Icterícia Neonatal

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TUTORIA 3 - Icterícia Neonatal
● METABOLISMO DAS BILIRRUBINAS
A bilirrubina é um pigmento esverdeado, presente
na bile, que será armazenado na vesícula biliar e
liberada no intestino.
Bile- água, eletrólitos, colesterol, bilirrubina, sais
biliares, fosfolipídeos.
Cerca de 70% a 80% da bilirrubina são provenientes
da destruição das hemácias velhas, 15% de fontes
hepáticas e o restante é proveniente da destruição de
hemácias defeituosas na medula óssea e nos
citocromos
1- Inicia-se no baço com a degradação da porção
heme da hemoglobina → forma a biliverdina.
2- A enzima biliverdina redutase, transforma a
biliverdina em bilirrubina indireta (BI), ou
Não-Conjugada.
- A BI é lipossolúvel e liga-se à albumina para
circular no sangue
- Vai até o fígado pela circulação porta
3- No fígado, penetra nos hepatócitos, desliga-se
da albumina e a BI sofre a ação da enzima
glucoronil transferase → Bilirrubina direta
- A BD é conjugada, hidrossolúvel, logo não
precisa se ligar à albumina.
MACETE
→ B. Indireta (a que saiu do baço e ainda não chegou no �ígado)
→ B. Direta (a que se formou no �ígado e vai cair DIRETAmente no
intestino).
4- No intestino, pode ser excretada nas fezes, ou
ter dois destinos diferentes:
1. Reconvertida em BI pela ação das
betagluronidases → reabsorvida e retorna
ao fígado (circulação entero-hepática)
2. Convertida em Urobilinogênio pelas
bactérias → reabsorvida e secretada (urina
e fezes).
2-Compreender a epidemiologia e os fatores de
risco para icterícia neonatal.
2.1- Epidemio
Observamos icterícia em cerca de 60% dos re-
cém-nascidos a termo e em 80% dos recém-
nascidos prematuros em sua primeira semana de
vida.
2.2- Fatores de risco
3- Entender definição e classificação da icterícia
neonatal (patológica e fisiológica).
3.1- Definição de icterícia neonatal
coloração amarelada de pele e mucosas,
provocada por um aumento da fração indireta ou
lipossolúvel da bilirrubina, geralmente quando > 7
mg/dl ou da sua fração direta, menos
frequentemente.
A icterícia decorrente do aumento da fração
indireta de bilirrubina confere à pele uma tonalidade
amarelo-brilhante ou mesmo alaranjada. Nas
https://pt.wikipedia.org/wiki/Hem%C3%A1cias
https://pt.wikipedia.org/wiki/Hem%C3%A1cias
https://pt.wikipedia.org/wiki/Medula_%C3%B3ssea
https://pt.wikipedia.org/wiki/Citocromo
condições associadas à hiperbilirrubinemia direta,
esta confere à pele uma cor amarelo-esverdeada.
No entanto essas diferenças são percebidas
somente com níveis muito elevados do pigmento. A
grande complicação desta impregnação não
acontece a nível cutâneo, mas sim encefálico.
Em níveis muito elevados, a bilirrubina indireta pode
cruzar a barreira hematoencefálica produzindo
efeito tóxico sobre os neurônios, levando com isso
ao desenvolvimento de um quadro de encefalopatia
bilirrubínica ou kernicterus.
A hiperbilirrubinemia à custa da fração direta,
quando presente nas primeiras horas ou semanas
de vida, indica uma desordem subjacente de
extrema gravidade, como sepse neonatal,
infecções congênitas (toxoplasmose, citome-
galovirose, rubéola, sífilis, herpes, etc.), atresia
biliar, fibrose cística, galactosemia, cistos do
colédoco e deficiência de alfa-1-antitripsina.
3.2- Classificação em icterícia fisiológica,
patológica e associada ao aleitamento materno
ICTERÍCIA FISIOLÓGICA
Normalmente, o nível de bilirrubina indireta
no soro do cordão umbilical encontra-se entre
1 e 3 mg/dl e eleva-se a partir de então, che-
gando no segundo dia ao valor de 5 mg/dl, o
que determina a icterícia.
Cerca de 60% dos RN a termo e 80% dos RN
pré-termo tornam-se ictéricos na primeira semana
de vida. Acredita-se que a icterícia fisiológica é
reflexo de:
● maior produção de bilirrubina pela
degradação de hemácias fetais, que
possuem uma sobrevida mais curta que
as hemácias dos adultos,
● limitação transitória da captação e da
conjugação hepáticas
● exacerbação da circulação
entero-hepática.
O valor de bilirrubina na icterícia fisiológica
atinge um pico de 5-6 mg/dl por volta do segun-
do ao quarto dia, podendo alcançar 12 mg/dl,
caindo a seguir para nível inferior a 2 mg/dl
entre o quinto e sétimo dia de vida.
Como nos prematuros a captação e a conjugação
são mais lentas, eles tornam-se mais ictéricos
(pico de bilirrubina indireta entre o quarto e o sétimo
dia de vida, podendo alcançar valores de 15 mg/dl)
e permanecem mais tempo ictéricos (até o meio
da segunda semana de vida).
No entanto, observamos alguns RN a termo (6-7%)
com teores acima de 12,9 mg/dl e alguns neonatos
apresentando cifras superiores a 15 mg/dl (2 a 3%).
Os fatores de risco associados a uma icterícia
fisiológica mais intensa incluem:
● filhos de mãe diabética,
● raça oriental,
● prematuridade,
● altitude,
● policitemia,
● drogas (vit. K3),
● eliminação tardia de mecônio
● história familiar de irmão que teve icterícia
fisiológica.
ICTERÍCIA ASSOCIADA AO LEITE MATERNO
Existem duas formas de icterícia associada ao
leite materno: uma forma precoce (também
conhecida como icterícia do aleitamento ma-
terno) e uma forma tardia (ou icterícia do lei-
te materno).
Forma Precoce (Icterícia do Aleitamento Ma-
terno). Sabe-se que os RN amamentados ex-
clusivamente no seio materno são fisiologica-
mente mais ictéricos do que os alimentados
com fórmulas nos primeiros dias de vida. Isso
se deve a um aumento na circulação entero-
-hepática, por uma ingesta de leite insuficiente
relacionada às dificuldades do início da ama-
mentação e, consequentemente, pela menor
quantidade de eliminação do mecônio.
Esta forma de icterícia não patológica surge entre
o 2o e o 3o dia de vida e está associada a sinais
de dificuldades alimentares, como pega/posi-
cionamento incorretos, perda de peso acen-
tuada nos primeiros dias de vida.
No final da primeira semana, RN alimentados
exclusivamente ao seio materno podem apresentar
nível elevado de bilirrubina.
Forma Tardia (Icterícia do Leite Materno).
Tem um início mais tardio, e afeta 2-4% dos
RN a termo.
Ao redor do 4o dia, ao invés de haver a queda
esperada nos níveis de bilirrubina como manda a
história natural da icterícia fisiológica, sua
concentração continua a subir até o 14o dia de vida,
podendo alcançar cifras de 20-30 mg/dl!
Se o aleitamento é continuado, estes níveis
estabilizam e caem lentamente, atingindo níveis
normais em 4 a 12 semanas. Se o aleitamento for
suspenso, os níveis caem rapidamente em 48
horas.
Estes bebês apresentam-se saudáveis, com bom
ganho ponderal, não apresentam qualquer
alteração de função hepática ou de hemólise.
Quanto ao seu mecanismo patogênico, não se
conhece muito, mas parece existir fatores no leite
materno que interferem com o metabolismo da
bilirrubina. Além disso, quando comparados
com bebês alimentados com fórmula infantil,
verificamos que os amamentados ingerem be-
taglicuronidase presente no leite (enzima que
converte a BD em BI a nível intestinal, facili-
tando a sua reabsorção), têm menor coloniza-
ção bacteriana intestinal (o que diminui a con-
versão da BD em estercobilina) e excretam
menos fezes. -
Esse tipo de icterícia já foi relacionado à
encefalopatia bilirrubínica, embora isso ocorra
raramente. Quando houver dúvida
do diagnóstico ou o nível de bilirrubina for
muito elevado, pode-se realizar uma prova te-
rapêutica:
● suspende-se o aleitamento por 24 horas,
deixando o RN com complemento. A
bilirrubinemia cai rapidamente, podendo
ocorrer discreto aumento à reintrodução do
aleitamento, porém não atingindo os valores
anteriormente encontrados.
ICTERÍCIA PATOLÓGICA
Em neonatos com idade gestacional igual ou
acima de 35 semanas de vida, devemos consi-
derar causas patológicas para a icterícia na
presença das características abaixo, e com
isso, solicitar exames complementares:
● Icterícia que surge nas primeiras 24 horas
dvida;
● Icterícia além da parte média abdominal;
● Icterícia associada a sinais clínicos de ane-
mia, sepse, dificuldade respiratória, hepatoes-
plenomegalia ou qualquer outro sinal de doença
sistêmica;
● Níveis de bilirrubina que ascendem rapida-
mentenas curvas de percentil da zona de baixo
risco, para as zonas de risco intermediário e alto
risco;
● Níveis de bilirrubina que ascendem em uma
velocidade superior a 0,5 mg/kg/h;
● Níveis de bilirrubina que não diminuem com
a fototerapia;
● Níveis elevados de bilirrubina direta;
● Icterícia que persiste além de três semanas
de vida.
Na presença destas características, deve-se in-
vestigar causas patológicas para hiperbilirru-
binemia, e assim, solicitar exames comple-
mentares, como:
- Bilirrubina sérica e frações.
- Tipo sanguíneo e fator Rh da mãe e
neonato.
- Teste de Coombs.
- Eritrograma e contagem de reticulócitos.
- Análise da lâmina de sangue periférico.
- Outros: TSH/T4, pesquisa de galactosemia,
pesquisa de deficiência de glicose
6-fosfato-desidrogenase.
São causas de icterícia patológica por hiperbi-
lirrubinemia INDIRETA:
Teste de Coombs positivo:
• Isoimunização ABO
• Isoimunização Rh
• Isoimunização por outros grupos sanguíneos
Teste de Coombs negativo:
• Hemoglobina normal/baixa
Reticulocitose
− Esferocitose
− Eliptocitose
− Deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase
− Deficiência de piruvato quinase
Reticulócitos normais
− Asfixia neonatal
− Sangramentos/equimoses
− Síndrome de Gilbert
− Síndrome de Crigler-Najjar
− Hipotireoidismo
• Policitemia
Atraso no clampeamento de cordão
Transfusão feto-fetal
PIG
São causas de icterícia patológica por hiperbi-
lirrubinemia DIRETA:
● Causas Intra-Hepáticas (Hepatite
Neonatal)
- Infecciosas: sepse neonatal; TORCHS.
- Doenças metabólicas: fibrose cística,
galactosemia, deficiência de
alfa-1-antitripsina, tirosinemia.
- Síndrome de Aagenaes: colestase com
linfedema de extremidades por provável
hipoplasia dos vasos linfáticos de fígado e
extremidades.
- Síndrome de Zellweger
(cérebro-hepatorenal): fácies anormal,
hipotonia, hepatomegalia, cistos renais,
calcificações patelares, e anormalidades
oculares por ausência de peroxissomos.
- Hemocromatose neonatal: doença genética
que determina deposição de ferro em
fígado, coração e órgão endócrinos, sem au-
mento dos níveis séricos ou no sistema
reticuloendotelial. Cursa com hiperbilirrubi-
nemia, hipoprotrombinemia, hipoglicemia e
hipoalbulminemia.
- Doenças do transporte e conjugação de áci
dos biliares: doença de Byler.
- Doenças da embriogênese:
• Síndrome de Alagile: rarefação dos ductos
biliares, fácies típica (fronte ampla, hipertelorismo
ocular, nariz reto e longo e hipoplasia de
mandíbula), anomalias oculares (embriotoxon
posterior), anormalidades cardiovasculares
(estenose pulmonar, tetralogia de Fallot), defeitos
vertebrais (vértebras em borboleta) e nefropatia
tubulointersticial.
• Doença de Caroli: cistos dos ductos
biliares intra-hepáticos.
Causas Extra-Hepáticas
- Atresia de Vias Biliares.
- Cisto de Colédoco.
4- Estudar a etiologia, complicações e quadro
clínico da icterícia neonatal.
4.1- Etiologia
O metabolismo da bilirrubina em um RN está
em transição do estágio fetal, durante o qual a
placenta é a principal via de eliminação da bi-
lirrubina lipossolúvel, para o estágio adulto, no
qual a forma conjugada (direta) hidrossolúvel é
excretada pelos hepatócitos no sistema biliar e
depois no trato gastrointestinal.
A bilirrubina é um produto da degradação do
grupamento heme, que deriva da hemoglobina
(75%) e de outras proteínas (25%), como mio-
globina, citocromo, catalases e peroxidases. O
heme é convertido no sistema reticuloendotelial
em basicamente duas reações químicas: a pri-
meira mediada pela hemeoxigenase que trans-
forma a hemoglobina em biliverdina; e a se-
gunda é catalizada pela biliverdina redutase,
produzindo a bilirrubina. O ferro liberado
desta reação é reaproveitado pelo organismo e
armazenado em baço e fígado. A bilirrubina
indireta (lipossolúvel) então parte do sistema
reticuloendotelial, liga-se a albumina plasmá-
tica para poder ser carreada até o fígado; um
grama de albumina tem capacidade de ligação
de 8,5 mg de bilirrubina; chegando próximo à
membrana dos hepatócitos, difunde-se através
do meio lipídico, e no citoplasma volta a ligar-
se a uma proteína – ligandina – cuja função é
carreá-la até o retículo endoplasmático liso;
dentro desta organela a BI é convertida à bilir-
rubina direta com auxílio da enzima uridilglu-
coroniltransferase. As formas de BD mono ou
diglicuronídeo estão aptas a serem liberadas na
bile.
Esses novos pigmentos são hidrossolúveis
e suficientemente polares para serem excreta-
dos pela bile ou filtrados pelos rins (bilirrubina
direta). Com a bile, a bilirrubina direta chega
ao intestino delgado onde, no adulto e na crian-
ça maior, será reduzida a estercobilina pela
presença de bactérias da flora local e uma pe-
quena quantidade será desconjugada a bilirru-
bina indireta (pela enzima betaglicuronidase)
e reabsorvida pela circulação entero-hepática.
No RN, a flora intestinal está ausente até mais
ou menos o final da primeira semana de vida,
com estercobilina praticamente indetectável.
Além disso, nessa fase da vida, a betaglicuro-
nidase está presente de forma ativa, aumentan-
do a quantidade de bilirrubina indireta que
será reabsorvida na circulação entero-hepáti-
ca.
→ Sabe-se que 1 g de hemoglobina produz cerca
de 34 mg de bilirrubina.
No período neonatal existem fatores bioquími-
cos que promovem uma maior elevação da
bilirrubina indireta, explicando com isso a
elevada incidência desta afecção neste período
de vida.
1.Aumento da carga de bilirrubina a ser meta-
bolizada pelo fígado: as hemácias fetais
apresentam menor sobrevida e, além disso,
o hematócrito ao nascimento é alto (50-63%).
Há maior risco de hemólise e infecção.
2.Diminuição da captação e conjugação he-
páticas, por imaturidade dos sistemas enzi-
máticos. A enzima glicuroniltransferase
pode ter sua ação e potência reduzidas por
fatores como hipóxia, infecção, hipotireoi-
dismo e hipotermia.
3.Competição ou bloqueio da enzima glicuro-
niltransferase por substâncias que necessitem
de conjugação com o ácido glicurônico para
excreção e drogas.
4.Presença de defeitos genéticos que acarretem
ausência de glicuronil transferase ou sua di-
minuição e defeitos de captação da bilirrubi-
na pelo hepatócito.
5.Exacerbação da circulação entero-hepática por
jejum e demora na eliminação do mecônio.
Além disso, o período neonatal é particular-
mente vulnerável à lesão neurotóxica mediada
pela BI em decorrência de fatores como:
● Hipoproteinemia, levando a uma menor
concentração de albumina e, portanto, maior
teor
de bilirrubina livre. Devemos lembrar que a
bilirrubina indireta encontra-se na sua maior
parte ligada à albumina, e que, sob
condições
normais, somente a fração livre atravessa a
barreira hematoencefálica.
● Deslocamento, por uso de determinadas
drogas, da bilirrubina de seus sítios de
ligação na albumina. Poderíamos citar
drogas como as sulfas e a ceftriaxona
(cefalosporina de terceira geração).
● Deslocamento da bilirrubina de seus
sítios de ligação na albumina, na
presença de determinadas condições
como acidose, aumento dos ácidos graxos
livres no soro (secundário a hipoglicemia e
hipotermia).
● Aumento da permeabilidade da barreira
hematoencefálica por imaturidade
(prematuros), asfixia e infecção.
4.2- Quadro clínico
A época de surgimento da icterícia vai depen-
der do distúrbio patológico que a originou. Mas
também devemos lembrar que o aumento do
nível de bilirrubina pode ser um evento fisio-
lógico ou decorrente de amamentação.
Existe uma regra (não muito precisa, mas bas-
tante difundida na prática clínica pediátrica) que
relaciona os níveis de bilirrubina com a topogra-
fia da icterícia no RN (zonas de Kramer).
Sabemos que a progressão da icterícia se faz de
maneira “craniocaudal”, com nível de 5 mg/dl de-
terminando icterícia notada apenas na face. Valor
de 15 mg/dl está associado à tonalidade caracte-
rística alcançando a parte média do abdome,
enquanto um teor de 20 mg/dl está associado
com coloração amarelada das mãos e pés e, ob-
viamente, de todo o corpo.
Mas esta regra é apenas uma estimativa gros-
seira,e devemos saber que o exame físico não
é um método preciso e confiável para determi-
nação do nível sérico de bilirrubina. Portanto,
mesmo os bebês a termo, assintomáticos e de
baixo risco deverão colher sangue para deter-
minação sérica dos níveis de bilirrubina.
Os casos de icterícia neonatal que sugerem origem
não fisiológica deverão ser avaliados através
de exames laboratoriais complementares, como
por exemplo: hemograma completo com con-
tagem de reticulócitos, tipagem sanguínea,
teste de Coombs, esfregaço de sangue perifé-
rico e avaliação para deficiência de
glicose-6-fosfato.
As principais indicações para cole-
ta de testes bioquímicos são:
● Icterícia de início nas primeiras 24 horas de
vida;
● Icterícia em recém-nascido aparentemente
doente;
● Sinais de hemólise: palidez e
hepatoesplenomegalia. Os exames
revelarão anemia, reticulocitose e aumento
progressivo da bilirrubina (> 0,5 mg/dl/h);
● Icterícia evidente até a metade do abdome;
● Incompatibilidade Rh ou ABO;
● Irmão que tenha necessitado de fototerapia;
● Céfalo-hematoma ou sangramento
significativo.
O kernicterus ou encefalopatia bilirrubíni-
ca, uma síndrome neurológica decorrente da
neurotoxicidade da bilirrubina para o sistema
nervoso central, raramente ocorre no primeiro
dia de icterícia e seus sintomas/sinais clínicos
serão vistos adiante.
4.3- Complicações
5- Estudar o Diagnóstico, manejo e tratamento da
icterícia neonatal.
5.1- Diagnóstico
5.2- Manejo e Tratamento