Metabolismo do Cálcio e Fosfato

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Fosfato
INTRODUÇÃO
........O metabolismo de cálcio e fosfato inclui o movimento desses dois íons para dentro e para fora do organismo e entre os vários compartimentos do corpo, assim como os mecanismos reguladores desses movimentos. Desses dois íons, o cálcio é controlado com muito maior precisão do que o fosfato e o controle metabólico do cálcio será o principal assunto deste tópico. O metabolismo desse último íon é regulado por três hormônios: hormônio paratireóideo (PTH), calcitonina (CT) e vitamina D. Esses agentes participam em dois tipos de sistemas de controle, cada qual regulando um aspecto diferente do metabolismo do cálcio. Um desses sistemas é responsável pela homeostasia do cálcio, que é a regulação contínua do cálcio plasmático. Já que esse sistema é extremamente sensível, o cálcio plasmático é uma das variáveis controladas com maior precisão no organismo; as concentrações plasmáticas variam menos de 5% nos adultos normais. O outro sistema é responsável pelo equilíbrio do cálcio que permite, a longo prazo (i.e., semanas a meses), que a ingestão de cálcio seja equivalente à sua excreção.
........A regulação precisa do cálcio plasmático assinala a importância fisiológica desse íon. As concentrações intracelulares de cálcio controlam vários processos celulares, incluindo a contração muscular, o acoplamento estímulo-secreção nos nervos, a exocitose dos hormônios e a atividade de inúmeras enzimas. O cálcio plasmático é fundamental para essas funções, assim como para a coagulação do sangue, a manutenção das junções firmes entre as células e a estabilidade das membranas celulares. A última ação é particularmente importante para o tecido excitável. A hipocalcemia. causa potenciais de ação espontâneos nos músculos e nervos, que podem acarretar tetânia nos músculos respiratórios e outros músculos esqueléticos, resultando em óbito por asfixia. Finalmente, o cálcio nos ossos e dentes é essencial para a integridade estrutural e funcional desses tecidos.
........Os fosfatos, que são regulados pelos mesmos sistemas endócrinos que controlam o metabolismo do cálcio, também são fundamentais para várias funções fisiológicas. O fosfato inorgânico contribui para a integridade funcional de ossos e dentes e funciona como tampão para o íon hidrogênio no plasma. Entretanto, o fosfato ligado às moléculas orgânicas provavelmente é mais importante que o fosfato inorgânico. O fosfato orgânico é um componente essencial de grande número de moléculas biologicamente importantes, como os ácidos nucléicos (RNA e DNA), trifosfato de adenosina (ATP), AMP cíclico e fosfolipídios da membrana. Já que os fosfatos inorgânicos circulantes funcionam, principalmente, como substratos para a síntese do fosfato orgânico, as concentrações plasmáticas de fosfato não precisam ser rigidamente controladas, ao contrário do que ocorre com os níveis plasmáticos de cálcio.
  METABOLISMO DO CÁLCIO
Compartimentos do Cálcio no Organismo
........O organismo contém aproximadamente um quilograma de cálcio distribuído entre três principais compartimentos: osso, líquido intracelular e líquido extracelular. Cerca de 99% desse cálcio encontram-se nos ossos, principalmente sob a forma de hidroxiapatita, que é um cristal complexo contendo cálcio, fosfato e água. A hidroxiapatita constitui cerca de 75% do osso compacto maduro e é responsável pela re-sistêmica óssea à compressão. Uma pequena percentagem ( menos de 0,5%) do cálcio ósseo encontra-se como cristais amorfo ou solubilizado. Essa pequena reserva de cálcio está em equilíbrio dinâmico com cálcio extracelular e é importante para a manutenção das concentrações plasmáticas desse íon.
........A segunda maior reserva de cálcio no organismo encontra-se no meio intracelular. Existem cerca de 10g de cálcio nesse compartimento, cuja maior parte está ligada às proteínas ou seqüestrada nas mitocôndrias e retículo endoplasmático. Sob condições basais, as concentrações citosólicas de cálcio são muito pequenas, variando de 10 -8 a 10 -7 moles/ litro. Esses níveis reduzidos de cálcio são mantidos através de bombas dependentes de energia localizadas na membrana, que transportam ativamente o cálcio de fora do citosol para o liquido extracelular, as mitocôndrias e o retículo endoplasmático. Em muitas células, as concentrações citosólicas de cálcio aumentam acentuadamente, caso haja estimulação da célula, e essa elevação do cálcio desencadeia uma resposta funcional característica para cada tipo celular (p. ex., contração muscular ou secreção hormonal).
........As concentrações plasmáticas de cálcio são, em média, de 2,5 mmoles/ litro no adulto normal. Aproximadamente 50% desse cálcio estão ligados às proteínas plasmáticas ou acoplados ao fosfato. Como ocorre com os hormônios, apenas o cálcio livre apresenta atividade biológica e está sujeito à regulação. A maior parte do cálcio ligado às proteínas forma ligação não-covalente com a albumina; portanto, caso as concentrações séricas dessa proteína aumentem ou diminuam, o cálcio plasmático total também varia de acordo. Entretanto, sob essas circunstâncias, a regulação hormonal garante que não ocorra interferência com o cálcio livre biologicamente ativo. Já que o cálcio livre no plasma pode passar facilmente para o líquido intersticial, o cálcio nesse compartimento e aquele livre no plasma são considerados um único reservatório, em geral denominado cálcio do líquido extracelular (LEC). Embora esse compartimento contenha apenas cerca de 1g de cálcio, ele desempenha função fundamental no metabolismo do cálcio. O cálcio do LEC está em equilíbrio com o cálcio de outros compartimentos e são as concentrações extracelulares do cálcio que estão sob controle hormonal rigoroso.
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Trocas de Cálcio A regulação do metabolismo do cálcio é possível através do controle do movimento desse íon entre o LEC e três outros compartimentos: trato gastrintestinal, rins e ossos. Entre o compartimento intracelular e o LEC também ocorrem trocas de cálcio, porém esse processo não está sob controle hormonal e não contribui para a manutenção das concentrações extracelulares do íon.
Absorção Intestinal de Cálcio. A ingestão dietética de cálcio varia acentuadamente entre os indivíduos, porém em média é de aproximadamente 1g/ dia nos adultos normais. Cerca de 0,4g desse cálcio são absorvidos, principalmente no íleo e no jejuno. Entretanto, 0,2 g/ dia de cálcio também são excretados no intestino com as enzimas digestivas. Conseqüentemente, a absorção total diária de cálcio é de 0,2 g, sendo o restante do cálcio ingerido (0,8 g) é excretado nas fezes.
........A absorção do cálcio ocorre através de dois mecanismos: difusão passiva e transporte ativo. A difusão passiva não é saturável e ocorre apenas com elevadas concentrações intestinais de cálcio e, por esse motivo, quantitativamente é menos importante que o mecanismo de transporte ativo, O transporte ativo do cálcio ocorre em duas etapas. Primeiramente, o cálcio sofre difusão segundo seu gradiente de concentração da luz intestinal para o interior da célula intestinal, processo que é mediado por proteínas transportadoras na membrana da célula mucosa. Depois, o cálcio é transportado ativamente da célula para o LEC, através de bombas de cálcio localizadas sobre a superfície serosa dessa célula. Esse sistema de transporte ativo é saturável e, por esse motivo, a absorção do intestinal do cálcio é autolimitada; caso sejam ingeridas grandes quantidades de cálcio, o sistema de transporte pode manusear apenas uma pequena percentagem desse cálcio e, conseqüentemente, a percentagem de cálcio ingerido que é absorvida diminui. A taxa de transporte ativo também varia com o cálcio dietético, aumentando em vigência de pequena ingestão e diminuindo com o aumento do cálcio dietético. Como descrito anteriormente, essas alterações na absorção do cálcio são mediadas pela vitamina D.
........Ao contrário da absorção de cálcio, a secreção desse íon para o interior do trato gastrintestinalnão varia com a ingestão do mesmo. As alterações na secreção são, portanto, insignificantes na regulação do metabolismo do cálcio. Entretanto, em condições de hipocalcemia, a secreção de cálcio para o trato gastrintestinal continua invariável. Isso pode tornar-se uma importante via para a perda de cálcio pelo organismo.
Excreção Renal de Cálcio. Aproximadamente 10g de cálcio por dia são filtrados pelos túbulos renais; 9,8g/ dia são reabsorvidos e 0,2 g/ dia são excretados na urina. É importante lembrar que a taxa de excreção de cálcio na urina equivale à taxa global de absorção desse íon para o LEC. Esse estado de equilí brio do cálcio em geral é encontrado nos adultos normais, porém não nas crianças em crescimento, nas quais a ingestão de cálcio é maior do que a excreção.
........Entre 50 e 60% do cálcio filtrado são reabsorvidos no túbulo proximal. A reabsorção nesse segmento não é saturável e não responde ao controle hormonal. Aproximadarnente 10% do cálcio filtrado são reabsorvidos na porção ascendente da alça de Henle e o restante no túbulo distal. A reabsorção de cálcio no túbulo distal é um processo ativo que se torna saturado caso as concentrações plasmáticas de cálcio sejam maiores do que o normal. A saturabilidade da reabsorção de cálcio serve a uma função homeostática; na hipercalcemia, a exereção urinária desse íon aumentará automaticamente, à medida que os mecanismos reabsortivos no túbulo distal se tor nem saturados. A reabsorção nesse segmento também está sob controle hormona! e, portanto, a taxa de reabsorção aumenta nas condições hipocalcêmicas e diminui durante a hipercalcemia.
Troca de Cálcio entre os Ossos e o LEC. Duas trocas quantitativamente distintas de cálcio ocorrem entre o osso e o LEC. A troca lenta (0,3 g/ dia) ocorre entre o LEC e a maior parte do cálcio ósseo, enquanto a troca rápida (20 g/ dia). dá-se entre um pequeno compartimento de cálcio ósseo ( cerca de 4g) e o LEC. Esse último compartimento denomina-se cálcio ósseo lábil, enquanto o restante do cál cio nos ossos constitui a reserva estável.
........A troca lenta constitui um processo denominado remodelação óssea, que ocorre permanentemente no adulto. A remodelação óssea permite que os ossos maduros adaptem-se às alterações nas pressões exercidas sobre eles e ao reparo das fraturas. A primeira etapa nesse processo é a reabsorção do osso existente pelos osteoclastos. Estas células liberam ácidos que dissolvem os cristais de hidroxiapatita e enzimas que degradam a matriz orgânica do osso. Em geral, os osteoclastos atuam conjuntamente, a fim de criar um túnel de vários milímetros de comprimento e 1 mm de diâmetro. Depois, o osso é depositado nesse túnel pelos osteoblastos. Estas últimas células encontram-se abaixo do colágeno, ou matriz orgânica do osso, em cilindros concêntricos sobre a superfície interna do túnel. Posteriormente, os cristais de hidroxiapatíta mineralizam, lentamente essas camadas. Como resultado desse método de formação, a maior parte dos ossos no organismo é composta de colunas paralelas, denomi nadas osteons ( ou sistemas haversianos). No centro de cada osteon existe um canal contendo os vasos sangüíneos e nervos encarregados da inervação dessa região óssea.
........A fim de compreender a troca rápida de cálcio entre os ossos e o LEC, é necessário fazer uma descrição mais detalhada do osteon. Após terminar a formação de um osteon, os osteoblastos permanecem sobre a superfície mais interna do túnel, formando uma camada celular entre a matriz óssea e os vasos sangüíneos no canal interno Às outras células importantes no osteon são os osteócitos, que são osteoblastos encarcerados no interior da matriz óssea, após sua mineralização. Os osteócitos e osteoblastos estão interligados através de uma extensa rede de pequenos canais, que permite a troca de substâncias entre os osteócitos e a circulação. Esses canalículos também contêm extensões citoplasmáticas dos osteócitos e dos osteoblastos, que estão ligados entre si por meio de junções firmes. Essa rede celular, portanto, cria uma membrana contínua que separa os minerais ósseos do LEC. O movimento do cálcio através dessa “ membrana óssea” responsável pela troca rápida entre o osso e o LEC. Embora o mecanismo desse movimento de cálcio não esteja inteiramente esclarecido, ele não inclui a degradação ou formação de osso. Ao contrário, uma pequena reserva de cálcio na superfície interna da membrana óssea está disponível para o transporte para o LEC. Devido à grande superfície dos osteócitos e osteoblastos, os pequenos movimentos de cálcio através das células são amplificados em grandes fluxos desse íon entre o osso e o LEC.
........As trocas rápidas e lenta de cálcio entre o osso e o LEC estão sob controle hormonal. Sob condições normais, a troca rápida é muito mais importante que a manutenção das concentrações plasmáticas de cálcio que a troca lenta. Sob condições crônicas de hipo ou hipercalcemia, contudo, as alterações induzidas por hormônios na troca lenta podem contribuir para os processos que compensam a anormalidade do cálcio.
  
HORMÔNIO PARATIREÓIDEO 
........O hormônio paratireóideo (PTH), um dos principais reguladores do metabolismo de cálcio e fosfato, é produzido pelas glândulas paratireóides. Em geral, existem quatro dessas glândulas, cada qual localizada sobre a superfície posterior de cada pólo superior e inferior da tireóide. Nessas glândulas podem ser encontrados dois tipos celulares principais, denominados células principais e oxíferas. As células principais contêm extenso retículo endoplasmático, aparelho de Golgi abundante e numerosas vesículas secretoras. As células principais são a fonte pre dominante de PTH, enquanto as células oxíferas são consideradas variantes degenerativas dessas células, que secretam pouco hormônio.
Biossíntese e Secreção do Hormônio Paratireóideo O PTH é um hormônio proteico contendo 84 aminoácidos, sendo apenas os 34 primeiros necessários para sua atividade biológica. Existe variação na estrutura desse hormônio entre as espécies, porém a maioria dessas diferenças não se encontra na região biologicamente ativa da molécula. Conseqüentemente, existe pouca especifi cidade na atividade biológica do PTH entre as várias espécies. Contudo, devido às diferenças estruturais, em geral são produzidos anticorpos contra o PTH, caso o hormônio de uma espécie seja injetado em outra.
........O PTH é sintetizado no retículo endoplasmático rugoso das células principais, sob a forma de um pré-pró-hormônio contendo 115 aminoácidos. Os primeiros 25 aminoácidos são rapidamente clivados no local de sua síntese e formam pró-PTH que, depois, é transportado para o aparelho de Golgi. Nessa organela, os 6 amino ácidos do fragmento “ pró” são retirados e o PTH é acondicionado em vesículas secretoras. Já que essa conversão é muito eficiente, as vesículas contêm PTH, porém pouquíssimos fragmentos “ pró” ou pró-PTH. Após seu acondicionamento nas vesículas, o PTH pode ser secretado ou degradado e esses dois processos estão inversamen te regulados. Especificamente, os estímulos para a secreção desse hormônio diminuem a taxa de degradação intracelular, enquanto os inibidores da secreção estimulam a degradação.
........Como ocorre com outros hormônios proteicos, o PTH é secretado por exocitose. Nas glândulas paratireóides, as alterações nos níveis de AMPcíclico parecem ser particularmente importantes no controle desse processo. Além do PTH, os grânulos secretores contêm uma proteína denominada proteína secretora paratireóidea. Este composto é liberado com o PTH, porém não se conhece seu significado biológico.
Ações do Hormônio Paratireóideo O efeito global do PTH é aumentar as concentrações plasmáticas de cálcio (LEC). Esse hormônio atua diretamente, aumentando a saída do cálcio do osso e a reabsorção desse cátion pelos rins; sua ação indireta dá-se através da estimulação da absorção de cálcio no trato gastrintestinal. O PTH também diminui a concentração plasmática de fosfato. Todos os efeitos do PTH parecem ser mediados atravésdo segundo mensageiro clássico, o AMPcíclico.
Ações do PTH sobre o Osso. O PTH acarreta dois grandes efeitos no osso. O efeito mais precoce é a estimulação da saída de cálcio do osso para o LEC. Esse cálcio provém da pequena reserva lábil, movimenta-se através da membrana óssea osteocística e não se acompanha do fosfato. O efeito posterior do PTH é desencadear a reabsorção óssea, através da estimulação da atividade dos osteoclastos e inibindo a ação osteoblástica. Esse efeito requer a síntese de novas enzimas, envolve a reabsorção do osso estável e aumenta as liberações de cálcio e fosfato para o LEC. Ainda existe controvérsia considerável acerca de qual desses efeitos é mais importante para a manutenção das concentrações plasmáticas de cálcio. Contudo, muitos pesquisadores acreditam que o movimento do cálcio através da membrana óssea desempenhe função primordial na homeostasia desse cátion, já que as alterações na reabsorção óssea ocorrem muito lentamente, para que possam contribuir para a regulação contínua do cálcio plasmático. Além disso, o tratamento prolongado com PTH aumenta, na realidade, a atividade osteoblástica e a formação óssea; contudo, o significado fisiológico desse efeito é desconhecido.
Ações do PTH sobre o Rim. O PTH estimula a reabsorção de cálcio pelo rim, aumentando assim o cálcio plasmático e reduzindo os níveis urinários desse cátion. Esse efeito do PTH ocorre rapidamente e se deve ao maior transporte de cálcio no túbulo distal. Esse hormônio aumenta a excreção de fosfato pela urina, através da redução da reabsorção desse íon, principalmente no túbulo proximal. Como resultado, o PTH causa uma redução nos níveis plasmáticos de fosfato, ao mesmo tempo em que eleva as concentrações do cálcio. A terceira ação importante do PTH sobre o rim envolve a ativação da vitamina D e será discutida mais tarde. Além dessas princi pais ações, o PTH acarreta vários outros efeitos sobre a função renal, incluindo a redução da reabsorção de bicarbonato e água. O significado desses efeitos permanece obscuro.
Ações do PTH sobre o Trato Gastrintestinal. Embora o PTH não produza efeitos diretos sobre o movimento do cálcio no intestino, os aumentos na secreção desse hormônio elevam, indiretamente, a absorção de cálcio cerca de 24 horas mais tarde. Esse aumento na absorção de cálcio é efetivado pela ativação da vitamina D provocada pelo PTH, que será descrita em seção subseqüente.
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Metaboslimo do Hormônio Paratireóideo. O PTH é rapidamente metabolizado, principalmente no fígado e nos rins, tendo meia-vida de 5 a 10 minutos. As primeiras etapas em seu metabolismo parecem ser a clivagem em dois pontos entre os aminoácidos 34 e 38. O fragmento N-terminal (biologicamente ativo) é então rapidamente degradado a formas inativas, porém os fragmentos C-terminais são metabolizados mais lentamente. Conseqüentemente, quantidades significativas desses últimos compostos circulam no sangue periférico. Esses fragmentos C-terminais não possuem atividade biológica e, portanto, não são fisiologicamente importantes. Contudo, eles são detectados por muitos radioimuno- ensaios para “PTH” e, portanto, os “ níveis de PTH” determinados por essas técnicas não são, necessariamente, indicadores da atividade biológica desse hormônio.
Controle da Secreção de Hormônio Paratireóideo O principal regulador da secreção de PTH é a concentração plasmática de cálcio ionizado livre. Os aumentos no cálcio plasmático diminuem a liberação de PTH; as reduções, por sua vez, aumentam a secreção desse hormônio. Já que as ações do PTH elevam os níveis plasmáticos de cálcio, essa relação é um componente de uma alça de retroalimentação negativa. O mecanismo através do qual o cál cio inibe a secreção de PTH não está inteiramente esclarecido, porém muitas evidências indicam que esse cátion atue diminuindo as concentrações de AMPcíclico no interior das células principais. Já que o AMPcíclico estimula a liberação de PTH, a redução em sua concentração intracelular inibirá a secreção desse hormônio. As paratireóides são extremamente sensíveis às mínimas alterações no cálcio plasmático. Essa sensibilidade é o principal responsável pela regulação precisa das concentrações plasmáticas de cálcio.
........Embora o cálcio seja o principal regulador da secreção de PTH, outros fatores também podem influenciar a liberação desse hormônio. Concentrações elevadas de magnésio inibem a secreção de PTH, embora esse seja um inibidor muito menos potente que o cálcio. A adrenalina estimula a secreção desse hormônio através da ativação dos receptores 3-adrenérgicos. Essa ação é responsável pela hipercalcemia associada ao feocromocitoma, porém sua importância fisiológica permanece indeterminada. Finalmente, existe um ritmo circadiano na secreção de PTH, já que as concentrações desse hormônio são maiores nas primeiras horas da manhã. Esse aumento na secreção de PTH está relacionado ao sono e parece ocorrer independentemente das concentrações plasmáticas de cálcio.
 
CALCITONINA 
........As principais ações da calcitonina (CT) sobre o metabolismo mineral são reduzir as concentrações plasmáticas de cálcio e fosfato. Esse hormônio foi descoberto no início da década de 60, cerca de 40 anos depois da comprovação da importância do PTH e da vitamina D no metabolismo de cálcio e fosfato. A CT é produzida pelas células parafoliculares ou células C, no interior da glândula tireóide. Essas células são, histológica e funcionalmente, diferentes das células foliculares que secretam os hormônios tireóideos e são encontradas dispersas entre os foliculos. 
Biossíntese e Secreção de Calcitonina 
........A calcitonina é um polipeptídio com 32 aminoácidos, um resíduo prolina amídico C-terminal e uma estrutura circular na extremidade N-terminal formada por uma ponte dissulfidrica entre o primeiro e o sétimo aminoácidos. Existe considerável variação nas seqüências de aminoácidos da CT entre as espécies ( até 19 amino ácidos podem ser diferentes), porém todas as calcitoninas possuem o anel de 7 aminoácidos em uma extremidade e o fragmento prolina-amídico na outra. Todos os 32 aminoáçidos são necessários para a atividade biológica significativa e existem consideráveis diferenças nas potências biológicas das CT entre as diferentes espécies.
........A CT é sintetizada como pré-pró-hormônio no retículo endoplasmático rugoso das células parafoliculares e o segmento “pré” de 25 aminoácidos é rapidamente removido. A CT localiza-se no meio do pró-CT e, assim, são necessárias duas clivagens enzimáticas adicionais para produzir o composto secretor final. Esse processamento ocorre no aparelho de Golgi, porém nem sempre está completo no momento de acondicionamento. Nas vesículas secretoras existe certa quantidade de pró-CT.
........A secreção de CT também ocorre por exocitose, que resulta na liberação de todo o conteúdo das vesículas secretoras na circulação. A nível bioquímico, esse processo parece ser controlado pelo cálcio intracelular e pelo AMPcíclico, já que ambos estimulam a exocitose. Uma vez que as vesículas secretoras contêm ÇT e pró CT, não é supreendente que esses dois compostos sejam encontrados no plasma. Além disso, certa quantidade de CT circula como dímero que, aparentemente, é formado a partir do hormônio primitivo durante seu armazenamento no interior das células parafoliculares. Às formas circulantes maiores de CT não são fisiologicamente importantes, já que não possuem qualquer atividade biológica. Algumas vezes, esses compostos são detectados pelo radioimunoensaio para CT e, portanto, eles podem superestimar as concentrações plasmáticas de CT.
Ações da Calcitonina Os efeitos hipocalcêmicos e hipofosfatêmicos da CT são devidos, inteiramente, às ações desse hormônio sobre o osso. Sob certas circunstâncias, a CT pode aumentar a excreção urinária de cálcio e fosfato, porém essas ações requerem doses farmacológicas desses hormônios. Como já foi mencionado, a CT acarreta efeitos signifi cativos sobrea função gastrintestinal, porém esses efeitos não estão relacionados ao metabolismo do cálcio ou fosfato. Todas essas ações da CT parecem ser mediadas pelo AMP cíclico.
Ações da Calcitonina sobre o Osso. Como ocorre com o PTH, a CT acarreta dois efeitos ósseos, porém, nesse caso, tais efeitos reduzem os níveis plasmáticos de cálcio. A curto prazo, a CT diminui a saída de cálcio através da membrana óssea osteoblástica-osteocítica. A longo prazo, a CT diminui a reabsorção óssea, através da inibição da atividade dos osteoclastos. A supressão da reabsorção óssea resulta em menor liberação de cálcio, fosfato e hidroxiprolina ( um dos principais componentes da matriz orgânica do osso).
........Embora o mecanismo através do qual a CT reduz as concentrações plasmáticas de fosfato não seja inteiramente conhecido, como ocorre com suas ações sobre o cálcio, ele parece incluir o osso. A redução na reabsorção óssea produzida pela CT pode ser responsável por parte desse efeito hipofosfatêmico, porém esse hormônio também aumenta o movimento de fosfato do LEC para o osso. O mecanismo responsável por esse aumento na entrada de fosfato ainda não foi determinado.
Ações da Calcitonina sobre o Trato Gastrintestinal. A CT inibe vários processos associados à digestão. Desses, o mais importante é a secreção ácida gástrica. A CT diminui a liberação de ácidos gástricos, atuando diretamente e também indiretamen te ao inibir a secreção de gastrina. Já que a gastrina estimula a secreção de CT pela tireóide, pode existir uma alça de retroalimentação negativa entre a mucosa gástrica e as células parafoliculares. A CT também parece reduzir o fluxo biliar e a secreção de várias enzimas pancreáticas. O significado biológico da CT no controle da função gastiintestinal permanece obscuro.
Metabolismo da Calcitonina A eliminação da CT do plasma parece envolver dois processos exponenciais, um com meia-vida de aproximadamente três minutos e outro com meia-vida de 40 a 60 minutos. Os rins são o principal local de metabolismo, mas também há metabolismo significativo no fígado. Embora os ossos, a tireóide e o plasma também degradem a CT, esses locais possuem menor importância do que os rins e o fígado. As enzimas responsáveis pelo metabolismo da CT ainda não foram identificadas.
Controle da Secreção de Calcitonina O principal regulador da liberação de CT é a concentração plasmática de cálcio livre. Ao contrário de seus efeitos sobre a liberação de PTH, o cálcio estimula a secreção de CT. Já que esse hormônio diminui os níveis plasmáticos de cálcio, esse sistema forma uma alça de retroalimentação negativa semelhante à que controla a secreção de PTH. Entretanto, essas duas alças de retroalimentação negativa operam em faixas diferentes de concentrações plasmáticas de cálcio. Caso as concentrações desse. cátion estejam abaixo do normal, a liberação de CT está totalmente inibida, embora a secreção de PTH continue respondendo às alterações no cálcio. Conseqüentemente a alça de retroalimentação negativa PTH-cálcio predomina durante a hipocalcemia. O contrário ocorre durante a hipercalcemia; a secreção de PTH é interrompida e a CT continua a ser liberada. Assim, a alça de retroalimentação negativa CT-cálcio é mais importante durante a hipercalcemia.
........A liberação de CT também é estimulada por vários hormônios gastrintestinais, incluindo a gastrina, a colecistocinina, a secretina e o glucagon. Desses hormônios, a gastrina é o mais potente e, como já foi mencionado, ela pode compor uma alça de retroalimentação negativa com a CT. Também existe evidência de que a ingestão de cálcio estimule a secreção de gastrina. A estimulação da CT pela gastrina, assim, poderia ajudar a proteger contra uma possível hipercalcemia, resultante da absorção de cálcio após uma refeição.
 
VITAMINA D 
........A vitamina D, ou colecalciferol é um composto semelhante aos esteróides e essencial para a absorção de cálcio no trato gastrintestinal. Na realidade, a vitamina D deve ser considerada um hormônio, já que em geral ela é sintetizada por um tecido e liberada na circulação. Contudo, essa substância foi inicialmente isolada e descoberta em uma fonte dietética e, portanto tradicionalmente, é considerada uma vitamina. Já que a vitamina D é uma substância lipofílica, ela compartilha muitas características com os hormônios esteróides, incluindo suas formas circulantes e seu mecânismo de ação.
 
Síntese e Ativação da Vitamina D O precursor imediato da vitamina D é o 7-desidrocolesterol ( colesterol com uma ponte dupla adicional no anel B), que é sintetizado a partir do acetato e armazenado na pele. A exposição da pele à luz ultravioleta causa a clivagem dessa ponte entre os carbonos nas posições 9 e 10, originando a vitamina D. Para a maioria dos indivíduos que vivem em regiões temperadas e equatoriais, a pele constitui uma fonte adequada de vitamina D, já que mais de 75% do total circulan te provavelmente se originam dessa fonte. Entretanto, caso as condições ambientais (p. ex., meses de inverno em latitudes elevadas, ou poluição ambiental) ou os hábitos sociais impeçam a exposição significativa da pele à luz solar, a vitamina D precisa ser fornecida por fontes dietéticas.
........Independente de sua origem, a vitamina D é biologicamente inerte e precisa ser ativada por duas hidroxilações seqüenciais. A primeira dessas reações ocorre no fígado e introduz um grupo hidroxílico na posição C-25. O produto formado, 25-OH-vitamina D, é a forma circulante mais abundante dessa vitamina e serve como substrato para a segunda etapa fundamental na ativação da vitamina D. Essa etapa é a hidroxilação na posição C-l, a fim de produzir a 1 ,25-( OH) -vitamina D, ou forma ativa da vitamina D. Essa reação somente ocorre no rim e está sob controle hormonal. O rim também pode hidroxilar a 25-OH-vitamina D na posição C-24, porém a 24,25-OH-vitamina D possui pouca ou nenhuma atividade biológica.
........Dentre os três tecidos envolvidos na síntese e no metabolismo da vitamina D, o rim é o principal local da regulação. As atividades de duas enzimas renais, 1 -hidroxilase e 24-hidroxilase, são controladas pelos mesmos fatores; contudo, elas sofrem alterações em direções contrárias. O principal regulador dessas enzimas é o PTH, que estimula a 1-hidroxilase e inibe as atividades da 24-hidroxilase. Caso os níveis de PTH aumentem, a síntese da 1,25-( OH)-vitamina D biologicamente ativa é favorecida. O fosfato produz efeito contrário, aumentando a atividade da 24-hidroxilase e reduzindo a da 1hidroxilase. Assim, a redução nas concentrações séricas de fosfato produz o mesmo efeito que o aumento no PTH, embora a intensidade da alteração produzida pelo fosfato não seja tão notável. O terceiro regulador do metabolismo da vitamina D é a própria 1,25-( OH) -vitamina D, que diminui a atividade da 1-hidroxilase e aumenta a da 24hidroxilase. Essas ações da l,25-( OH) vitamina D parecem resultar das alterações na biossíntese enzimática, ao invés da inibição alostérica do produto terminal.
Transporte da 1,25-( OH) -Vitamina D no Sangue Conforme já foi mencionado, a 1 ,25-( OH)-vitamina D pode ser considerada um hormônio esteróide e, como os esteróides, ela é transportada na circulação principalmente ligada às proteínas plasmáticas. A maior parte dessa ligação ocorre com uma globulina específica, denominada transcalciferina. Esta proteína também se liga à vitamina D e à 25-OH-vitamina D; na realidade, sua maior afinidade é pelo ultimo composto. Contudo, não há competição entre as várias formas de vitamina D pela ligação proteica, já que normalmente menos de 5% dos pontos disponíveis para ligação estão ocupados. A transcalciferina é sintetizada no fígado e sua concentração aumenta moderadamente durante a gravidez. Como ocorre com outros hormônios lipofílicos, apenas a 1,25-( OH)-vitamina D livre é biologicamente ativa.
Ações da 1,25-( OH) -Vitamina D. 
Ações no Trato Gastrintestinal. O efeito mais notável e biologicamente mais importante da 1,25-( OH)-vitamina D é aumentar a absorção de cálcio nointestino. A deficiência dessa vitamina reduz, significativamente, a absorção de cálcio e, portanto, esse cátion precisa ser mobilizado a partir do osso, a fim de manter suas concentrações plasmáticas. A difusão passiva e o transporte ativo do cálcio são estimulados pela 1 ,25-( OH) -vitamina D, embora a estimulação dessa última provavelmente seja mais importante. A forma ativa da vitamina D também aumenta a absorção de fosfato dependente do sódio no intestino e essa ação parece ocorrer indepen dentemente dos efeitos sobre o transporte de cálcio.
........As pesquisas sobre o mecanismo de ação da 1,25-( OH) -vitamina D têm enfatizado a estimulação da absorção de cálcio no intestino. Nesse tecido, a 1,25-( OH)- vitamina D parece atuar como outros hormônios esteróides. Essa vitamina difunde-se para o interior da célula e liga-se a um receptor citosólico; depois, o complexo hormônio-receptor dirige-se para o núcleo, onde ativa genes específicos, acarretando a síntese de novas proteínas, as quais, posteriormente, aumentam a absorção de cálcio, através da estimulação da etapa limitante nesse processo, que é a entrada de cálcio do intestino para o interior da célula. A necessidade da síntese proteica é responsável pelo longo intervalo ( mais de duas horas) exigido para as ações da 1,25-( OH) -vitamina D no intestino, assim como em outros tecidos. A natureza das proteínas induzidas pela vitamina D e a maneira pela qual elas estimulam a entrada de cálcio são desconhecidas. Uma proteína de ligação do cálcio, induzível pela 1,25-( OH)-vitamina D, tem sido identificada e extensivamente pesquisada. As quantidades dessa proteína no intestino correlacionam-se bem com a taxa de absorção de cálcio, porém a função exata dessa proteína no transporte do cálcio ainda não foi determinada.
Ações sobre o Osso. Os efeitos da 1,25 -(0H) 2-vitamina D sobre o osso são muito semelhantes aos do PTH; ela mobiliza o cálcio ósseo, através da estimulação da saída desse cátion da reserva lábil e promovendo reabsorção óssea. A vitamina D ativada também aumenta a sensibilidade do osso ao PTH. A última ação seria responsável pelos efeitos da 1 ,25-( OH)-vitamina D sobre a saída do cálcio do osso, já que a maior parte dos estudos in vivo indicam que o PTH precisa estar presente para que esse composto atue sobre o osso.
Outras Ações da 1,25-( OH) 2 D. Sob certas circunstâncias, a 1,25-( OH) -vitamina D aumenta a reabsorção de fosfato e cálcio pelos rins; o significado fisiológico desses efeitos não foi esclarecido. A 1,25-( OH)-vitamina D e a 24,25-( OH)-vitamina D podem inibir a secreção de PTH, porém nenhuma delas parece ser um regulador importante do PTH. A vitamina D ativada acarreta efeitos significativos no músculo. A deficiência dessa vitamina produz miopatia e a administração de vitamina D recupera a força muscular, independentemente de quaisquer efeitos sobre os níveis plasmáticos de cálcio e fosfato.
Metabolismo da 1,25-( OH) 2 D A meia-vida da 1,25.( OH)-vitamina D é de aproximadamente cinco horas; as vias envolvidas no seu metabolismo ainda não foram determinadas. A hidroxilação no carbono 24, formando 1 24,25-( OH)-vitamina D, parece ser uma dessas vias metabólicas A clivagem da cadeia lateral entre os carbonos C-24 e C-25 pode ser outra etapa. Os metabólitos da 1,25.( OH)-vitamina D são conjugados como glicuronídios e excretados na bile e, portanto, aparecem nas fezes.
Controle da Produção de 1,25-( OH) D Os níveis circulantes de 1,25-( OH) vitamina D variam com as concentrações de cálcio e fosfato. Por exemplo, se a ingestão . dietética de cálcio diminui, os níveis circulantes de 1,25-( OH)-vitamina D aumentam. Como ocorre com os hormônios esteróides, a alteração nas concentrações plasmáticas dessa vitamina resultam de modificações na taxa de síntese desse hormônio. Contudo, no caso da vitamina D, a última etapa dessa via metabólica — ou 1-hidroxilação da 25-OH-vitamina D — é que constitui o ponto principal de controle.
........O controle dos níveis de 1,25-( OH) D pode ser, em grande parte, responsável pelas ações do PTH e do fosfato sobre a atividade da 1-hidroxilase descrita anteriormente. As alterações nas concentrações de cálcio alteram os níveis de 1,25- ( OH) -vitamina D através do PTH; a hipocalcemia aumenta as concentrações de PTH que, por sua vez, estimula a atividade da 1-hidroxilase. Essa é uma resposta adequada à hipocalcemia, já que o aumento nas concentrações de 1,25-( OH)-vitamina D facilita a absorção de cálcio no intestino e permite sua saída do osso. Da mesma forma, a redução nos níveis plasmáticos de fosfato estimula a síntese dessa vitamina que, por sua vez, aumenta a absorção de fosfato pelo intestino.
........Embora o PTH e o fosfato sejam os principais reguladores das concentrações de 1,25-( OH) 2 -vitamina D nos adultos normais, outros hormônios podem ser importantes, em determinadas circunstâncias. As concentrações plasmáticas dessa vitamina estão elevadas nos períodos de maior necessidade de cálcio, como ocorre nos processos de crescimento rápido, final da gestação e durante toda a lactação. Esses aumentos na vitamina D ativada seriam causados por reduções transitórias nas concentrações plasmáticas de cálcio. Por outro lado, existe evidência de que o hormônio do crescimento e a prolactina possam aumentar a atividade da 1-hidroxilase. Conseqüentemente, esses hormônios seriam responsáveis pelas elevações nos níveis plasmáticos da 1,25-( OH) -vitamina D, associadas ao crescimento e à lactação ( ou gestação), respectivamente.
 
REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DE CÁLCIO E FOSFATO 
........Embora três hormônios possam influenciar o metabolismo de cálcio e fosfato, eles não possuem importância fisiológica idêntica. Muitas evidências sugerem que a CT desempenhe pouca ou nenhuma função no controle normal do metabolismo de cálcio e fosfato. Embora esse hormônio proteja contra a hipercalcemia, tal distúrbio raramente ocorre sob circunstâncias normais. Além disso, nem a tireoidectomia nem os tumores secretores de CT alteram os níveis circulantes de cálcio ou fosfato. Contudo, a CT pode ser importante na proteção da integridade óssea, quando houver grande necessidade de cálcio, como ocorre durante a gestação ou lactação. O PTH e a vitamina D desempenham funções fundamentais no metabolismo de cálcio e fosfato. Contudo, a importância relativa de cada qual depende da natureza do sistema de controle, isto é, homeostasia ou equilíbrio.
Controle da Homeostasia do CálcioO PTH é o principal hormônio responsável pela homeostasia do cálcio, ou regulação contínua das concentrações plasmáticas desse cátion. A vitamina D pode desempenhar função secundária porém, em geral, as ações da vitamina D são muito mais lentas e não contribuem significativamente para a homeostasia do cálcio. As perturbações nas concentrações plasmáticas de cálcio em geral são corrigidas dentro de uma a duas horas e, portanto, são normalizadas antes que o aumento na 1,25- ( OH) -vitamina D possa estimular o movimento de cálcio para o LEC.
........Os mecanismos básicos que controlam a homeostasia do cálcio serão explicados a partir de uma resposta à hipocalcemia. A redução nas concentrações de cálcio plasmático livre estimula a liberação de PTH que, depois, atua sobre os rins e ossos, aumentando a reabsorção e a saída desse cátion, respectivamente. Esses efeitos aumentam o movimento do cálcio para o LEC após alguns minutos e, portanto, corrigem a alteração original. Embora a importância relativa do rim e do osso no controle da homeostasia do cálcio permaneça controvertida, os ossos parecem desempenhar a função mais importante. O aumento no PTH também estimula a síntese de 1,25-( OH) -vitamina D, que facilita a absorção de cálcio no intestino e intensifica ainda mais a saída de cálcio do osso. Contudo, como já foi mencionado, as alterações na produção dessa vitamina normalmente desempenham apenas função secundária na homeostasia do cálcio, devido ao tempo necessário para que se manifestem quaisquer efeitos.
Controle do Equilíbrio do CálcioOPTH e a 1,25-( OH) -vitamina D são essenciais para o equilíbrio do cálcio, processo que permite a equivalência entre ingestão e excreção desse cátion. Já que esse processo funciona durante longos períodos ( semanas ou meses), a lentidão relativa do sistema da vitamina D não deixa de contribuir para a manutenção do equilíbrio de cálcio. Caso, por exemplo, exista uma redução na ingestão dietética de cálcio, haverá uma queda transitória no cálcio plasmático, que estimulará a secreção de PTH. A elevação nas concentrações de PTH produz dois efeitos importantes na manutenção do equilíbrio do cálcio: estimula a reabsorção desse cátion pelos rins e aumenta os níveis circulantes de l,25-( OH) -vitamina D que, por sua vez, facilitam a reabsorção de cálcio pelo intestino. Esses dois efeitos atuam no sentido de corrigir a deficiência na ingestão de cálcio, através de redução na sua excreção e aumento na eficiência da absorção de cálcio, respectivamente. É importante lembrar que o aumento nos níveis de PTH também facilita a reabsorção óssea. Conseqüentemente, embora os ossos não estejam diretamente envolvidos na regulação do equilíbrio do cálcio, esse tecido é profundamente influenciado pelas anormalidades nesse processo. Caso a excreção de cálcio seja maior do que sua absorção durante períodos prolongados, há perda suficiente de cálcio e fosfato ósseos para produzir alterações patológicas no esqueleto.
 
Controle do Metabolismo do FosfatoAs concentrações plasmáticas de fosfato não são controladas com tanta precisão quanto o cálcio plasmático. Por exemplo, a resposta compensatória a uma alteração no fosfato circulante em geral ocorre após vários dias. Conseqüentemente, as diferenças temporais entre a homeostasia e o equilíbrio do fosfato são relativamente insignificantes; na realidade, os mesmos mecanismos hormonais são responsáveis por esses dois processos. O elemento fundamental no controle do metabolismo do fosfato é a relação inversa entre as concentrações de cálcio e fosfato no LEC. Essa relação inversa existe porque os íons nesse compartimento estão em equilíbrio com os cristais de hidroxiapatita no osso. Por exemplo, o aumento no fosfato extracelular promove a formação de hidroxiapatita e, portanto, reduz as concentrações de cálcio no LEC; por outro lado, a redução no fosfato extracelular aumenta as concentrações de cálcio extracelular.
........A hipofosfatemia produz dois efeitos, que ajudam a normalizar as concentrações circulantes de fosfato. Como já foi descrito antes, essa alteração produz um aumento nas concentrações plasmáticas de cálcio, que suprime a secreção de PTH. A redução nesse hormônio, por sua vez, estimula a reabsorção de fosfato pelos rins. Além disso, já que o fosfato inibe a 1-hidroxilação da 1 ,25-( OH)-vitamina D, a hipofosfatemia estimula a produção de 1,25.( OH) -vitamina D que, posteriormente, aumenta a absorção de fosfato no intestino. Essas alterações nas funções renal e intestinal aumentam os níveis extracelulares de fosfato, corrigindo assim a alteração inicial. Observar que, caso haja alteração na ingestão e na excreção de fosfato, os mesmos processos ( quando forem iniciados em resposta à deficiência dietética de fosfato) produzirão o equilíbrio do fosfato. É importante lembrar que o equilíbrio do cálcio não é influenciado por essas alterações. O aumento na 1,25-( OH)2 -vitamina D estimula a absorção de cálcio, porém a redução no PTH produz elevação compensatória na excreção desse cátion.