Nefrotoxicidade: Fatores de Risco e Causas

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Joëlle Moreira - Medicina UFPE
Nefrologia
NEFROTOXICIDADE
É definido como algum dano funcional ou estrutural aos
rins, que ocorre quando estes são expostos a um
xenobiótico (qualquer substância estranha ao corpo -
drogas, fármacos, toxinas).
25% dos casos de nefrotoxicidade são decorrentes do
uso de medicamentos. Este percentual aumenta para >
60% na população idosa.
Fatores de risco:
● Idade avançada
● Doença renal crônica subjacente
● Exposição a múltiplas drogas
● DM
● Insuficiência cardíaca
● Hipovolemia
● Sepse
FATORES ASSOCIADOS COM A NEFROTOXICIDADE
Quando pensamos em nefrotoxicidade, precisamos
pensar em três pontos estruturantes:
1. Rins
2. Paciente
3. Medicamento
FATORES ASSOCIADOS ÀS DROGAS
Aumento da exposição dos rins a droga:
Aminoglicosídeos, Anfotericina B, cisplatina
- Dose: ⇡dose ~ ⇡chance de nefrotoxicidade por
uma droga que já é nefrotóxica
- Tempo de uso - ATB > 7 dias
- Via de administração - EV é a pior (sem
metabolização hepática)
Estimulam reação imune e inflamação: Beta-lactâmicos,
AINEs, inibidores da bomba de prótons
- Resultam na formação de fatores de transcrição
e na formação de substâncias pró-inflamatórias
- Causam dano ao interstício renal
Combinação de drogas altamente nefrotóxicas: Ex. uso
de radiocontraste em paciente já em uso de AINE; pct
em uso do cisplatina com necessidade de uso de AMGs
Formação de cristais na urina: metotrexato, aciclovir,
sulfadiazina e vitamina C
- Drogas insolúveis na urina ou que se tornam
pela alteração do pH ⤍ precipitação de cristais
⤍ destruição dos túbulos renais
Aumento da concentração intracelular das drogas
(competição por transportador): cisplatina, tenofovir
- Células que competem com substâncias
endógenas ou entre si pelo mesmo
transportador
- Se o transportador estiver ocupado, a droga não
consegue ser eliminada para urina ou não
consegue ser reabsorvida para a circulação
sistêmica ⤍ fica concentrada no interior das
células tubulares ⤍ dano mitocondrial,
⇡espécies reativas de oxigênio e morte celular.
Acúmulo intracelular de drogas que não conseguem
ser metabolizadas: sacarose, hidroxietilamido
- Endocitados para as células tubulares, onde se
juntam com os lisossomos e inativam as enzimas
lisossomais. Não existem enzimas capazes de
metabolizar essas substâncias ⤍ disfunção das
organelas ⤍ morte celular
Formação agregados não cristalinos com a
uromodulina⤍ apenas a vancomicina
- Estes agregados obstruem as células, promovem
disfunção das organelas e morte celular
Nefrotoxicidade direta: AMGs, AfB
- A estrutura químicas dessas drogas têm um
perfil de se acumular nos rins, promovendo um
dano nas células renais
Joëlle Moreira - Medicina UFPE
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FATORES ASSOCIADOS AO PACIENTE
Idade: > 65 anos
Sexo: mulheres
- Ambos apresentam menor massa magra e
menor quantidade de águas, que favorecem o
acúmulo da droga.
- Também apresentam uma menor quantidade de
albumina, que faz com que tenha mais droga
ativa circulando pela corrente sanguínea.
Farmacogenética:
- Maior resposta imune - alergia
- Maior ou menor predisposição a expressão de
transportadores
- Presença de mutações que acabam alterando a
funcionalidade de transportadores ou
proteínas/enzimas responsáveis pelo
metabolismo
- Mutações nas enzimas metabolizadoras
(citocromo P)
- Ausência de transportador adequado
- Sd. de Fanconi em pacientes que têm
HIV e estão em uso de tenofovir -
mutação no MDR-2
Comorbidades:
- LRA
- DRC
- Sd. nefrótica
- Cirrose avançada
- Sd. cardiorrenais
- Icterícia obstrutiva - sais biliares são nefrotóxicos
- Equilíbrio acidobásico
- Hipocalemia, hipocalcemia ⤍ favorecem o
aumento da nefrotoxicidade dos
aminoglicosídeos
- Urina ácida ⤍ favorece a precipitação da
sulfadiazina e do metotrexato (cristais)
- Urina básica ⤍ favorece a precipitação do
indinavir e ciprofloxacino
FATORES ASSOCIADOS AOS RINS:
Os rins possuem um fluxo sanguíneo elevado porque
25% do débito cardíaco chega diretamente ai. Isso
significa que os rins são expostos a essas substâncias⤍
são mais expostos a toxicidade direta.
Alguns segmentos tubulares renais possuem alta taxa
metabólica (ex. ramo ascendente da alça de Henle), nas
quais as células podem acabar trabalhando em hipóxia,
precisam de transportadores ativos. Se esses locais
forem expostos a um fármaco que precisará ficar dentro
da célula, ele vai aumentar as chances de
nefrotoxicidade.
Os rins também são responsáveis pela biotransformação
de drogas ⤍ forma fármacos ativos, inativos e
metabólitos tóxicos. Assim, eles podem ser expostos a
uma maior quantidade de toxinas, que vão resultar em
dano renal. Ex.: AMGs e cisplatina ⤍ na sua
metabolização renal, promovem uma grande quantidade
de espécies reativas de oxigênio, dos quais os
compostos antioxidantes renais não dão conta de
eliminar a alta quantidade de radicais livres (dano
oxidativo renal).
Além disso, os rins são locais de alta concentração de
algumas drogas, tanto na medula, quanto no interstício.
Ex. cisplatina se concentra 5x mais nos rins do que na
circulação sistêmica.
São também locais de captura de substâncias, de forma
que suas células interiorizam essas toxinas e podem
acabar não conseguindo eliminá-las ou estas têm uma
ação muito rápida e, mesmo que haja eliminação, o dano
já ocorreu.
MECANISMOS ENVOLVIDOS NA NEFROTOXICIDADE
ALTERAÇÕES NA HEMODINÂMICA GLOMERULAR
As prostaglandinas têm um papel fundamental na
manutenção da vasodilatação das arteríolas aferentes.
Quando um paciente usa AINE, estes, que impedem a
formação de prostaglandinas, resultam em uma
vasoconstrição da arteríola aferente, acarretando em
uma redução do fluxo sanguíneo do glomérulo.
Além disso, a angiotensina exerce papel de
vasoconstrição da arteríola eferente. Assim, se um
paciente utiliza um IECA (pril), teremos uma
vasodilatação dessa arteríola. Dessa forma, mudanças na
dilatação dessa arteríolas permitem tenham uma redução
na pressão glomerular, o que induz que tenhamos uma
mudança no fluxo urinário e a nefrotoxicidade.
TOXICIDADE TUBULAR:
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Toda a citotoxicidade causa aumento no estresse
oxidativo, promovendo dano à membrana e a outras
organelas, causando apoptose e necrose.
A lesão por toxicidade de célula tubular é dose
dependente, o que significa que quando aumentamos a
dose, maior é a chance de desenvolvermos
nefrotoxicidade do tipo tubular.
INFLAMAÇÃO:
Na nefrite túbulo-intersticial, o dano causado a essas
células decorre da ativação do sistema imune, de forma
que essas drogas se comportam como imunogênicos e
ativam os linfócitos T, eosinófilos e a liberação de IgE.
Daí, a apresentação clínica dessa nefrite é pouco
sintomática (febre, artralgia), mas nos exames temos a
presença de leucócitos na urina, hematúria, eosinófilos e
redução da TFG.
NEFROPATIA CRISTALINA:
Esta nefropatia depende muito do pH da urina. Se
tivermos distúrbio ou utilização de algum fármaco
(inibidores da anidrase carbônica) que alteram o pH, os
medicamentos que são insolúveis a determinadas
variações do pH acabam causando a nefrotoxicidade.
RABDOMIÓLISE:
MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA:
Fármacos que são antiangiogênicos acabam por impedir
a produção do hormônio de crescimento endotelial
vascular, alterando a saúde normal do endotélio
fenestrado. A partir dessa alteração estrutural, vai
acontecer uma alteração na lâmina basal, caracterizando
um processo de formação de microtrombos.
DIAGNÓSTICO DE NEFROTOXICIDADE
Muitas vezes, quando já temos sintomas, significa que o
paciente está com uma grande lesão (diagnóstico tardio).
PRINCIPAIS CLASSES DE FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
AINES:
Nos pacientes normais, esses medicamentos não são tão
favoráveis à instituição da nefrotoxicidade (pct em uso
esporádico).
Tanto os AINEs não seletivos, quanto os inibidores da
COX-2 são causadores de nefrotoxicidade.
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CONTRASTES RADIOLÓGICOS:
ANTIMICROBIANOS:
Uso contínuo: > 7 dias
O que indica a capacidade de nefrotoxicidade desses
medicamentos é a carga da moléculas ⤍ eles são
policatiônicos.Devido às cargas opostas, eles se atraem
mais facilmente e interagem com o receptor, sendo
endocitados e aí são englobados em lisossomos,
formando um complexo lisossomal, que inativam as
enzimas lisossomais e promovem disfunção lisossomal e
mitocondrial.
ANTIVIRAIS:
IMUNOSSUPRESSORES:
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QUIMIOTERÁPICOS:
RESUMO