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Farmacologia da Inflamação e Dor Inflamação A inflamação aguda é a resposta inicial à lesão celular e tecidual, predominando fenômenos de aumento de permeabilidade vascular e migração de leucócitos, particularmente neutrófilos. As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), dor e perda de função. Se a reação for intensa, pode haver envolvimento regional de linfonodos e resposta sistêmica na forma de neutrofilia e febre, caracterizando a reação da fase aguda da inflamação. Todas estas respostas são mediadas por substâncias oriundas do plasma, das células e plaquetas, que regulam a inflamação e são chamadas genericamente de mediadores químicos da inflamação e são chamadas genericamente de mediadores químicos tem-se destaque as prostaglandinas que tem ação no aumento da permeabilidade capilar e atuam como fatores quimiotáticos, atraindo leucócitos em direção ao local da lesão ou infecção. RESUMO: As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os 5R: 1. reconhecimento do agente lesivo 2. recrutamento de leucócitos 3. remoção do agente 4. regulação (controle) da resposta 5. resolução (reparo) O principal precursor das prostaglandinas é o ácido araquidônico (AA), que tem origem dos fosfolipídios das membranas celulares destruídas após lesão celular e transformados em diversos ácidos pela fosfolipase, sendo este evento o início base do processo inflamatório. Os produtos derivados do metabolismo do AA influenciam uma variedade de processos biológicos, incluindo a inflamação e a hemostasia. Os metabólitos do AA, também chamados de eicosanóides, podem mediar praticamente cada etapa da inflamação. A produção de metabólitos do ácido araquidônico pode ser feita através de duas vias: via ciclo-oxigenase e via lipoxigenase. ● Via ciclo-oxigenase: envolve duas isoformas (COX-1 e COX-2) e é responsável pela síntese das prostaglandinas (PGs), tromboxanos e prostaciclinas. As diferenças e particularidades entre as duas COX serão comentadas a frente, mas é importante destacar que a diferença nas estruturas dessas enzimas permitiu o surgimento de inibidores seletivos da COX-2, evitando a interferência com os processos fisiológicos mediados pela COX-1. ● Via lipoxigenase: responsável pela síntese final de moléculas, como os leucotrienos, porém não está diretamente relacionada à ação dos anti-inflamatórios. Resposta Imune Inata 1. Reconhecimento dos patógenos interação entre receptores (células de defesa) e moléculas dos patógenos. 2. Respostas ao reconhecimento eventos vasculares eventos celulares Resposta Sistêmica à Inflamação ● Febre ● Leucocitose (neutrófilos) ● Produção hepática de proteínas de fase aguda - proteína C reativa - Alfa2-microglobulina - Fibrinogênio - Alfa1-antitripsina - Complemento Dor O que é a dor? ● Experiência subjetiva de difícil definição - ativação da via nociceptiva - componente afetivo ● Resposta a evento não desejado, em geral nocivo, que desencadeia dano tecidual - pode ocorrer sem dano aparente - Pode persistir após resolução do dano - Pode surgir como consequência de lesão central ● Qual a importância da dor? A dor é um sinal emitido pelo corpo que serve para proteção, indicando onde está o perigo. Ela é essencial para a manutenção da nossa saúde, pois ajuda a identificar doenças, como infecções, gastrite ou outras mais graves, como infarto, por exemplo. Quando a pessoa não sente dor, a doença vai progredindo e se agravando sem que ela perceba, e pode ser descoberta somente numa fase avançada quando é mais difícil o tratamento. Isso nos mostra o quanto a dor é importante para manter a homeostase e a saúde do nosso organismo. Via da dor: Componentes Via nociceptiva 1. Neurônios nociceptivos aferentes ● Fibras de pequeno calibre ● C (não mielinizadas), A-delta (mielinizadas) ● Estimulação por mediadores liberados na ocasião de lesão tecidual ● Corpos celulares no gânglio da raiz dorsal ● Neurotransmissores: glutamato, substância P, CGRP 2. Transmissão da dor para centros posteriores ● Tálamo ● Córtex somatossensorial ● Área cognitivas ● Áreas relacionadas às emoções 3. Sistemas descendente inibitório de controle ● Via descendente: centro para periferia ● Área periaqueductal cinzenta do mesencéfalo ● Recebe conexões de regiões corticais superiores ● Eferências para gânglios da raiz dorsal ● Neurotransmissores: serotonina, encefalina ● Função: inibição dos neurônios espinotalâmicos Vias da dor: Sinalização 1. Terminais nociceptivos ● Estímulos químicos, térmicos, mecânicos ● Ativados por mediadores produzidos em resposta ao estímulo (bradicinina, kalidina, prostaglandinas, outros) ● Interações com receptores nos terminais (TRP, canais iônicos) 2. Neurotransmissores e moduladores da via ● Peptídeos opióides endógenos ● Neuropeptídeos (substância P, CGRP, glutamato) ● GABA, serotonina, NE (inibitórios) Clinicamente… Dor aguda • Nocicepção: estímulo nocivo origina sensação intensa e desagradável Dor crônica • Duração superior ao período em que o estímulo nocivo está presente (persiste ou recorre por mais de 3 a 6 meses) • Aberrações da via de nocicepção • Hiperalgesia (dor desproporcionalmente mais intensa que o estímulo) • Alodínea (dor em resposta a estímulo não doloroso ou espontânea) • Mecanismos • Sensibilização de terminais nociceptivos (ação de mediadores) • Facilitação da transmissão sináptica • Inflamação neurogênica (mediadores neurais: substância P, CGRP) Dor Neuropática • Dor não relacionada a lesão tecidual • Doença neurológica • Dor crônica, grave e incapacitante • Resposta insatisfatória a analgésicos, uso de antidepressivos e antiepilépticos • Mecanismos • Atividade neuronal espontânea (canais de sódio voltagem-dependentes) • Expressão anormal de receptores alfa-adrenérgicos e resposta à NE • Exemplos • Doenças do SNC: AVC, esclerose múltipla • Doenças do SNP: lesão mecânica dos nervos, DM, herpes Dor neuropática Tratamento da Inflamação e Dor Anti-inflamatórios não esteroidais Tipos 1. Tradicionais 2. Coxibs (ação mais seletiva) Utilização clínica ampla ● Doenças articulares crônicas (dor e edema) ● Doenças inflamatórias agudas (fraturas, lesões relacionadas ao esporte, lesões de tecidos moles) ● Período pós-operatório ● Procedimentos odontológicos ● Dismenorreia ● Cefaleia e enxaqueca Quando ocorre estímulos inflamatórios vai haver a ativação de uma enzima chamada fosfolipase A2 e esses estímulos começam com acionamentos de respostas de defesa, inclusive da primeira linha de defesa: a resposta imune inata que tem entre outras atividades a ativação dessa enzima. Essa enzima ela vai atuar em fosfolipídios, em compostos lipídicos, produzindo dois produtos que estão listados na imagem acima, e um desses produtos, o ácido araquidônico vai sofrer a ação de outras enzimas como é o caso da 5-lipoxygenase, cyclooxygenase e 12-lipoxygenase e da 15-lipoxygenase. Sofrendo a ação dessas enzimas vai haver a produção de diversos mediadores diferentes dos processos inflamatórios. São essas substâncias que foram produzidas inicialmente com a ativação da fosfolipase A2 que vão perpetuar o processo inflamatório. Como os anti-inflamatórios atuam? Os anti-inflamatórios vão inibir essa enzima chamada cyclo-oxigenase, que vai produzir mediadores inflamatórios importantes, como é o caso das prostaglandinas e das prostaciclinas, que tem uma importante função vasodilatadora, de sensibilização do neurônio nociceptivo, de promover vasoconstrição em alguns aspectos no caso da tromboxana, promoção de coagulação, entre vários outros. E aí, a ação dos anti-inflamatórios vai ser justamente inibir a atividade dessa enzima e consequentemente, diminuir a produção desses mediadores. AINE: Mecanismo de Ação → inibição seletiva da COX2. os mais atuais → maneira não seletiva, aine tradicionais Os AINEs funcionam por meio da inibição da enzima ciclooxigenase (COX) e, assim, reduzem a produção de prostaglandinas. AINE: Ação Farmacológica (terapêutica) Ação anti-inflamatória:redução da síntese de prostaglandinas (PGE2) e prostaciclina reduz a vasodilatação e, assim, o edema. ● Não apresentam efeito sobre o mecanismo de base da inflamação Ação analgésica: redução de prostaglandinas reduz a sensibilidade de terminais nociceptivos a mediadores como bradicinina. Ação antipirética: a IL-1, no SNC, resulta na liberação de prostaglandinas, que aumenta o ponto de regulação da temperatura no hipotálamo; os AINE inibem a síntese de PG • Não causam hipotermia, na situação de febre não vai haver a desregulação que leva a hipertermia. AINE: Efeitos Adversos ● Gastrointestinais ● Cutâneas ● Renais ● Cardiovasculares Efeitos adversos gastrointestinais ● Efeitos adversos mais comuns ● Inibição da COX 1 gástrica (produção local de PG e inibição da secreção do ácido gástrico) ● Leves a graves (ulceração, sangramento, perfuração) ● Ocorrem com a administração oral e sistêmica ● AINE tradicionais (não seletivos) vs coxibs (COX2) Efeitos adversos cutâneos ● Mais comuns com ácido mefenâmico e sulindac ● Apresentação clínica variada. Efeitos adversos renais ● Mais frequentes em pacientes com doença renal de base, idosos, neonatos ● Reversível - quando são detectados precocemente ● Mecanismo: inibição da síntese de prostaglandinas (vasodilatadoras - dilatação da arteríola aferente que é a arteríola, que vai conduzir o sangue que chegou lá através da artéria renal para os capilares glomerulares, onde vai acontecer o processo de filtração e esse sangue vai voltar para a circulação venosa através da arteríola aferente) envolvidas na manutenção do fluxo sanguíneo renal ● Uso crônico: nefropatia por analgésico (nefrite cronica e necrose papilar) Efeitos adversos cardiovasculares ● Efeito de classe (tradicionais e coxibs), dose e tempo-dependente ● Elevação da pressão arterial - redução da efetividade dos anti-hipertensivos (exceto bloqueadores de canais de cálcio) ● Aumento do risco cardiovascular ● Mecanismo: inibição da COX2 renal, com redução da excreção de sódio e aumento do volume intravascular Alguns AINEs Especiais Aspirina (ácido acetilsalicílico) ● Uso clínico: anti-trombótico em dose baixa (inibição irreversível da COX 1 plaquetária e de sua agregação) – prevenção cardiovascular ● Pouco tolerado como antiinflamatório (dose superior à necessária para efeito trombótico) ● Farmacocinética • Boa absorção oral (estômago e íleo) • Hidrolisado em salicilato • Metabolismo hepático • Excreção renal Efeitos adversos gerais dos AINE ● Efeitos específicos do AAS • Salicilismo: zumbido, vertigem, hipoacusia, náuseas e vômitos (dose elevada) • Síndrome de Reye: encefalopatia hepática em crianças com exposição ao salicilato e com infecção viral; elevada taxa de mortalidade Paracetamol ● Acetaminofeno • Ação: inibição fraca da COX2 • Boa atividade analgésica e antitérmica • Fraca atividade anti-inflamatória • Não apresenta atividade anti-trombótica * Efeito predominante sobre SNC? e como a dor é um processo cortical e como a regulação da temperatura também é um processo cortical. Essa ação predominante sobre o sistema nervoso central explicaria porque o paracetamol tem uma boa ação analgésica e antitérmica mas não tem uma boa atividade anti-inflamatória. * Farmacocinética • Absorção oral • Metabolismo hepático • Excreção renal *Efeitos Adversos - Reações alérgicas - Dano renal (doses elevadas, por período prolongado - Hepatotoxicidade (doses elevadas) Dipirona Dipirona ou metamizol ● Alemanha (1922): novalgina ● Administração oral ou venosa ● Dose máxima: 500 a 1000mg 4 vezes ao dia ● Mecanismo de ação - Inibição central da produção de prostaglandinas - regulação da temperatura e da apresentação da dor - Sistema opioide endógeno - pode interferir na ação das encefalinas, que são aqueles neurotransmissores envolvidos na inibição da via nociceptiva aferente. Então, esse sistema inibidor de controle descendente atuando por meio das encefalinas poderia sofrer interferência da dipirona e isso explicaria a sua analgesica, às vezes superior ao do paracetamol. ● Efeitos clínicos - bom analgesico e anti-térmico - anti-inflamatório fraco ● Efeitos Adversos - Renais, cardiovasculares e gastrointestinais: frequência inferior a observada com AINE tradicionais - Reações cutâneas - Alterações hematológicas (agranulocitose, plaquetopenia, anemia aplástica) ● Não é comercializada em muitos países Coxibs Ação farmacológica e efeitos clínicos: expectativas x realidade * Efeitos adversos gastrointestinais menos acentuados ● Efeitos cardiovasculares aumento do risco de eventos cardiovasculares: inibição da PGI2 (vasodilatadora), ausencia de efeito sobre tromboxana (vasoconstritora) → aumento da pressão arterial Tipos de Coxibs ● Valdecoxib (vioxx - retirado do mercado) ● Celecoxib (celebra) ● Etoricoxib (arcoxia) ● Parecoxib, pró-fármaco - valdecoxib (bextra; IV e IM) ● Uso restrito (doenças reumatológicas, pós-operatório, pacientes com alto risco de lesão gastrointestinal com AINE tradicionais) ● Precauções ● Pacientes com doença renal ● Avaliação cardiológica prévia recomendada Anti-inflamatórios esteróides: glicocorticóides Os glicocorticóides têm uma produção endógena, eles são produzidos em uma glândula que fica em cima do rim pela supra-renal, mais especificamente por um pedaço da supra-renal, que é o córtex da supra-renal. Ela produz vários hormônios, entre eles, o cortisol. O cortisol vai ser liberado na corrente sanguínea onde ele vai exercer efeitos em diversas células, inclusive nas células inflamatórias. Vale ressaltar, do ponto de vista fisiológico, que essa glândula adrenal funciona também num contexto de um eixo hormonal. Então, esse eixo começa lá no hipotálamo com a produção de um hormônio chamado CRH (corticotrofina), esse CRH vai ser liberado no sistema porta-hipofisário vai chegar até a hipófise, onde ela vai encontrar uma célula chamada corticotrofo, essa célula corticotrofo por ação do CRH produz outro hormônio chamado corticotrofina ou ACTH. Esse ACTH é liberado na circulação vai chegar pela circulação até o córtex da adrenal, onde ele vai estimular a produção de cortisol e o cortisol por sua vez, vai ter uma ação de retroalimentação negativa na hipófise ou seja diminuindo a produção da corticotrofina com a ACTH, e uma ação de retroalimentação negativa também no hipotálamo diminuindo a produção do CRH. Todos esses glicocorticóides têm atividade anti-inflamatória. O que vai variar entre eles é a dose. A dose para chegar ao efeito anti-inflamatório é variável porque a potência é relativa, logo variável. Independente da via de administração ser oral ou intravenosa, esses glicocorticóides vão chegar até a circulação. Na circulação, eles têm uma ligação protéica bastante extensa, com uma meia-vida de 2 a 4 hrs. São metabolizados no fígado, a prednisona e a prednisolona são ativadas no fígado e eles tem uma excreção predominante urinária. → Metilprednisolona sempre pela via intravenosa. O cortisol, como está representado aqui, é um hormônio que vai ativar o receptor nuclear, que é o receptor de glicocorticóides. Esses receptores nucleares tem a característica de ficarem no citoplasma quando eles não estão ligados ao cortisol, no citoplasma não ligado, eles ficam complexados com proteínas de choque térmico. Quando o cortisol entra na célula, ele vai acabar promovendo um desligamento das proteínas de choque térmico e vai se ligar ao receptor, o complexo receptor-cortisol vai ser translocado para o núcleo, onde ele vai regular a expressão gênica que é um mecanismo de ação de qualquer receptor nuclear. E uma das coisas que o cortisol faz é reprimir a expressão de genes que codificam proteínas pró-inflamatórias, então quando a gente administra um glicocorticóide a gente acaba observando uma diminuição da expressão de genes que codificam proteínas pró-inflamatórias. Como consequência disso vamos ter a inibição da resposta inflamatória, tanto a imunidade celular quanto a imunidade humoral. (inibição completa dos sistemas de defesas) → doenças autoimunes,supressão do sistema imunológico como em transplantes. A supressão da atividade do eixo hormonal, quando o paciente faz uso de um glicocorticóide exógeno para tratar uma doença inflamatória e faz esse uso numa dose elevada, que é a dose que se obtém o efeito anti-inflamatório e a gente consequentemente tem um estado de ativação dos receptores de glicocorticóides muito elevado, a gente vai ter essa ativação em nível hipofisário e em nível hipotalâmico. O que atuar nos receptores de glicocorticóides no hipotálamo faz? Suprime a produção de CRH. O que a ação dos receptores de glicocorticóides na hipófise faz? Vai diminuir a produção do ACTH Então, a gente vai ter uma supressão da atividade desse eixo, diminuindo o ACTH vai haver uma diminuição da estimulação do córtex da adrenal, das células produtoras de cortisol que vão chegar a se atrofiar se o paciente usar o glicocorticoide por um período muito prolongado. Então, quando o paciente faz uso do medicamento por mais de 3 semanas, vai haver o processo de diminuição da atividade do eixo e aí, a gente precisa ter muito cuidado ao suspender o glicocorticóide, não pode tirar de uma vez que gera um quadro de deficiência de cortisol que a gente chama de insuficiência adrenal, que pode levar o paciente a óbito. → suspender o cortisol de forma lenta, para que o eixo se recupere “desmame”.
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