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Pâncreas Endócrino Bianca Dias - FAMEMA MARGARIDA AIRES - Fisiologia Insulina, Glucagon, Somatostatina e PP: síntese e secreção ORIGEM E DIFERENCIAÇÃO Primeiro brotamento dorsal e segundo brotamento ventral do intestino primitivo, entre a 4ª e a 7ª semanas do desenvolvimento Estruturas se unem → túbulos e ácinos contendo células protodiferenciadas → células endócrinas agrupadas → envoltos por membrana basal, com formação de capilares originando as primeiras ilhotas pancreáticas células protodiferenciadas tbm originam os ácinos e, nos adultos, podem dar origem à neoformação de insulina No feto: 10% da massa No adulto: 1-2% da massa ILHOTAS PANCREÁTICAS Ilhotas de Langerhans ou ilhotas pancreáticas Tipos celulares: · A ou alfa: dispostas na periferia → revestimento da ilhota e sendo 25% das células da ilhota ⇒ Glucagon · B ou beta: produtoras e secretoras de Insulina → parte central da ilhota, compondo seu núcleo = 60% do número total de células · D ou delta: Somatostatina → 10% das células da ilhota, localizadas mais na periferia e próximo a capilares · F ou PP: produtoras do polipeptídeo pancreático → 5% da massa celular e mesma distribuição das células D Produto Porcentagem da massa celular Localização A ou alfa Glucagon 25% Periferia/revestem a ilhota B ou beta Insulina 60% Parte central/núcleo da ilhota D ou delta Somatostatina 10% Mais na periferia e próximas a capilares F ou PP Polipeptídeo pancreático 5% Mais na periferia e próximas a capilares Irrigação das ilhotas → Centrífuga → células B as primeiras a receberem o sangue arterializado que depois irriga as outras partes da ilhota ⇒ MAS! nos mamíferos: distribuição aleatória, sem irrigação centrífuga eficiente Inervação: SNAS e SNAP → NE, ACh, VIP (peptídeo intestinal vasoativo), galanina e GABA INSULINA Síntese gene no braço curto do cromossomo 11 das células B das ilhotas pancreáticas Síntese se inicia no RER → pré-proinsulina → perde peptídeo sinal → proinsulina ~~ transporte até o CG → grânulo ⇒ insulina e peptídeo C (peptídeo conector das cadeias A e B) [grânulo tbm contém outras proteínas e peptídeos] Grânulos prontos para secreção → agregam → exâmero estabilizado por dois íons de zinco Permanece armazenada até que haja estímulo para a exocitose SECREÇÃO Estímulo [glicose] no interstício → varia em paralelo à concentração sanguínea · Glicose → GLUT2 na membrana das células B → baixa afinidade por glicose, mas alta capacidade de transporte ~~~~ interior ~~~~> metabolizada → [hexoquinase] → glicose-6-fosfato quando as concentrações de glicose forem baixas · Em caso de concentrações altas de glicose → glicoquinase - tem baixa afinidade, mas alta capacidade enzimática ⇒ funciona como sensor da [glicose] → regula secreção de insulina de acordo com a demanda · se tiver mutação → DM 2 MODI 2 · Posterior metabolização da glicose → ATP e aumenta a relação ATP/ADP → diminui a probabilidade de abertura dos canais de potássio ATP-dependentes (KATP) → não ativados = livre movimentação de cátions pela membrana celular → mantém potencial em -70mV · ATP + KATP = fechamento → retém K+ nas células → despolarização parcial da membrana · Atingindo o limiar de despolarização dos canais de cálcio sensíveis à voltagem (CCSV), em particular do tipo L → aumenta a probabilidade de abertura → entrada maciça de Ca+2 a favor do gradiente eletroquímico → potencial de ação · Rápido acúmulo de cálcio nas proximidades da membrana → ativação da adenilciclase, fosfolipase C, fosfolipase A e fosfolipase D por meio de estímulos via receptores acoplados às proteínas G e por aumento da concentração de cálcio citosólico · AC → AMPc → ativa PKA · PLC atua sobre componentes do ciclo dos fosfatidilinositóis ~~> 1,4,5-Trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG) → ativa a PKC (proteína quinase C) · PLA2 aumenta a formação de ác araquidônico → Prostaglandinas (INIBEM a secreção de insulina) e Leucotrienos (ESTIMULAM a secreção de insulina) · PLD → ácido fosfatídico → facilita a entrada de Ca2+ pela membrana do RE → aumento ainda maior de cálcio citosólico → facilita a união dos íons cálcio a 4 locais específicos de uma proteína citoplasmática ⇒ Calmodulina (CaM) → formando Ca+2-CaM → ativa proteinoquinase dependente de calmodulina · PK dependente de calmodulina, PKC, PKA → induzem a fosforilação de diferentes componentes do citoesqueleto → favorece a ativação dos mecanismos de exocitose dos grânulos de insulina Aumento do cálcio no citosol é fundamental para a exocitose e posterior liberação dos grânulos de insulina Actina regula a passagem de grânulos do citosol para o meio extracelular ácidos graxos atuam como potencializadores da secreção da glicose, mas, após certo tempo, passam a ser lipotóxicos ACh → receptor Gq → ativa PLC → aumento da formação de IP3 e PKC → facilita ou potencializa o desencadeamento de processos que culminam na secreção de insulina Epinefrina/NE → inibem a secreção de insulina → ativam a proteína Gi inibidora da AC ---> diminui a ativação da PKA REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE INSULINA glicose circulante → desempenha principal fator regulatório aumento da glicemia → aumento da secreção de insulina → eleva o transporte de glicose para os mesmos tecidos → diminuindo a glicemia → diminuição do estímulo secretório Teste de tolerância à glicose (GTT): jejum 12h → colhe e vê glicemia basal → 75g de glicose → 30/30 min e avalia glicemia SNAP → fase cefálica com estímulo vagal e liberação de acetilcolina → PKC → … SNAS → NE → inibição da secreção de insulina → aumento da glicemia e disponibilidade energética para tecidos em situação de luta ou fuga Glucagon e somatostatina → atuam diretamente sobre as Células B Cortisol e GH → elevam a resistência periférica à insulina → aumento da glicemia → aumento da secreção de insulina GLP-1 (glucagon like peptide-1) e GIP (gastro-intestinal peptide) → estimulam a secreção de insulina → maior aumento da secreção do hormônio depois da ingestão do alimento, ainda que não tenha ocorrido a absorção GLUCAGON SÍNTESE células A das ilhotas gene no cromossomo 2 RER → pré-pró-glucagon → pró-glucagon → CG → grânulos → cliva e dá origem ao glucagon (células A) e à glicentina e GLP-½ (células intestinais) SECREÇÃO Glicemia estimula: aumento inibe e diminuição estimula Supressão máxima com valores acima de 200mg/dL Maiores concentrações de glucagon qnd glicemia 50mg/dl Insulina também inibe a secreção de glucagon Células A tbm têm KATP, mas os canais do tipo L são menos eficientes Atividade elétrica da célula A depende de 3 tipos de células: 1. canais de cálcio do tipo T 2. canais de sódio dependentes de voltagem 3. canais retificadores de K do tipo A a. todos são desativados quando o potencial de membrana se eleva próximo de -59mV REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE GLUCAGON SNA, hormônios, ácidos graxos e aa SOMATOSTATINA (SS) SÍNTESE · células D · gene no cromossomo 3 → proteína precursora → clivagem → somatostatina · gene pró-SS → transcrito em diversos locais do organismo → SNC, sistema digestório, pâncreas · SS-14 e SS-28 são as SS ativas · SS-14: SNC, pâncreas → potente inibidora do glucagon e da insulina · SS-28: intestino → inibe muito bem o GH SECREÇÃO canais KATP nas células D POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO secreção aumentada pela ACh e infusão IV de aa INTERRELAÇÃO DOS HORMÔNIOS DA ILHOTA PANCREÁTICA · junções do tipo gap entre as diferentes células · Insulina inibe glucagon · glucagon estimula insulina e somatostatina · somatostatina inibe insulina, glucagon e PP FONTE: AIRES, Margarida M. Fisiologia. 5ª edição.
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