3 em 1 que facilita a adesão ao tratamento – 1 comprimido com 3 medicamentos: efavirenz, tenofovir e lamivudina.
O problema do Efavirenz são as manifestações neuropsiquiátricas no início do tratamento – pesadelos, tonturas, sonolência.
Os inibidores de protease são os mais potentes contra o HIV – Darunavir talvez seja o mais potente que se tenha.
Compõem esquemas com dois ITRN tanto para pessoas que falharam com esquema de primeira linha ou não podem utilizar o esquema de primeira linha.
Qualquer IP deve ser utilizado junto com outro IP chamado Ritonavir (booster – ação sinérgica com os demais).
Compõem o esquema de primeira linha recomendado pelo ministério da saúde – Tenofivir + Lamivudina + Dolutegravir.
O dolutegravir é relativamente novo, potente, bem tolerado com poucos efeitos colaterais.
O Raltegravir é utilizado em grávidas.
Os inibidores de fusão são muito pouco utilizados, a não ser em pessoas que já tentaram de tudo e houve falha e resistência.
Enfuvirtida – medicação parenteral intramuscular, muita manifestação local.
Maraviroc é inibidor de CCR5 e é utilizado pra quem tem tropismo do vírus pra CCR5 em resgate de terapia antirretroviral.
AZT e os inibidores de protease podem dar lipodistrofia – redistribuição da gordura do corpo.
Dão a “cara do HIV”.
Os medicamentos atuais não causam mais tanta lipodistrofia.
Antigamente esperava-se a pessoa evoluir pra AIDS para iniciar o tratamento antirretroviral porque os medicamentos tinham uma barreira genética menor (capacidade do vírus se tornar resistente é pequena), os vírus se tornavam resistentes mais rapidamente e pelos efeitos colaterais que dificultavam a adesão ao tratamento.
Atualmente sabe-se que, quanto antes iniciar a terapia antirretroviral, maior a sobrevida e menor a mortalidade do paciente com HIV.
Tratamento de primeira escolha.
Pode ser administrado a qualquer hora do dia, bem tolerado, só 2 comprimidos por dia.
As pessoas atualmente morrem de HIV pelo diagnóstico tardio ou indivíduos que não querem tratar (adesão).
Dolutegravir pode dar um pouco de dor de cabeça e diarreia na primeira e segunda semanas de tratamento.
Se não puder fazer o Tenofovir, há possibilidade d fazer Abacavir ou AZT.
Se não puder faze Dolutegravir, pode fazer Efavirenz ou inibidor de protease (ATZ ou DRV).
Não pode serfeito inibidor de protease em pacientes com tuberculose porque os inibidores de protease interagem com a Rifampicina.
O Dolutegravir, quando feito junto com Rifampicina, deve ser feito 2 vezes ao dia.
O Dolutegravir não é aceito pra ser feito em mulher até a 12ª semana de gestação – problemas de teratogenicidade do Dolutegravir em mulheres gestantes.
Na mulher em idade fértil que pretende engravidar – Efavirenz ou Atazanavir com Ritonavir.
Na mulher que não pretende engravidar deve ser indicado anticonceptcional.
Em gestantes após a 12ª semana de gestação pode continuar sendo feito Dolutegravir.
No primeiro trimestre de gestação tem as alternativas.
O Efavirenz não é tão utilizado por ser menos potente do que o Raltegravir e o Atazanavir e é bom que se faça tratamento mais potente a fim de evitar transmissão vertical.
Não cai na prova.
Em alguns indivíduos por uso irregular do antirretroviral ou por resistência primária, principalmente quando usa medicações menos potentes (como o Efavirenz, por exemplo), acontecem falhas virológicas.
Após 6 meses da introdução do antirretroviral, o indivíduo deve ter carga viral indetectável no sangue (menor do que 40 cópias).
Fatores farmacológicos – interações medicamentosas.
CD4 = 12 – Imunossupressão grave
Carga viral tornou-se indetectável (<40).
Cópias foram aumentando progressivamente – falha terapêutica.
É feito um exame nesse indivíduo – genotipagem do vírus do indivíduo (não cai na prova) – mesma finalidade de um antibiograma para avaliar resistência às drogas.
Se o vírus apresentar determinadas mutações, ele será resistente a determinadas drogas. 
Baseado nesse teste de genotipagem é escolhida a terapia de resgate do paciente.
 
A terapia antirretroviral causa melhora do sistema imunológica do indivíduo – suprime a carga viral do HIV e com isso o sistema imunológico consegue trabalhar melhor.
O problema é que, quando o indivíduo está em vigência de uma infecção oportunista, iniciar a terapia antirretroviral pode causar um problema: ao melhorar o sistema imune dele, melhora a resposta inflamatória e esse indivíduo vai apresentar sintomas de inflamação e piora clínica.
Ocorre uma piora paradoxal – melhora do sistema imune e piora clínica.
TARV – terapia antirretroviral.
Evita-se a síndrome inflamatória de reconstituição imunológica rastreando e tratando as infecções oportunistas antes de iniciar a TARV.
Algumas manifestações de IRIS (síndrome inflamatória de reconstituição imunológica).
Existem duas modalidades de prevenção da infecção pelo HIV através de TARV:
Pós-exposição (PEP) – toma o remédio para evitar que tenha HIV.
A PEP está indicada para essas situações de exposição – material biológico com potencial risco de transmissão de HIV.
Exposição percutânea (fure a pele) ou mucosa.
O indivíduo que tem carga viral indetectável não transmite HIV!
Indetectável = Intransmissível 
Esquemas alternativos à PEP de primeira linha – não precisa saber pra prova.
Seguimento do indivíduo.
Pede HIV no primeiro atendimento pra saber se já é HIV ou não 
Após o 28º dia da PEP e após a 12ª semana (3 meses).
Indicada para indivíduos que se expõem com muita frequência para não adquirir HIV.
O PrEP é feito com uma combinação de remédios chamada Truvada – Tenofovir + Entricitabina (não utilizada para tratamento no Brasil, só na PrEP).
A PrEP é uma medida eficaz para prevenção do HIV.
Indicado para populações vulneráveis que se expõem mais onde a prevalência de HIV é superior do que a média nacional.
Protocolo do ministério da saúde de população indicada para uso de PrEP.
O tratamento de HIV também faz parte da prevenção porque a pessoa com carga viral indetectável não transmite.