Bacterias_Multirresistentes

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Prof. Beatriz Meurer Moreira 
 Introdução da terapia antimicrobiana diminuição 
drástica da mortalidade por doenças infecciosas – 
bacterianas 
 Porém, rapidamente foi identificada a emergência 
da resistência em paralelo à terapêutica 
Utilização crescente de agentes antimicrobianos 
 medicina humana – profilaxia e tratamento 
 medicina veterinária – profilaxia, tratamento e 
promoção de crescimento 
 agricultura –controle de 
infecções em plantas 
 
População microbiana heterogênea 
(amostras resistentes e susceptíveis) 
 
Uso de agentes antimicrobianos 
 Pressão seletiva 
Surgimento de bactérias resistentes 
 Eventos espontâneos durante a divisão celular; 
 Transmissão vertical 
 Transformação, transdução, conjugação 
 Transmissão horizontal 
Resistência natural (intrínseca) 
 Característica de uma espécie 
microbiana 
 Caráter hereditário 
 Ausência de receptores ou 
presença de mecanismos que 
impedem a ação da droga 
 Ex. bacilos Gram-negativos e 
penicilina G  impermeabilidade 
da membrana externa 
 Resistência adquirida 
 Microrganismo 
primitivamente sensível → 
Modificações na estrutura e 
no funcionamento da célula 
bacteriana. 
 Staphylococcus aureus 
 Oxacilina (ou meticilina) – MRSA 
 Glicopeptídeos 
 Linezolida 
 Sulfametoxazol-trimetoprim 
 Clindamicina 
 Enterococcus sp. 
 Penicilina 
 Aminoglicosídeos - em altos níveis - HLR 
 Glicopeptídeos 
 
 Enterobactérias 
 Cefalosporinas de amplo espectro 
 Carbapenemas 
 Quinolonas – resistência adquirida 
 Bacilos Gram-negativos não-fermentadores 
 Carbapenemas 
 Gram-negativos 
 Polimixinas 
 
 
 Família de drogas contendo anel b-lactâmico 
 atividade antimicrobiana 
 
 Inibição da biossíntese da parede celular  reação de 
transpeptidação 
 Alvo: PBPs = 
 transpeptidases 
 
Penicilina 
Cefalosporina 
Carbapenema 
Aztreonam 
Inibidores de b-lactamases: 
ác. clavulânico, sulbactam, tazobactam 
Gerações 
1ª 2ª 3ª 4ª 
Bactéria Gram-
positiva 
Bactéria Gram-negativa 
Resistência por produção 
de b-lactamases: um 
mecanismo bem sucedido 
Classe molecular Sítio ativo Exemplo 
A: inibidas por ácido 
clavulânico 
Serina 
Penicilinase, 
TEM, SHV 
CTX-M, GES, KPC 
B: metalo b-lactamases, 
inibidas por quelantes iônicos 
Zn 
SPM, VIM, IMP 
NDM 
C: cefalosporinases Serina AmpC 
D: oxacilinases Serina OXA 
18 
 Serina no sítio ativo 
 Inibidas por ácido clavulânico 
b-lactamases de 
amplo espectro 
 Staphylococcus 
penicilinase 
R à penicilina 
 Enterobactérias 
SHV1, TEM1 e TEM2 
R à ampicilina e às 
cefalosporinas de 1ª. 
geração 
 SHV 1, TEM 1 e TEM 2: R 
à ampicilina e às 
cefalosporinas de 1ª. 
geração 
 SHV 2-142, TEM 3-196: R 
às cefalosporinas de 3ª. 
geração e aztreonam, e 
em algumas situações, 
cefalosporinas de 4ª. 
geração 
 
b-lactamases de 
espectro estendido 
ESBL 
b-lactamases de 
amplo espectro 
Emergência das ESBLs 
em enterobacterias 
SHV 
TEM-1 
TEM-2 
Pressão seletiva pelo uso intenso de cefalosporinas de 1a. ger. 
SHV 
TEM-2 
SHV 
TEM-1 
TEM-2 
SHV 
TEM-1 
TEM-2 
ESBL-SHV2 
ESBL-TEM3 
ESBL-SHV5 
ESBL-TEM25 
ESBL-SHV35 
ESBL-TEM27 
ESBL-TEM30 
mutações 
pontuais 
Pressão seletiva pelo uso intenso de cefalosporinas de 
3a. geração 
CTX-M 
colonização infecção 
0 
5 
10 
15 
20 
25 
30 
A
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7
 
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Colonization (n=204) 
Infection (n=13) 
Surto causado por K. 
pneumoniae ESBL em UTI 
neo, 1999 
Silva, e col. JHI 47: 198, 2003 
Estudos de fatores de risco: exposição a cefalosporinas 
de > espectro 
Fatores de risco para colonização HR (IC 95%) 
 Cefalosporina+aminoglicosídeo 4,6 (1,5-14,3) 
 Cada dia de internação 1,3 (1,2-1,4) 
Fatores de risco para infecção OR (IC 95%) 
Colonização por KpESBL 5,2 (1,6-17,1) 
Uso de cateter vascular 
central 
13,9 (2,7-71,3) 
Silva, e col. JHI 47: 198, 2003 
Tanzania 
-14 crianças 
com sepse 
- 10 óbitos 
Blomberg, JCM, 2005 
26 
 Amostras produtoras de ESBL 
 Resistência: cef.3g. e 4g. e aztreonam 
 Co-resistência: aminoglicosídeos, SMT/TMP, 
ciprofloxacino 
 
 Uso intenso de carbapenemas 
 Naturais de Gram-negativos 
 exceção: Salmonella, Klebsiella 
 Reciclagem do peptidoglicano 
• Habitualmente reprimidas 
 Indução : ocorre quando alguns b-lactâmicos são 
usadas durante o tratamento 
 Resistência cefalosporinas 3ª geração, aztreonam 
imipenem 
aztreonam 
ceftazidima 
30 
 R às cef.3g. em E. coli, Enterobacter e outras 
enterobactérias: 
 mutações   produção cromossômica 
 Outros gêneros: aquisição plasmidial 
 Disseminação em paralelo à epidemia de 
ESBL 
31 
Antimicrobiano ESBL AmpC 
Cef. 1º, 2º, 3ºG R R 
Cef. 4ºG R S 
Aztreonam R R 
Piperac/Tazob S/R R 
Imipenem S S 
Meropenem S S 
Ertapenem S S 
Tigeciclina S/R S/R 
Aminoglicosídeo S/R S/R 
SMX/TMP S/R S/R 
Ciprofloxacino S/R S/R 
32 
Antimicrobiano ESBL AmpC 
Cef. 1º, 2º, 3ºG R R 
Cef. 4ºG R S 
Aztreonam R R 
Piperac/Tazob S/R R 
Imipenem S S 
Meropenem S S 
Ertapenem S S 
Tigeciclina S/R S/R 
Aminoglicosídeo S/R S/R 
SMX/TMP S/R S/R 
Ciprofloxacino S/R S/R 
33 
 ESBLs revelam diferenças no perfil hidrolítico 
perante b-lactâmicos 
 Ex. CTX-M 
 > penicilinas, cefotaxima, cefepime, aztreonam 
 < ceftazidima 
 Limites de susceptibilidade CLSI até 2009: 
amostras ESBL poderiam parecer S no TSA 
34 
Amoxicilina-ác.clavulânico 
ceftotaxima + 
ác. clavulânico 
•CLSI: Quando a produção de ESBL for 
confirmada: relatar como R para todas as 
pelinicilinas, cefalosporinas, e aztreonam 
Ceftazidima 
ceftazidima + 
ác. clavulânico 
Ceftotaxima 
Ceftazidima Ceftotaxima 
36 
AmpC ESBL 
Cefalosp.3ª ger Cefepime 
Resultado Relatar Resultado Relatar 
+ - R ou S 
Como 
obtido 
R ou S 
Como 
obtido 
- + R ou S R R ou S R 
+ + R ou S R R ou S R 
37 
 Limites de sensibilidade e testes de ESBL: 
validados nos anos 1990s para Klebsiella spp., 
Escherichia coli e Proteus mirabilis 
 Microrganismos onde o problema surgiu 
com maior intensidade 
 Não produzem AmpC cromossômica, ou 
apresentam um gene de difícil indução - 
Testes mais sensíveis 
 Baseados na pequena diversidade de bla 
38 
  a diversidade de tipos de ESBL 
 genes em elementos móveis: disseminação 
 múltiplas b-lactamases diferentes/célula 
 algumas mascaram o resultado do teste ESBL 
 AmpC 
 ESBLs resistentes a inibidores 
39 
 Novos Limites de Susceptibilidade 
 Testes de ESBL não mais necessários para 
diagnóstico da resistência 
 Fazer teste ESBL para controle da disseminação 
do mecanismo de resistência 
 Descritas em 2001 em Klebsiella 
pneumoniae em franca disseminação 
 K. pneumoniae, K. oxytoca, Enterobacter sp., 
E. coli, Salmonella, C. freundii, Serratia, P. 
aeruginosa 
Ocorrência mundial ao final de 2008 
Nordmann, Lancet Infect Dis: 228, 2009 42 
 
Teste com 31 amostras produtoras de KPC e 45 não KPC 
Anderson et al (CDC), JCM 45: 2723, 2007 
Teste de Hodge 
modificado 
Anderson et al (CDC), JCM 45: 2723, 2007 
Incluído no CLSI 
mas retirado da 
rotina em 2010 
Indicado para 
controle da 
disseminação 
 Zinco no sítio ativo 
 Com exceção do aztreonam, hidrolisam 
todos os b-lactâmicos 
 Nativas de algumas bactérias ambientais 
 Ex. Stenotrophomonas maltophilia 
(carbapenemas não são incluídos no 
teste de susceptibilidade desse 
microrganismo) 
 
 Emergente em bacilos Gram-negativos 
de importência médica especialmente em 
não-fermentadores Amostras esporádicas e alguns surtos em 
fermentadores 
Ceftazidima 
Ceftazidima 
Ceftazidima 
Ceftazidima 
Ácido 
mercaptopropiônico 
50 
 Descoberta em paciente sueco em 2009 que havia 
viajado para Nova Deli e adquiriu ITU por 
Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenema 
 
 Emergência mundial de casos relacionados à Índia 
e Paquistão 
 Presente em plasmídios facilmente transferíveis 
51 
52 
 Klebsiella pneumonia, Enerobacter cloacae, Proteus 
spp., Citrobacter freundii, Klebsiella oxytoca, 
Morganella morganii e Providencia spp. 
 Escherichia coli: infecção urinária comunitária – 
grande limitação na terapêutica (impossibilidade 
de uso qualquer b-lactâmico) 
53 
54 
 Grande afinidade por oxacilina 
 Fraca inibição pelo ácido clavulânico 
 Conferem resistência a ampicilina e cefalotina 
 Variantes ESBL e carbapenemases 
 Natural de algumas espécies de Acinetobacter 
sp, onde não são expressas em quantidades 
suficientes para conferir resistência a 
carbapenemas 
 Atualmente: principal causa de resistência aos 
carbapenemas em Acinetobacter baumannii 
 Gene nativo + uma nova sequência de inserção 
>>> produção 
 Gene adquirido a partir de outras espécies, 
expressos em quantidades suficientes para conferir 
resistência a carbapenemas 
 Resistência aos carbapenemas em Acinetobacter 
baumannii e disseminação de KPC em Klebsiella 
pneumoniae 
 Grande aumento do uso de polimixinas 
 Grande aumento do uso de polimixinas 
 Uso coerente de antimicrobianos 
 É o emprego adequado de antibiótico para a cura 
da infecção, e para o controle da emergência da 
resistência 
 Controle da disseminação de amostras 
resistentes 
 Aplicação de técnicas de biologia 
molecular para identificar a presença de 
clones dentro de coleções de amostras 
bacterianas 
Clones, cepas, genótipos 
61 
Emergência independente 
de muitas cepas 
resistentes 
Disseminação de cepas 
dentro do hospital 
Múltiplos tipos Um único tipo ou um tipo 
predominante 
Tipificar: delinear cepas ou genótipos 
Mais difícil 
controle 
Controle possível por meio de 
- Reforço de medidas de precaução 
de contato 
- Reforço de medidas de higiene 
- Eliminação de fonte comum 
Identificar as amostras em espécies 
62 
Adequar uso do antimicrobianos 
Prevenir Infecções 
Prevenir transmissão 
Diagnosticar e tratar infecções 
Campanha para Prevenção de Resistência 
Bacteriana em Unidades de Saúde 
www.cdc.gov