HIV e AIDS - Histórico e Epidemiologia

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HIV e AIDS
HIV e AIDS - Histórico
1981: 5 casos de pneumonia por 
Pneumocystis carinii em Los Angeles
Todos pacientes homossexuais 
masculinos e jovens
1981: 26 casos de sarcoma de Kaposi 
em Nova York e São Francisco
Síndrome* similar observada em IVDUs, 
hemofílicos, receptores de sangue e em 
seus parceiros sexuais
Agente infeccioso transmitido 
por via sexual ou parenteral
Principal aspecto da infecção –
perda seletiva de cels CD4+
Infecção VIRAL
1983: isolamento do vírus 
(Montanier e Gallo)
1986: adoção do termo HIV
• AIDS representa portanto o estágio final de uma infecção 
que é contínua, progressiva e patogênica
• Em função da prevalência do HIV nos países em 
desenvolvimento, o HIV e suas complicações permanecerão 
conosco por muitas gerações
AIDS: Definição
• Presença de uma em 25 condições indicativas de 
imunossupressão grave
OU
• Infecção pelo HIV em um indivíduo com contagem de 
células CD4+ < 200 células por mm3 de sangue
Expectativa de vida na África (Sub 
Sahara)
Epidemiologia da infecção pelo HIV
Dados sobre HIV e aids no mundo (até 2008): cerca de 40 milhões 
de pessoas infectadas pelo HIV
 África Subsaariana: dois terços do total mundial (mais de 30 
milhões de pessoas infectadas, sendo ¾ mulheres) 
 A cada ano: 5 milhões de casos novos (90% em países pobres)
 Aumento global no número de pessoas que vivem com aids, 
especialmente em regiões da Ásia Oriental e Europa Oriental e da 
Ásia Central (> 40-50% casos)
Dados sobre HIV e aids no Brasil (até 2007)
 693 mil pessoas infectadas pelo HIV (15 a 49 anos): 254 mil são 
mulheres e 439 mil são homens.
 474.273 casos de aids notificados até junho de 2007.
Família Retroviridae
 Subfamília Oncovirinae
Gênero Oncovirus
HTLV-I (leucemias e linfomas de cels T)
HTLV-II (não associado a patologia)
 Subfamília Lentivirinae
Gênero Lentivirus
HIV-1, HIV-2 (Aids)
HIV - A partícula viral
Retrovirus
Três genes
GAG – POL – ENV
três poliproteínas
HIV - A partícula viral
Duas glicoproteínas associadas ao envelope: gp120 and 
gp41
Retrovirus
ENV gene
HIV - A partícula viral
GAG gene
Antígenos grupo específicos
p17: proteína matriz
p24: proteína de nucleocapsídeo
p9: ptn associada ao RNA
Retrovirus
HIV - A partícula viral
• Transcriptase reversa
• Integrase
• Protease (cliva as poliproteinas)
Enzimas
POL gene
Retrovirus
Estrutura do HIV
Gp41 
(transmembrana)
Gp120 
(superfície)
Transcriptase 
reversa
envelope
RNA
Integrase 
e 
protease
P24 
(capsídeo)
P17 
(matriz)
Processamento das poliproteínas 
precursoras do HIV
Polimorfismo da população viral
O genoma do HIV tem 9749 nucleotideos
Portanto CADA vírus novo possui pelo menos uma mutação!
O HIV que infecta um paciente é muito 
diferente do que é visto na época em que a 
AIDS aparece
HIV é um retrovirus
Retrovirus usam a Transcriptase reversa e a RNA 
polimerase II celular para replicar genoma viral
Problema para 
vacina
Taxa de erro de 1 em 2,000-10,000 nucleotídeos
• A amostra viral do início da infecção tem tropismo por 
macrófagos (tem CCR5 como co-receptor)
• São as chamadadas cepas não indutoras de sincício
• A medida que o vírus vai sofrendo mutações, ele muda os 
subtipos das células que ele infecta e a capacidade de se 
ligar a diferentes co-receptores
Polimorfismo da população viral
HIV - Ciclo de multiplicação viral
HIV - Ciclo de 
multiplicação viral
• linfócitos CD4+ (T4)
• monócitos e macrófagos (Fc ou C)
• Células dendríticas foliculares
•Oligodendrócitos, astrócitos, 
neurônios e células glia 
(galactocerebrosídeos)
Células infectadas pelo 
HIV
Destruiçao viral específica
Sem lise: reservatórios
Macrófagos podem ser 
infectados por duas vias
CD4
Fc receptor
HIV gp120 se liga ao 
antígeno CD4 
Vírus é opsonizado por Acs 
anti-gp120 que se ligam a 
receptores Fc de 
macrófagos
HIV gp120
HIV
Anti-gp120
Macrófagos – O cavalo de 
Tróia
Macrófagos formam um reservatório viral fora da corrente sanguínea
Macrófagos levam o vírus para tecidos extravasculares
Produção viral por um longo período sem serem eliminados
Não existe latência nestas células
Como o HIV entra na célula
Receptor celular: antígeno CD4
Human HeLa 
Cell
Célula HeLa Humana
transfectada com 
antígeno CD4 
NÃO INFECTADA INFECTADA
Permanecia a dúvida porque células de camundongo 
transfectadas com o gene CD4
não eram infectadas
HIV - Multiplicação viral
Co-Receptores: receptores para quimiocinas (CCR5 e CXCR4)
3 Quimiocinas secretadas por cels CD8+ 
MIP-1 alpha MIP-1 beta RANTES
Potentes supressores da infecção pelo HIV
Bloqueio do receptor que o HIV precisa para entrar 
Porque cels humanas CD4-transfectadas são infectadas pelo HIV mas cels de camundongo 
CD4-transfectadas não são?
Cels humans devem possuir um co-fator para infecção que as cels 
de camundongo não possuem
HIV - Multiplicação viral
CD4
CD4
CD4
HIV
CCR5
CCR5
quimiocina
Mutant 
CCR5
macrophageReceptores quimiocinas são necessários como co-receptores
junto com CD4 antigeno
HIV eAIDS
Algumas pessoas não desenvolvem AIDS
Sobreviventes de longo prazo
Pessoas expostas não infectadas
A história dos receptores de quimiocinas
HIV e AIDS
Co-receptores e infecção pelo HIV
• CCR5 é um receptor de quimiocina
• Células com mutação homozigótica de moléculas de CCR5 
não são infectadas pelo HIV
1 em 100 Caucasianos
Nenhum Africano
• Pessoas com mutação heterozigótica em moléculas de 
CCR5 molecules progridem para AIDS mais vagarosamente
HIV and AIDS
Co-receptores
• 25% dos sobreviventes de longo termo são 
mutantes de CCR5 
• Esta mutação CCR5 (chamada “delta 32”) 
parece ser a mesma mutação que deixou 
algumas pessoas imunes a praga na idade 
média
HIV - Como o vírus entra na célula 
• mudança conformacional em gp 41 
independente de pH
•Fusão com membrana plasmática
• Formação de sincícios
Profundo significado para 
progressão da AIDS: disseminação 
célula a célula
Profundo significado para terapia:
Resposta humoral não irá parar a 
disseminação – necessidade 
resposta mediada por célula
Adsorção ao receptor celular via GP 120
Transcrição reversa
Ligação
Penetração
Integração
ssRNA (mRNA viral + RNA da progênie)
Proteínas virais
montagem
nucleocapsídeo
Proteínas do envelope 
viral
brotamento
liberação
CICLO DE MULTIPLICAÇÃO DO HIV
Fusão celular (sincício) em 
linfonodos infectados pelo HIV
Microscopia eletrônica 
mostrando partículas do HIV 
brotando no meio extracelular
Transmissão do HIV
Vias de transmissão
 Sexual (homo ou hetero)
 Parenteral (transfusão, IVDU, ocupacional)
 Vertical (intrauterina ou perinatal)
Principais fontes de infecção
 Sangue
 Secreções sexuais
 Leite materno
O HIV não é transmitido por:
 Contato pessoal casual com saliva, beijo
 Picadas de insetos
 Instalações sanitárias
 Utensílios de comer
HIV e AIDS
O aspecto celular e imunológico – O curso da doença
HIV e AIDS
1. Infecção aguda
Macrófagos carreiam HIV para o organismo após transmissão 
sexual
• Alto título viral (até 10 milhões vírus 
por ml sangue)
• Sintomas brandos
• Queda em células CD4+ com 
recuperação
• Aumento em células CD8+ com 
recuperação
•Macrófagos infectados
HIV e AIDS
1. Infecção aguda
HIV e AIDS
2. Uma resposta imune vigorosa
Os virus quase desaparecem da 
circulação:
• Boa resposta cel Tcitotóxica
• Aparecimento de anticorpos contra 
proteínas de superfície e internas
• A produção de cels CD4+ 
compensa inicialmente a perda 
ocasionada pela lise resultante da 
produção viral e destruição de cels 
infectadas por CTLs. 
2. Uma resposta imune vigorosa
HIV e AIDS
HIV e AIDS
3. Um estado de latência
Latência clínica: fase assintomática da infecção pelo HIV 
Durante esta fase, o vírus permanece sendo replicado e eliminado
Latência de sintomas e viral em 
algumas céls:
• Carga viral baixa em circulação mas 
Vírus persiste em tecidos extra-
vasculares
• Replicaçãocontinuada em 
macrófagos e células dendríticas de 
linfonodos periféricos
• Latência viral em células CD4+ de 
memória (meia vida longa – gr. 
Potencial de estabilidade):carreiam o 
próvirus
3. Um estado de latência
HIV e AIDS
A infecção pelo HIV
O problema das cels T4 de memória
Somente cels T4 ativadas podem replicar o vírus (ativação por contato com Ags)
O vírus mata a maioria das cels T4 infectadas, que são inicialmente repostas
Algumas cels T4 revertem para cels de memória cells (vida-longa!)
Cels T4 memória não podem replicar o vírus a não ser quando ativadas
HIV e AIDS
“Set point” viral estabelecido durante a latência 
clínica: fator preditivo para o início da doença clínica
•< 10.000 cópias / ml sangue: período latência > 10 
anos
• 10.000-100.000: período latência < 10 anos
HIV e AIDS
Boa correlação entre a 
carga viral e a progressão 
da doença
HIV e AIDS
A carga viral é um 
bom valor preditivo do 
tempo de sobrevida
HIV e AIDS
4. O início da doença
HIV e AIDS
4. O início da doença
Depleção cels CD4+ e colapso 
da resposta imune
• Cels dendríticas também são 
infectadas e podem apresentar o 
antígeno ou o vírus a mais cels 
CD4. O número destas cels 
também diminui com o tempo 
• A variação nos epítopos virais 
permite que mais e mais vírus 
escapem da resposta imune
• Apoptose de cels CD4+ 
HIV e AIDS
5. Doença avançada - AIDS
Células CD8+ destroem mais cels CD4+
• A perda de cels CD4 cell indica que a 
infecção viral não pode ser mais controlada
• A medida que a contage,de cels CD4+ cai 
abaixo de 200 cels/mm3, o título viral 
aumenta rapidamente
•Queda no número de cels CD8+ 
•Infecções oportunistas
•Morte em 2 anos sem intervenção
Dinâmica das cels T CD4 na 
infecção pelo HIV
Remoção por
apoptose 
Cel T não 
infectada 
ativada 
Cels T memória 
cronicamente 
infectadas com 
provirus
Retorno 
ao estado 
de 
memória
Reativação
cel T 
memória
Infecção
Adapted from Saag and Kilby 
Nat Med 5: 609, 1999
Vida longa!
Vida longa!
Morte celular
destruição imune
HIV latente
Cel T4 memória
Antígenos
Cel T4 ativada
Produção HIV
Este fato torna impossível a cura de um paciente com HIV
Mesmo se a terapia parar a replicação do HIV
Declínio inexorável das cels 
CD4+ T4 
De grande importância para estratégia terapêutica
Porque todas 
as cels T4 
desaparecem?
Nos estágios 
iniciais da 
infecção 
somente 1 em 
10,000 cels é 
infectada
No fim 1 em 40
Mas poucas cels são infectadas:
Estágio inicial da infecção 1:10,000
Final 1:40
Porque todas 
as cels T4 
desaparecem? 
1. Ruptura da 
membrana
Virus destroem a célula como 
resultado do brotamento
Uninfected 
CD4 cell
Gp120 
negative
Cells Fuse
Morte de cels CD4 pela 
formação de sincícios 
(2)
Infected CD4 
cell
Gp120 positive
Cel T 
citotóxic
a
Destruição de cels CD4 
por cels T citotóxicas 
(3)
Porque as cels 
T4 
desaparecem? 
Mas: A maioria 
das cels não são 
infectadas
Destruição cels 
CD4+ (4)
Ligação de antígenos 
Gp120 livres ao receptor 
CD4 deixa a cel T4 não 
infectada se parecer 
como uma cel infectada
Lise mediada por 
complemento
Pode contar pela perda 
de cels T4 não 
infectadas
Porque cels T CD8+ (CD4-) desaparecem no 
estágios finais da doença?
Indução apoptose em massa das cels CD8 por alguns 
subtipos HIV que aparecem no fim da infecção
Cels CD8 (CD4-) apresentam co-receptores CXCR4 = 
ligação HIV (apenas subtipos tardios na infecção)
Embora não ocorra infecção, a ligação ao receptor 
CXCR4 induz um sinal para a célula que culmina na 
apoptose quando macrófagos estão presentes
Ligação a 
CXCR4 resulta 
na expressão de 
TNF-alpha na 
superfície cel
?
G protein 
signal
?
Ligação a 
CXCR4 resulta 
na expressão do 
receptor TNF-
alpha 
Cel CD8 
(no CD4 antigen)
Macrófago
CXCR4
HIV
gp120
chemokine
Porque cels T CD8+ (CD4-) desaparecem no 
estágios finais da doença?
Cel CD8 
Macrófago
CXCR4
Morte
CD8 T cell 
apoptotic 
bodies
Indução de apoptose
Doenças relacionadas a AIDS
Candidíase e herpes 
oral
Cistos de 
Pneumocystis carinii 
no pulmão
Cryptococcus no 
pulmão
Sarcoma de Kaposi 
no estômago
Sarcoma de Kaposi
Infecções oportunistas:
Vírus: Citomegalovirus, Herpes 
simplex, Varicela-zoster
Prozoários: Pneumocystis carinii, 
Cryptosporidium
Bacteria: Toxoplasma, 
Mycobacterium avium, Nocardia, 
Salmonella
Fungos: Candida, Cryptococcus 
neoformans, coccidioides immitis, 
Histoplasma capsulatum
Tumores
Linfomas (inxluinso linfomas de cels B 
associados ao EBV)
Sarcoma de Kaposi
Carcinoma Cervical
Diagnóstico laboratorial da infecção pelo HIV
a. Triagem inicial: pesquisa de anticorpos anti-HIV
- Soroconversão: 4-6 semanas após a infecção
- Indica infecção pelo HIV
- Possibilidade de resultados falso-positivos: testes confirmatórios
b. Acompanhamento de pacientes
- Linfometria (contagem de CD4+)
- Carga viral (cópias de RNA/ml): < 10.000 (baixo risco); 10.000 –
100.000 (risco moderado); > 100.000 (elevado risco de 
progressão ou piora da doença)
ELISA I ELISA I Triagem sorológica
IF indireta
Western Blot
Confirmação 
sorológica
HAART: terapia 
antiretroviral altamente 
ativa (a partir de 1996)
Inibidores análogos nucleosídicos da TR
 Incorporados ao DNA proviral e provocam o término da cadeia
 AZT, DdI, DdC, D4T, 3TC, ABC, FTC, TDF + 4 combinações: Combivir 
(AZT + 3TC), Trizivir (AZT + 3TC + ABC), Epzicon (3TC + ABC) e Tuvade 
(FTC + TDF)
 Efeitos colaterais: anemia, leucopenia e pancreatite
Inibidores não-nucleosídicos da TR
 Ligam-se a um local próximo ao sítio ativo da enzima
 Efavirenz, nevirapina, delavirdina
 Efeitos colaterais: rash cutâneo
Inibidores de protease (início da era HAART)
 Bloqueiam a clivagem proteolítica das poliproteínas precursoras
 Saquinavir, indinavir, ritonavir, neldinavir
 Efeitos colaterais: rash, sintomas gastrointestinais, lipodistrofia e 
hiperlipidemia, diabetes, falência hepática
age interferindo com a ação 
das enzimas transcriptase 
reversa e protease
Terapia combinada antiretroviral
2 inibidores de TR
+
1 inibidor de protease
Inibição do ciclo de multiplicação por 2 mecanismos diferentes
Quando tratar ?
Pacientes assintomáticos com contagem de CD4+ (cels/mm³):
- acima de 500: não tratar a despeito da carga viral
- 350 – 500: a critério médico/paciente
- Abaixo de 350: tratar
Fatores que determinam o êxito do tratamento:
- Aderência do paciente ao tratamento
- Interação da família
- Tolerância a medicação
- Resistência ao tratamento