PTH 2

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UFF, 17/02/03.
Fisiologia – Bernadete
Transcrita por Fabiana Pereira Lopes
PARATIREÓIDE
É uma glândula muito pequena, parece uma gotinha de gordura. Pode ser encontrada de 2 a 6, mas o mais comum são 4. Possui uma cápsula que emite septos que dão sustentação à glândula. Ela não tem lóbulo, não tem ilhota, não tem folículo, nada disso. Apresenta 2 tipos de células:
- Oxíferas: são maiores e estão presentes em menor número. Aparecem por volta dos 7 anos de idade, aumentam em numero após a puberdade e são sede de tumores. Os tumores de paratireóide são tumores de células oxíferas. 
- Principais: são menores e estão presentes em maior numero. São altamente metabólicas e secretam o PTH que nada mais é que uma proteína.
A produção de PTH ocorre desde a vida intra-uterina, mas aí ele é chamado de PTHrp que possui função muito semelhante ao PTH, ou seja, ele é hipercalcemiante, hipermagnesiante e hipofosfatemiante. No entanto, o PTH da vida extra-uterina também leva à síntese de vitamina D e o PTHrp não.
O PTH possui 84 aminoácidos, não necessita de transportador, possui meia-vida de 20 minutos, é degradado na própria célula principal, ao nível hepático e renal.
Regulação do Cálcio
O Cálcio penetra no tubo gastrintestinal junto com a alimentação. Quais são os alimentos ricos em cálcio? Leite e derivados, tomate, carne vermelha. As mesmas fontes ricas em cálcio são ricas em fosfato e magnésio.
Casca de ovo: começou a ser usada num programa social e melhorou muito o raquitismo das crianças.
O cálcio, o fosfato e o magnésio são absorvidos no TGI ao nível do intestino delgado. O fosfato é absorvido sem problemas, mas com o cálcio há vários problemas. Por ele ser um íon bivalente, ele é de difícil absorção e a alimentação rica em gordura dificulta ainda mais essa absorção. Na presença de gordura, a absorção dele diminui. Uma outra coisa é o pH. Quanto mais ácido estiver o pH, maior a quantidade de cálcio solúvel. Quanto mais alcalino estiver o pH, mais fácil do cálcio se ligar ao colágeno, à albumina. Enfim, a ligação do cálcio com qualquer coisa é pH-dependente. Então quando o pH estiver ácido, eu tenho cálcio livre e é mais fácil a absorção. Na presença de gordura e sob pH alcalino, a absorção do cálcio diminui. 
Cerca de 10% do cálcio ingerido é absorvido, somente. Na corrente sanguínea, 50% dele é transportado ligado à albumina e 50% dele é transportado na forma livre. O cálcio vai ser filtrado. 95 a 98% dele são reabsorvidos no TCP. O restante, dependendo da circunstância, pode ser reabsorvido por transporte ativo no TCD. Mesmo eu tendo PTH, se aumentar muito a concentração de cálcio, eu posso ter cálcio no xixi, pois o transporte ativo é saturável. Então, na hipercalcemia, mesmo na presença de PTH, eu posso ter hipercalciúria.
O fosfato é facilmente absorvido, não tem nada a ver com a absorção do cálcio, ocorre em lugares diferentes, ele também é filtrado e reabsorvido no TCP.
O cálcio é mantido entre 9,5 e 10,5 % na corrente sanguínea. Essa regulação é precisa, sendo mantida custe o que custar. Já o fosfato não, o normal dele é por volta de 4%, mas como eu tenho outras bases (bicarbonato e outras), a variação dele não altera muito a minha homeostasia. Então a grande regulação ocorre em cima do cálcio. Lembrando que o fosfato é uma base, quanto mais fosfato tiver, mais alcalino vai estar o meio e assim mais fácil é a ligação do cálcio. Se eu tenho cálcio e fosfato na corrente sanguínea, eles podem se ligar formando o fosfato de cálcio que é o cálculo. Por que isso não acontece? Porque na corrente sanguínea existe uma enzima chamada pirofosfato que impede a ligação do cálcio com o fosfato, senão a gente teria um monte de areia na corrente sanguínea. A presença do fosfato faz com que o cálcio se ligue mais ou menos à albumina.
O fosfato possui várias funções. Ele participa das reações mediadas pelo ATP, é importantíssimo para o equilíbrio ácido-base e, assim como o cálcio, participa da formação dos ossos e dentes.
O magnésio (a gente sabe muito pouco dele) é encontrado em pequenas quantidades no organismo (25g no total – 50% disso está no osso e 40% no LIC). Acompanha mais ou menos o cálcio, é de difícil absorção, 50% dele é transportado na forma livre e 50% ligado à proteína. Ele também é filtrado e também é reabsorvido no TCP. Funções: participa da transmissão neuromuscular, da formação óssea e das reações mediadas pelo ATP. A diminuição do magnésio (hipomagnesemia) é causada pelo álcool, por diuréticos ou por problema intestinal. A baixa dele leva à depressão do sistema nervoso.
O maior depósito de cálcio no organismo está no osso. Como ocorre a formação óssea? 
Fisiologia Óssea
80% do nosso osso é cortical e 20% é medular (trabecular). Este, apesar de estar em menor quantidade, é mais importante na troca de cálcio entre o osso e o sangue, pois tem uma superfície exposta maior.
A massa óssea é formada pelos osteoblastos. A deposição é maior do que a reabsorção entre os 20 e 30 anos de idade. Entre 30 e 50 há um equilíbrio e após os 50 anos a reabsorção é maior do que a deposição. Então, a partir daí, há perda de massa óssea que vai levar a um quadro clinico que é a osteoporose. 15% da massa óssea são trocados anualmente (isso entre os 20 e 50 anos). Isso é essencial para eu ter sempre osso novo, que é mais resistente.
O osso é formado a partir dos osteoblastos (que vem do colágeno) e dos osteócitos (se formam a partir de modificação dos osteoblastos) que fazem deposição e pelos osteoclastos (provenientes do sangue – macrófagos) que fazem reabsorção. 
Os osteoblastos depositam colágeno (95% do osso é colágeno) que depois se mineraliza para formar o tecido ósseo. A secreção de colágeno obedece à linha de força tensional do osso ou à energia mecânica de sustentação de peso ou ao stress ósseo. Esses três fatores fazem com que a deposição de colágeno dê forma ao osso. A nossa linha de força tensional é a ação da gravidade, por isso o osso fica mais na longitudinal do que na horizontal.
Depois, os osteoblastos, envoltos pelas fibras de colágeno, diminuem de tamanho, mudam suas características anatomofisiológicas e passam a se chamar osteócitos. Só há osteoblastos na periferia do osso e não no meio do osso. Os osteócitos secretam cálcio, fosfato, magnésio que se ligam ao colágeno para mineralizá-lo, formando o tecido ósseo. A ligação do cálcio ao colágeno é pH-dependente. Ocorre secreção de fosfatase alcalina que eleva o pH, fazendo com que o cálcio se ligue ao colágeno e, além disso, eu tenho a quebra do pirofosfato, que é a enzima que impedia a ligação do cálcio ao fosfato. Assim, há deposição desses íons nas fibras colágenas. Além disso, para haver essa ligação, são necessárias outras substâncias, como a vitamina D e outras 2 enzimas: a osteonectina e a osteocalcina. 
A osteonectina possui grande afinidade pelo colágeno, fazendo uma ponte entre o colágeno, o cálcio, o fosfato e o magnésio. A osteocalcina possui grande afinidade pelo cálcio. Então há a formação de pontes que se ligam ao colágeno, cálcio, fosfato... Formam-se os cristais de hidroxiapatita, mineralizando o osso. Assim é formado o tecido ósseo.
Quando eu tenho depósito de fibras colágenas, eu tenho um espaço virtual entre uma fibra e outra. Esse espaço é chamado de Líquido Ósseo e é nesse espaço que ocorre a deposição de cálcio, fosfato e magnésio e a partir daí vai mineralizando. Através disso há comunicação entre osteócito e osteoblasto (alguns autores dizem que essa comunicação ocorre por um prolongamento do osteócito para o osteoblasto; outros dizem que não). Se o pH nessa região tiver mais alcalino, há maior deposição óssea.
Vocês concordam que se eu conseguir tirar cálcio (numa situação de hipocalcemia) daqui (antes dele se depositar no liquido ósseo) antes dele se ligar ao colágeno, eu consigo retirar cálcio do osso sem diminuir a massa óssea? 
Quando eu tenho o osteoclasto, ele digere o tecido ósseo, mas se eu conseguir tiraresse cálcio daqui antes dele estar depositado, eu consigo normalizar o meu cálcio sanguíneo sem diminuir a minha massa óssea. Esse processo de retirada do cálcio sem diminuição da massa óssea é chamado OSTEÓLISE OSTEOCÍSTICA, ou seja, a osteólise osteocística é a transferência do cálcio do interior do tecido ósseo (liquido ósseo) para o liquido extracelular, sem diminuir a massa óssea.
Respondendo a dúvidas: a gente não tem sempre deposição e reabsorção? Se eu tenho um osteoclasto “comendo” o osso aqui, eu vou ter um osteoblasto sendo ativado para formar um novo tecido ósseo. Isso vai estar acontecendo durante toda a vida. Então, eu estou sempre tendo possibilidade de retirar cálcio do osso sem diminuir a massa óssea, porque o importante é manter o cálcio a 10% na corrente sanguínea, mesmo que a minha massa óssea vá embora. 
Outro mecanismo de retirada do cálcio é via osteoclastos que são células que vem dos macrófagos. Eles ficam próximos às fibras colágenas e essa região começa a apresentar vilosidades. Os osteoclastos secretam ácido cítrico e ácido lático nessa região e isso faz com que o pH diminua. Caindo o pH eu tenho maior facilidade para as enzimas lisossômicas que vão digerir essa massa óssea, formado uma lesão chamada saca bocarra (?). Na atividade osteoclástica eu tenho diminuição da massa óssea, causando um stress ósseo. Isso ativa os osteoblastos que começam a fazer deposição óssea, e eu tenho um osso novamente formado.
Durante toda a vida estão ocorrendo deposição e reabsorção. Isso altera várias coisas no meu osso. A primeira delas é a reorganização da forma e a segunda é a adaptação da força. O maneta começa a apoiar a periferia do braço na mesa, na cadeira, ou seja, muda a linha de forca tensional. Isso causa um espessamento na extremidade, então eu consigo adaptar meu osso a uma nova forma. Os osteoblastos passam a depositar as fibras colágenas de uma outra maneira.
Uma outra coisa que acontece é a adaptação da força. Exemplo: carregar saco de cimento – no início é difícil mas depois não, por quê? Porque eu estou estimulando a energia mecânica de sustentação de peso. É a mesma coisa que acontece com as pessoas que nadam e com as que malham muito (homem triangulo – tronco grande, sem bunda e pernas finas – terrível). Então, há adaptação da força. O que aconteceu com o Ronaldinho foi que ele aumentou a massa muscular, mas não aumentou a massa óssea e, então, o ligamento não agüentou.
Quando ocorre uma fratura, o técnico ou o ortopedista estica e engessa. Quando ele estica, ele esta aumentando a linha de forca tensional, então aí eu tenho maior atividade osteoblástica. Então, uma vez fratura, sempre fratura (a região é menos radiotransparente). Daí, a gente conclui que se a gente não tiver energia, se a gente não tiver estiramento muscular, a gente tem menor atividade osteoblástica. Então, no paciente fraturado, o medico manda ele ir andando até o banheiro, porque quanto mais tempo ele ficar acamado pior, pois quando ele está deitado, não tem energia mecânica e aí ele começa a fazer osteoporose.
Astronautas com mais de 40 dias no espaço voltam com osteoporose. Por quê? Porque lá não tem ação da gravidade. Virou a fita....
A deposição óssea é estimulada pelo GH, pela insulina, androgênios e vit. D. É inibida pelo cotisol (que inibe a síntese de colágeno) e pelo PTH (inibe osteoblastos). Se a gente tiver sempre deposição e reabsorção a gente vai ter sempre osso novo. Quando a gente diminui a deposição e a reabsorção, sem mexer no osso, ele vai cada vez ficando mais cristalizado. Quanto mais cristalizado ele tiver, mais quebradiço ele se torna. Então, a deposição e a reabsorção são importantes por causa disso, para eu ter sempre tecido ósseo novo. 
A reabsorção é estimulada pelo PTH, pela vit. D, pelos hormônios tireoidianos e pelo cortisol. É inibida pela calcitonina, pelos hormônios sexuais (estrogênios e androgênios) e pelo glucagon.
A vit. D estimula tanto a deposição quanto a reabsorção. Ela é o hormônio da remodelação óssea.
Os hormônios sexuais tanto estimulam a deposição com inibem a reabsorção. Então após a menopausa e a andropausa, há mais chance de osteoporose.
Funções do Cálcio
Ver na transparência, pq ela não quis falar todas. Disse que não pode esquecer que ele participa da coagulação sanguínea. 
A quantidade de cálcio é inversamente proporcional à excitabilidade neuromuscular, o que não tem nada a ver com contração e relaxamento. Quando eu tenho contração e relaxamento, eu preciso de cálcio, actina, miosina, troponina..., mas o estimulo para o músculo, a transmissão, é inversamente proporcional ao cálcio, pq se eu tenho pouco cálcio eu não tenho ninguém competindo com o sódio para a célula despolarizar. Quando eu tenho pouco cálcio é mais fácil para a célula despolarizar. Quanto mais cálcio eu tenho, mais eles competem, mais difícil fica do sódio entrar. A excitabilidade é inversamente proporcional à quantidade de cálcio, mas o cálcio intracelular que vai fazer a contração e o relaxamento é essencial, aí eu preciso de muito cálcio.
PTH
É hipercalcemiante, hipermagnesiante e hipofosfatemiante. Em termos de xixi, ele leva à hipocalciúria.
Mecanismo de Ação: 
É um monopeptídeo. Então, se liga ao receptor de membrana, aumentando o trabalho dessa célula. Altera a conformação dela, facilitando o transporte de cálcio através da membrana tanto para entrar quanto para sair.
Age em vários sistemas. No osso, estimula a osteólise osteocística, facilitando o transporte de cálcio através do osteoblasto (efeito rápido). Há outro efeito que não é tão rápido, mas também não é tão lento, que é o aumento da atividade dos clastos. Ele inibe os blastos. Um efeito bem mais lento é ele agir nos macrófagos para formação de novos clastos. Então ele diminui o pH junto ao osso, facilitando a digestão e inibindo a deposição. 
Nos rins, o PTH, age no TCP diminuindo a reabsorção de bases (fosfato), causando diminuição do pH, facilitando a ação dele ao nível ósseo. É o grande responsável pelo transporte ativo no TCD, aumentando a reabsorção de cálcio e de ácidos (principalmente H+), o que aumenta o cálcio livre. Então, na presença de PTH há hiperfosfatúria e hipocalciúria. Além disso, ao nível de TCP, o PTH é o grande responsável pela ativação da vit.D.
Vitamina D
A vit. D começa a ser formada na pele. Na pele, há vários derivados do colesterol, um deles é o 7-desidrocolesterol. Este, na presença dos raios ultravioleta se transforma em colicalciferol (CC). CC é transportado e, no fígado, sofre oxidação na posição 25, formando o 25-hidroxicolicalciferol (HCC). Este, é armazenado no fígado até 3x o seu valor normal. 
O 25HCC é chamado por alguns autores de pró-vit. D ou vit.D3. Ele cai na corrente sanguínea e nos rins é hidroxilado na posição 1, formando o 1,25 DHCC. Essa hidroxilação depende de uma enzima chamada α-hidroxilase. Ela vai hidroxilar o 25 HCC na posição 1. Sem ela a hidroxilação ocorre na posição 24 e forma-se o 24,25 DHCC que é uma lactona.
A 1,25 DHCC é a vit. D ativa.
A outra fonte de vit. D é através de alimentos vegetais e animais. Então, há 3 fontes de vit. D: vegetal, animal e RUV. Se eu não tomar sol durante 3 meses, eu vou ser raquítica? Não, vai depender da alimentação e outras coisas. A hidroxilação da HCC ocorre nos rins. Eu posso ter um estoque grande dela, mas eu não tenho do 1, 25 DHCC.
A α-hidroxilase é estimulada pelo PTH e pela baixa de cálcio e fosfato. O GH também estimula. Ela é inibida pelo aumento de cálcio e/ou de fosfato e pelo aumento de 1,25 DHCC. Com isso há formação de lactona. Então, o excesso de vit.D inibe a α-hidroxilase.
A vit. D é um hormônio esteróide, insolúvel no plasma, necessitando de proteína carreadora. Possui meia vida de 5 horas e é degradada principalmente ao nível hepático. 
Ao nível intestinal, a absorção de cálcio é proporcional à calbindina que é uma enzima que joga o cálcio da luz para dentro da célula. Há uma outra enzima, a transcaltaquia,que vai pegar o cálcio daqui (?) e jogar para o LEC. A vit. D age no núcleo, levando à síntese dessas 2 enzimas. Então, a quantidade de cálcio absorvido é diretamente proporcional à quantidade de vit. D ao nível intestinal. Quando que as enzimas não conseguem pegar o cálcio? Quando ele está envolto por gorduras, caso contrário não. Isso precisa ficar claro, se eu não tiver vit. D ativa, eu não vou ter absorção do cálcio.
O cálcio é mais facilmente absorvido no duodeno, no jejuno e no íleo, nessa ordem.
O fosfato é facilmente absorvido. Ele não depende de vit. D, mas na presença dela, há maior absorção do fosfato também. Essa absorção é independente da do cálcio. O fosfato é mais bem absorvido no jejuno, depois no duodeno e depois no íleo.
O PTH é hipercalcemiante e hipofosfatemiante. A vit. D é hipercalcemiante e hiperfosfatemiante. No osso, ela estimula a atividade dos blastos e potencializa a ação do PTH. Nos rins, ela inibe a α-hidroxilase.
Então, o PTH age ao nível ósseo, renal e, indiretamente (pq leva à síntese de vit.D) ao nível intestinal, levando a um aumento na concentração do cálcio sanguíneo. O aumento na concentração do cálcio sanguíneo inibe PTH.
Calcitonina
Todas as ações da calcitonina são sobrepujadas pela alça do PTH, que é soberana. 
 É importante nos anfíbios e nos répteis (casca grossa da tartaruga), mas na espécie humana não é muito importante, pois um paciente que retira a tireóide por causa de um tumor (a calcitonina é produzida pelas células C da tireóide), não tem nenhum problema com o cálcio. A calcitonina é indicada para tratamento do hiperparatireoidismo. Ela age estimulando osteoblastos, aumenta o pH, facilitando a deposição do cálcio. Isso diminui a concentração do cálcio, estimulando PTH e diminuindo a calcitonina. Mas ela não é importante.
Obs.:
Na prova, não colocar a ação da calcitonina na regulação do cálcio (a professora tira muito ponto disso).
A hipocalcemia leva a um aumento de PTH que vai elevar o cálcio e diminuir o fosfato. Então para regular o cálcio, eu altero o fosfato. Existe um mecanismo de dupla regulação em que a gente consegue regular o cálcio sanguíneo sem alterar o fosfato.
Dupla Regulação (Ver transparência na xerox)
A diminuição do cálcio sanguíneo estimula PTH. Ele aumenta a concentração de cálcio sanguíneo, causando hipocalciúria e diminui a quantidade de fosfato no sangue, causando hiperfosfatúria. Então começa a haver diminuição de fosfato sanguíneo. A partir disso (cálcio e fosfato baixos e PTH alto), eu estimulo a α-hidroxilase e com isso há um aumento da vit. D que é hiperfosfatemiante. Como a vit. D também é hipercalcemiante, o aumento do cálcio diminui o PTH e a α-hidroxilase. Isso inibe a formação de vit.D e formação de lactona.
Quando há reabsorção óssea, eu tenho cálcio e fosfato no sangue.
A diminuição de fosfato estimula a vit. D. Ela aumenta a absorção do fosfato ao nível intestinal, mas também aumenta a absorção do cálcio. Esse aumento do cálcio sanguíneo inibe PTH o que aumenta a reabsorção de base e o fosfato tende a subir. Aumentando o fosfato, inibe vit. D, diminuindo a absorção de cálcio que volta então ao normal.
Os rins são os órgãos que agem mais rápido na regulação do cálcio, mesmo na ausência de hormônio. As respostas intestinais são mais lentas e mais restritas porque precisam da formação de vit. D e dependem das vilosidades (do numero de células), respectivamente. As respostas ósseas podem ser rápidas (osteólise osteocística) e lentas (via osteoblastos e osteoclastos).
As respostas renais e intestinais dependem das reservas corporais. As ósseas defendem a reserva sanguínea mesmo comprometendo a massa óssea. O rim filtra ou absorve dependendo da quantidade sanguínea. O osso não, ele pode estar se esfarelando que ele vai tentar manter o cálcio sanguíneo mesmo que fique sem massa óssea.
Relação Cálcio-Fosfato
Tem que estar em equilíbrio. Se eu alterar o fosfato para mais ou para menos eu favoreço a deposição ou a reabsorção óssea. O aumento de fosfato promove a deposição óssea, diminuindo cálcio no LEC. A diminuição do fosfato leva à diminuição da deposição e, com isso, eu aumento a quantidade de cálcio no LEC.