Tutorial 6 - Artrite, inflamação e anti-inflamatórios

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Módulo 2: Febre
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Objetivos:6. Artrite
01)	Estudar os aspectos morfofisiológicos das articulações diartrodiais. 
02)	Rever a fisiopatogenia da inflamação. 
03)	Estudar os aspectos epidemiológicos da artrite reumatoide do adulto relacionados com sexo, idade e grupo racial. 
04)	Discutir o diagnóstico diferencial das poliartrites crônicas.
05)	Estudar as manifestações extrarticulares das artrites.
06)	Conhecer os principais exames complementares usados para a diferenciação diagnóstica das poliartrites.
07)	Conhecer os principais medicamentos anti-inflamatórios e seus mecanismos de ação.
Aspectos morfofisiológicos das articulações diatrodiais
Articulações unem os ossos uns aos outros, formadas de tecido conjuntivo, possibilitam o movimento dos ossos. São o ponto +fraco do esqueleto, mas sua estrutura lhes permite resistir a esmagamentos, dilacerações e a várias forças que as impulsionariam para fora do alinhamento.
São classificadas por função ou estrutura.
Classificação FUNCIONAL: qtdade de movimento permitido.
· Sinartroses – articulações imóveis ou movimentos muito limitados. Entre os ossos do crânio, entre as costelas e o esterno.
· Anfiartroses – articulações ligeiramente móveis. Ex.: discos intervertebrais e corpos de vértebras.
· Diartroses – articulações livremente móveis.
Classificação ESTRUTURAL: material que une os ossos e na presença ou ausência de cavidade articular:
· Fibrosas – ossos conectados por tecido fibroso (tecido conjuntivo denso modelado) sem cavidade articular presente. São sinartroses ou anfiartroses. Ex.: ossos do crânio, tibiofibular, articulação do dente
· Cartilagíneas – ossos que se articulam estão unidos por cartilagem (fibrocartilagem ou cartilagem hialina). Sem cavidade articular, são sinartroses ou anfiartroses. Ex.: sínfise púbica, art. Entre 1ª costela e esterno.
· Sinoviais:
Articulações +móveis, todas diartroses, contem cavidade articular preenchida por líquido. Possuem:
· Cartilagem articular, composta por cartilagem hialina, cobrindo as extremidades dos ossos. No adulto é acelular, avascular e desprovida de inervação, apresentando-se resistente e elástica. Absorvem as forças de compressão aplicadas nas articulações, protegendo as extremidades ósseas de esmagamento. É composta basicamente de água (65% a 80%, hiperhidratada), colágeno (10% a 30%), proteoglicanos (5% a 10%) e condrócitos (< 2 %)
· Condrócitos: condroblastos (possuindo as organelas necessárias para síntese proteica) , produzem a matriz cartilaginosa.
· A matriz da cartilagem hialina é constituída por vários tipos de colágeno. Aquele que apresenta maior relevância por ser o responsável pelo volume das fibrilas e que se encontra em maior quantidade é o colágeno tipo II. Além desse, existe 3 outros tipos de colágeno que contribuem para a formação das fibrilas: o colágeno tipo XI, que regula a dimensão das fibras, o colágeno tipo IX, que facilita a interação dessas com as moléculas de proteoglicanos, e o colágeno tipo X que organiza as fibrilas de colágeno em uma estrutura tridimensional hexagonal entrelaçada. O colágeno tipo VI pode ser encontrado pericelularmente na matriz, fortalecendo a ligação dos condrócitos à estrutura dessa mesma matriz
· Na HISTOLOGIA a cartilagem articular divide-se em três zonas.
1. A zona superficial, que contém células fusiformes com estrutura citoplasmática semelhante ao fibroblasto. 
2. A zona intermediária é onde os condrócitos são arredondados, apresentando prolongamentos citoplasmáticos e se dispõem em filas alongadas e irregulares. As fibras colágenas se organizam de modo perpendicular à superfície articular (servem como âncoras fixando cartilagem descalcificada à zona calcificada).
3. A zona mais profunda, a qual os condrócitos tendem a hipertrofiar e degenerar. Nesta zona observa-se acúmulo de glicogênio e material lipídico no citoplasma dos condrócitos e presença de cristais de hidroxiapatita, levando a calcificação da matriz cartilaginosa. As fibras de colágeno, na zona mais profunda, estão firmemente inseridas no osso subcondral, dando estabilidade a cartilagem articular
· No metabolismo da cartilagem o condrócito dirige a reciclagem dos componentes da matriz (provável mediação enzimática) para satisfazer as necessidades internas de remodelação. Os processos para manter homeostase da matriz são controlados por fatores de crescimento e citocinas. Fatores de crescimento IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina) e o TGF-b (fator de crescimento transformador) estimulam a síntese de agrecan/agrecano (espécie predominante de proteoglicano) e de colágeno. Podem modular as vias anabólicas e catabólicas do metabolismo do condrócito. Proteases ácidas, glicosidases e sulfatases (= enzimas celulares autolíticas, principalmente as lisossômicas) mediam a degradação de proteglicanas. As citocinas tais como a interleucina-1 (IL-1), a interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral a (TNF-a) estimulam a degradação da matriz. A IL-1 é uma proteína de baixo peso molecular produzida por células mononucleares da sinóvia e pelo próprio condrócito, mediam a liberação de colagenase e proteases degradadoras de proteglicanas pelo condrócito. IL-1 estimula a síntese e liberação de estromelisina, que por sua vez é capaz de ativar a pró-colagenase dentro da cartilagem. O fator de necrose tumoral (TNF) tem atividade similar, mas seu efeito sobre condrócitos é menos potente que o da IL-1. A cartilagem possui inibidores teciduais de metaloproteases que inibem as atividades da colagenase e estromelisina.
· O fator de transcrição Sox9 é necessário para a expressão dos componentes da matriz extracelular (MEC) específicos da cartilagem, como o colágeno do tipo II e o proteoglicano agrecan. O Sox9 ativa a expressão do colágeno pelo gene COL2A 1.
· Cavidade articular, espaço com sinóvia.
· Cápsula articular, delimita cavidade articular, com duas camadas:
· membrana fibrosa externa de tecido conjuntivo denso não modelado (tecido colágeno) e contínua com a camada de periósteo dos ossos que articulam. Com vasos sanguíneos e nervos.
· internamente, a membrana sinovial, de tecido conjuntivo frouxo, cobrindo todas as superfícies articulares internas não cobertas por cartilagem, produz sinóvia. 
1. As células presentes na membrana sinovial, são denominadas sinoviócitos, tendo como função a fagocitose e a produção de macromoléculas, incluindo o colágeno.
2. Existem duas classes de células sinoviais: tipo A, semelhantes a macrófagos, células fagocitárias responsáveis pela remoção de resíduos do espaço articular; e células sinoviais do tipo B, semelhantes a fibroblastos, secretam o fluido sinovial. Não há uma lâmina basal separando as células sinoviais do tecido conjuntivo. O tecido conjuntivo contém uma rica rede de capilares fenestrados.
· Líquido sinovial: incolor e viscoso dentro da cavidade articular e ocorre dentro das cartilagens articulares (avasculares); permite o deslocamento dos ossos com um mínimo de fricção (atrito). É um dialisado do plasma sanguíneo, dos capilares na membrana sinovial, com elevado teor de ácido hialurônico (uma glicoproteína), com moléculas glicoproteicas especiais secretadas pelos fibroblastos da membrana sinovial a tornam um lubrificante escorregadio que facilita o movimento da articulação.
· Ácido hialurônico (AH): nas articulações é sintetizado pelos condrócitos da cartilagem e fibroblastos da camada sinovial (conhecidos por células B, sendo liberado na cavidade articular). A importância do AH na cartilagem articular está relacionada à manutenção da estrutura do agrecano. As moléculas de proteoglicanos (agrecano) se ligam a cadeias de AH formando agregados grandes. Estas macromoléculas são depositadas na rede de colágeno. A integridade dos agregados de proteoglicanos são diretamente relacionados à integridade do AH.
· A combinação entre o alto peso molecular e a concentração elevada resultam numa solução altamente viscoelástica com funções de lubrificação e de absorção de choque sob altas forças de cisalhamento
· Na presença de afecção (doença) na membranasinovial e na cartilagem articular suas propriedades são modificadas, tornando útil seu exame na suspeita de doença articular.
· As células nucleadas frequentemente encontradas no líquido sinovial são os neutrófilos, linfócitos, monócitos e macrófagos. Os neutrófilos não excedem 10% da contagem total de células, tanto em articulações hígidas como aquelas com artropatia de origem não inflamatória.
· A avaliação laboratorial do líquido sinovial inclui provas físicas, químicas, cultura microbiana e contagem de células nucleadas.
· Ligamentos, em forma de cordões ou faixas, fortalecem algumas articulações sinoviais. São capsulares (partes +espessas da membrana fibrosa da cápsula articular); extracapsulares (fora da cápsula,ex.: ligamento colateral tibial e fibular do joelho); intracapsulares (internos a cápsula e cobertos por membrana sinovial que os separa da cavidade articular; ex.: ligamentos cruzados anterior e posterior do joelho)
· Nervos e vasos, articulações sinoviais são ricamente supridas com fibras nervosas sensoriais que inervam a cápsula articular. Algumas dessas fibras detectam dor, mas a maioria monitora o quanto a cápsula está sendo estirada uma das várias maneiras pelas quais o SN detecta nossa postura e movimentos do corpo. Também tem rico suprimento sanguíneo, maioria supre a membrana sinovial que produz o líquido sinovial. 
· Disco articular ou menisco, disco de fibrocartilagem. Ocorre em articulações sinoviais cujas extremidades ósseas articulares têm formas um pouco diferentes. Preenchem as lacunas e melhora o encaixe, distribuindo a carga de forma mais uniforme, minimizando o desgaste e danos.
· Bolsa/bursa sinovial saco fibroso revestido por membrana sinovial, agem como “rolamentos de esferas”, para reduzir o atrito entre os elementos que se movem uns sobre os outros. Ocorrem onde ligamentos, músculos, pele, tendões ou ossos se sobrepõem uns aos outros e sofrem fricção.
· Bainha tendínea bolsa alongada com sinóvia, que envolve um tendão, ocorrem apenas em tendões que estão sujeitos ao atrito.
Fisiopatogenia da inflamação
A inflamação é caracterizada como uma cascata complexa de eventos fisiológicos, os quais são responsáveis pela eliminação de patógenos, além de estimular processos orgânicos de reparo.
Atua restringindo os danos no local da agressão, embora possa ter efeitos deletéricos quando ocorre de forma exacerbada.
Ocorre após estímulos endógenos ou exógenos, pode ser aguda ou crônica intimamente relacionada à reparação do dano causado pelo agente agressor.
Agentes agressores:
· Biológicos: microrganismos patogênicos, parasitos, bactérias, vírus, fungos
· Físicos: radiação, trauma, queimaduras
· Químicos: toxinas, substâncias cáusticas
· Necrose tecidual
· Reações imunológicas
Sinais clínicos clássicos fase aguda: calor, rubor (vasodilatação e ↑ do fluxo sanguíneo causa o calor e vermelhidão), edema (por extravasamento de exsudato rico em proteína p/ tecidos extravasculares pelo aumento da permeabilidade da microvasculatura) e dor (edema pressiona terminações nervosas); perda de função também é considerada.
Durante o processo inflamatório a resposta orgânica desencadeada pelos sensores, mediadores e tecidos alvos varia de acordo com cada patógeno e tipo de infecção:
· Infecções virais induzem a produção de interferons do tipo I (IFN-α, IFN-β) por células infectadas, o que ativa os linfócitos citotóxicos
· Infecções causadas por vermes parasitas acarretam a produção de interleucinas (IL-4, IL-5, IL-6) por mastócitos e basófilos, resposta também desencadeada por alérgenos, os quais resultam em inflamações, sobretudo em epitélios de mucosas.
Na fase aguda, a inflamação é desencadeada por uma resposta orgânica que encaminha proteínas plasmáticas e diferentes tipos celulares ao local da lesão, objetivando a remoção dos invasores e consequente digestão do tecido necrótico. Há dois componentes principais:
· alterações vasculares: vasodilatação e aumento da permeabilidade, com extravasamento intersticial de proteínas plasmáticas na área lesionada;
· migração dos leucócitos da microcirculação, especialmente os polimorfonucleares, com acúmulo no foco de infecção, o que sinaliza recrutamento e ativação celular.
O extravasamento de líquido para o interstício resulta em uma concentração intravascular elevada de hemácias, com consequente aumento da viscosidade sanguínea, o que deixa o fluxo mais lento e promove a movimentação dos leucócitos para áreas mais periféricas do vaso, iniciando-se, com isso, a marginação leucocitária ao longo do endotélio vascular 
 Em seguida, receptores de superfície (Pselectinas), estimulados por mediadores químicos e expressos pelas células endoteliais do vaso, interagem com os receptores leucocitários (Lselectinas) Essa adesão, inicialmente de baixa afinidade, promove o processo de rolamento dos leucócitos sobre a parede vascular Posteriormente, ocorre a adesão firme, por meio do contato das integrinas leucocitárias com as imunoglobulinas endoteliais, ocasionando a diapedese (migração dos leucócitos para os espaços teciduais com direção ao sítio da lesão).
Além dos leucócitos, outras células e fragmentos celulares também participam da resposta inflamatória, como as células dendríticas, os fibroblastos, as células endoteliais e as plaquetas, entre outras.
Durante o recrutamento celular ou quimiotaxia, os neutrófilos polimorfonucleares são os primeiros a chegarem ao parênquima lesado e, posteriormente, monócitos, linfócitos e macrófagos teciduais migram para o local, amplificando o processo inflamatório.
RISCO pelo potencial defensivo dessas células leucocitárias uma vez ativadas, os produtos liberados por elas podem, além de combater microorganismos, agredir os tecidos saudáveis do hospedeiro um processo inflamatório exacerbado.
· Pode ocorrer durante muitas condições patológicas como, síndrome de Gaucher, artrite reumatóide, arterosclerose, AIDS, doenças neurodegenerativas, entre outras.
· Células dessa linhagem, como os macrófagos, por exemplo, possuem um alto índice enzimático extremamente lesivo dentro de seus lisossomas, como proteases neutras, metaloproteinases e elastases enzimas que podem ser liberadas para o parenquima tecidual intacto causando a degradação de colágeno, elastina e fibrina durante a atividade celular.
· A exacerbação da resposta inflamatória também pode se originar do próprio processo de extravasamento leucocitário, crucial à sobrevivência do hospedeiro às infecções.
O tráfego dessas células é minuciosamente regulado pela ação de mediadores anti-inflamatórios, como por exemplo, a anexina1 (ANXA1), a qual atua na manutenção da homeostasia imunológica e prevenção da lesão tecidual.
Vários outros mediadores vasoativos e quimiotáticos participam ativamente do processo inflamatório, como as aminas vasoativas, histamina e serotonina, armazenadas como moléculas pré-formadas nos mastócitos, basófilos e plaquetas sanguíneas, estando entre os primeiros mediadores a serem liberados nas reações inflamatórias agudas.
· As quimiocinas – citocinas quimiotáticas de baixo peso molecular – são substâncias responsáveis pela quimiotaxia dos leucócitos em resposta ao estímulo inflamatório.
· Enzimas plasmáticas como bradicinina e fibrinopeptídeos são responsáveis por ↑ permeabilidade vascular. Mediadores plasmáticos apresentam ações diretas sobre alterações vasculares no local da resposta inflamatória, modificações também ocasionadas pelas anafilotoxinas do sistema complemento, como os fatores C3a, C4a e C5a, responsáveis pela indução da desgranulação mastocitária com liberação de histamina.
· A plasminina, outro mediador, além de atuar na degradação de coágulos em produtos quimiotáticos, ativa as anafilotoxinas e as opsoninas, as quais induzem a opsonização de microorganismos auxiliando a fagocitose.
· Mediadores lipídicos como prostanóides e leucotrienos também participam do processo inflamatório. Prostanóides, representados pelas prostaglandinas (PGE2, PGD2 e PGF2α) e prostaciclina (PGI2), possuem efeito vasodilatador.
· Os leucotrienos, emespecial o LTB4, que exerce potente atividade quimiotática celular no sítio da lesão, atuam na permeabilidade vascular e ativam as células de defesa na desgranulação e produção de superóxidos, os quais cooperam para os danos característicos da lesão inflamatória.
· Citocinas pro-inflamatórias liberadas pelos macrófagos como IL-1, IL-6, TNF-α, determinam efeitos locais, como a indução da expressão de moléculas de adesão e de quimiocinas, ativando a estimulação e migração dos neutrófilos para o foco de infecção. Tais citocinas também provocam efeitos sistêmicos, como a indução de proteínas da fase aguda, ocasionando a febre.
· O óxido nítrico (NO), gás radical livre, solúvel e de curta duração, produzido por muitos tipos celulares, sobretudo as células endoteliais do tecido lesionado, atua como mediador inflamatório no desempenho de várias funções, entre as quais, destacam-se: vasodilatação, regulagem na liberação de neurotransmissores, ação antagônica nos estágios de ativação plaquetária (adesão, agregação e desgranulação), além de ser utilizado pelos macrófagos como metabólito citotóxico na destruição de microorganismos e células tumorais.
Após a eliminação dos estímulos iniciais com consequente cessação do processo inflamatório agudo, os macrófagos morrem ou retornam para o interior dos vasos linfáticos. No entanto, há casos persistentes que caracterizam a INFLAMAÇÃO CRÔNICA, os quais normalmente são ocasionados por toxinas, microrganismos resistentes à eliminação, bem como respostas imunes a antígenos orgânicos ou ambientais.
A manutenção dessa cronicidade é dada, em especial, pela ativação persistente dos macrófagos, o que modifica a estrutura dos tecidos envolvidos. Com isso, tecidos normais são substituídos por tecido fibroso ou de granulação pelos mesmos mecanismos empregados na regeneração celular.
Ex.: casos de feridas crônicas, nas quais os macrófagos sintetizam fatores de crescimento e proliferação, com migração de fibroblastos, neoformação de capilares sanguíneos e síntese de componentes da matriz extracelular.
Epidemiologia Artrite Reumatóide (AR) do adulto – sexo, idade, raça
O termo artrite descreve mais de 100 tipos de doenças inflamatórias ou degenerativas que danificam as articulações. 
Artrite reumatoide é uma doença crônica auto-imune (sistema imunológico do corpo ataca seus próprios tecidos), caracterizada por um processo inflamatório iniciado na membrana sinovial (sinovite), resultando em deformidade e destruição das estruturas articulares (cartilagens e ossos adjacentes) além de tendões e ligamentos justapostos à articulação.
Caracterizada por artrite simétrica e aditiva das pequenas e grandes articulações, ataca principalmente as articulações, mas pode também envolver outros tecidos e órgãos (pele, vasos sanguíneos, coração, pulmões e músculos).
· Atinge + mulheres, afeta 3x + mulheres que homens
· No Brasil, estima-se que atualmente existam cerca de 2 milhões de portadores (prevalência ~ 1%). Pesquisas recentes sugerem que a incidência vem diminuindo nos últimos anos, mas as razões ainda são obscuras. Apesar na queda na incidência, as taxas de prevalência continuam as mesmas, pois com os avanços terapêuticos esses pacientes têm vivido mais. 
· Pode surgir em qualquer idade, mas incidência aumenta com a idade, seu início ocorre geralmente entre 30 e 50 anos de idade. A doença predomina na faixa etária entre 25-55 anos.
· Após os 65 anos a diferença de incidência entre os sexos diminui.
Fatores genéticos, ambientais e hormonais constituem fatores de risco. 
Dentre os fatores ambientais, o tabagismo é considerado um dos fatores de risco mais bem estabelecidos.
· O cigarro atua no processo de citrulinização, pois aumenta a frequência de substituição da arginina pela citrulina nas proteínas pulmonares, ou seja, aumenta a geração de proteínas citrulinadas e, consequente risco para a produção de anti-CCP. 
· O processo de citrulinização é traduzido pela presença do anti-CCP e corresponde a conversão enzimática da arginina pela citrulina, catalisada pela enzima peptidil arginina desaminase. A reação imune robusta a esses antígenos sugerem que eles são um agente artritogênico potencialmente importante, sendo a citrulinização um processo comum na inflamação.
· Proteínas citrulinadas foram encontradas em 100% dos casos de AR, PM e amigdalite crônica
Outros fatores são a exposição ocupacional à sílica, ao asbesto e à madeira.
Predisposição Genética: 60% de contribuição genética. História de AR num parente de 1º grau acarreta uma chance 2-10x > de desenvolver a doença do que a população geral. Além do nexo causal, haveria ainda uma correlação entre a presença desses marcadores genéticos e a gravidade do quadro (ex.: artrite mais erosiva).
Embora não explique toda a patogênese (ex.: gêmeos monozigóticos apresentam concordância de apenas 15-30% para a doença), existe uma forte associação entre AR e certas variantes do HLA (Antígeno Leucocitário Humano). Como a genética influencia a patogênese da AR ainda não tem resposta definitiva. Hipóteses envolvem o HLA-DRB1, gene que codifica proteína da superfície dos leucócitos envolvida no processo de apresentação de antígenos, isto é, codifica uma das subunidades do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe II. A apresentação de antígenos é um dos passos iniciais na elaboração de uma resposta imune “adaptativa” – a resposta orquestrada por linfócitos T CD4+ direcionada especificamente contra determinado antígeno.
Outro gene associado à artrite reumatoide é o PTPN22, que codifica a proteína fosfatase tirosina, participa da ativação e controle das células inflamatórias, incluindo as células T.
Etiologia
Desconhecida, mas acredita-se que um possível agente infeccioso, viral ou bacteriano inicie o processo em indivíduos geneticamente predispostos, em condições ambientais favoráveis. Seria inicialmente decorrente de uma resposta imunológica dirigida contra este antígeno não identificado, perpetuando-se através das interações celulares e da secreção local de citocinas e de fatores de crescimento em um processo inflamatório crônico.
Fisiopatologia
Seu curso é tipicamente intermitente, marcado por períodos de remissão (tendem a ocorrer no início da doença) e atividade, mas sempre seguindo um processo contínuo de lesão tecidual.
Evento inicial sinovite (proliferação inflamatória da membrana sinovial) (sinóvia se torna edemaciada, espessada e hiperplástica) com ativação das células T CD4+ (linfócitos T auxiliares) por antígeno indeterminado T CD4+ ativadas estimulam:
· produção de fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina 2 (IL-2) e de interleucina-6 (IL-6) (secretadas por macrófagos sinoviais) Essas citocinas, citocinas-chave na condução da inflamação na AR, estimulam as células sinoviais semelhantes a fibroblaslos, os osteoclastos e os condrócitos a liberarem colagenase, metaloproteases da matriz extracelular, prostaglandinas e óxido nitrico que, junto aos imunocomplexos, destroem a cartilagem articular e o tecido ósseo subjacente 
· TNF-α e IL-1 (dentre outras citocinas) podem ser detectados no líquido sinovial dos pacientes com artrite reumatoide. 
· Tais substâncias respondem pela autoperpetuação do processo inflamatório sinovial e estimulam a proliferação das células sinoviais, levando a uma expansão progressiva do pannus (espécie de manto) com tempo, a membrana sinovial inflamada espessa-se na forma de um pannus, uma camada de tecido de granulação, células inflamatórias, e fibroblastos sinoviais que recobre as estruturas intra-articulares; se agarra às cartilagens articulares e a corrói e, frequentemente, o osso subjacente, por mecanismos diretos (secreção de enzimas proteolíticas, metaloproteases, estromelisina e colagenase) e indiretos (secreção de citocinas) 
A membrana sinovial torna-se espessada pela proliferação (hiperplasia) e pelo aumento (hipertrofia) das células sinoviais de revestimento. 
· Como a cartilagem é destruída, o pannus transforma-se em um tecido fibroso de cicatrização que interliga as extremidades ósseas.Esse tecido de cicatrização eventualmente ossifica-se e as extremidades ósseas fundem-se, imobilizando a articulação. (anquilose)
· Células/Linfócitos B a diferenciarem-se em plasmócitos, células capazes de secretar anticorpos, podendo produzir uma série de autoanticorpos; um dos autoanticorpos mais encontrados é Fator Reumatoide. O Fator Reumatoide na maior parte das vezes do tipo IgM (mas que pode ser IgG ou IgA), que reconhece a porção Fc de anticorpos do tipo IgG, formando imunocomplexos com estes (fator reumatoide ataca o IgG) no soro, fluido sinovial e membranas sinoviais. formação e deposição de imunocomplexos lesão articular, contribuem para formação do pannus.
A dependência de linfócitos T CD4+ é exemplificada pelo fato de a doença geralmente regredir na imunodepressão avançada pelo HIV.
As quimiocinas, ou fatores quimiotáxicos, entre eles o leucotrieno B4 e componentes do sistema complemento (C3a, C5a), atraem neutrófilos e se concentram principalmente no líquido sinovial. análise do líquido sinovial durante a atividade da AR revela aumento de neutrófilos e baixos níveis de complemento. 
TRATAMENTO AR
Sem cura, tto objetiva colocar a doença em remissão (taxa de sucesso de 40-50%), ou diminuir seu grau de atividade. A maioria dos medicamentos utilizados para tratar a AR são medicamentos anti-inflamatórios ou imunossupressores. Esses medicamentos são administrados por longos períodos. Ttto deve ser precoce e agressivo.
DARMD/MMCD= Droga Antirreumática Modificadora de Doença/ Medicamentos Modificadores do Curso da Doença (reduzem progressão de erosões ósseas). É válido citar que na maioria das vezes acabam-se associando dois ou mais DARMDs. 
Atrasam ou evitam a progressão das lesões estruturais induzidas pela AR; possuem efeito anti-inflamatório e analgésicos diretos mínimos, e demoram de 6 a 12 semanas para alcançar seu benefício terapêutico, justificando o uso concomitante de AINEs ou glicocorticoides para alívio imediato dos sintomas. A suplementação com ácido fólico (1 mg/dia ou 5 mg/sem) reduz a toxicidade do MTX, sem interferir em sua efcácia.MTX é CONTRAINDICADO na gravidez (teratogênico), sendo que mulheres em idade fértil devem utilizar um método anticoncepcional seguro.
DARMDs Biológicas: proteínas recombinantes (sintetizadas por engenharia genética), capazes de neutralizar citocinas solúveis específicas ou seus receptores. Uso reservado aos pacientes que não responderam às formas mais convencionais de tratamento. Ex.: 
· Agentes anti-TNF-alfa:neutralizam o TNF-alfa circulante: Infliximab (Remicade®), Adalimumab, Golimumab. Todos os agentes anti-TNF-alfa são eficazes em controlar os sinais e sintomas de inflamação articular, e comprovadamente reduzem a progressão radiográfica da doença. Grande efeito adverso: surgimento de infecções oportunistas.
· Bloqueadores do receptor de IL-1: Anakinra (Kineret).
· Bloqueadores do receptor de IL-6: O Tocilizumab (Actemra®) 
ADJUVANTES:
AINES: Não alterarem o curso da doença (não evitam o surgimento de erosões ósseas), são drogas adjuvantes no tratamento sintomático da AR, promovendo analgesia e desinflamação imediata do tecido osteoarticular. Uso a longo prazo deve ser evitado, devido à grande probabilidade de efeitos colaterais potencialmente graves (ex.: gastro e nefrotoxicidade, além de aumento no risco cardiovascular).
Glicocorticoides: em doses “baixas” a “intermediárias” (ex.: prednisona, tentar utilizar a menor dose possível) fornecem rápido alívio sintomático na maioria dos pacientes. Além de adjuvantes até efeito das DARMDS, são úteis, por curtos períodos, para o controle dos surtos agudos de atividade da doença (os chamados flares) em pacientes que já vinham em uso de uma DARMD. 
* A longo prazo, essas doses de glicocorticoides também são capazes de retardar a progressão das erosões ósseas. No entanto, seu uso prolongado deve ser evitado, pois a ocorrência de efeitos colaterais é essencialmente inevitável.
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Estratégia de tratamento atual deve se pautar na duração e na gravidade dos sintomas. ACR e EULAR propuseram recomendações p/ o tratamento (guidelines, tab 5): doença precoce leve AINE+hidroxicloroquina ou sulfassalazina; doença precoce moderada AINE + MTX; doença precoce grave MTX + corticoide.
TERAPIA CIRÚRGIA: pode trazer benefícios em AR avançada, com dor articular intratável ou deformidades incapacitantes. Ex.: artrodese, artroplastias totais.
Um acompanhamento multidisciplinar é recomendável: reumatologista, psicólogo, fisioterapia em todas as fases.
Diagnóstico diferencial poliartrites crônicas
Artralgia (apenas dor) ≠ Artrite (elementos inflamatórios)
Todas as formas de artrite têm, em maior ou menor grau, os mesmos sintomas iniciais: dor, rigidez e inchaço da articulação.
Poliartrite é o acometimento, aditivo, migratório ou sincrônico de 4 ou + articulações por processo inflamatório. São classificadas em aguda - < 6 semanas, subaguda – entre 6 sem. e 3 meses ou crônica - + de 3 meses. Maioria das doenças reumatológicas se apresenta desta forma em algum momento da evolução. 
Presença de dor em queimação, adormecimento ou parestesia é + comum na dor de origem neurológica (neuropatias, radiculopatias ou mielopatias).
A dor inflamatória é caracterizada por exacerbar durante repouso e melhorar com atividade, diferente da dor mecânica que alivia com repouso e piora com movimentação.
Doenças reumáticas autoimunes/metabólicas associadas a poliartrite crônica: AR, artrite psoriásica, Lupus, esclerose sistêmica, síndrome Sjogren, vasculites, dermatomiosite, sarcoidose, gota tofácea crônicas, espondiloartropatias.
Localização da dor é sugestiva:
· AR sinovite simétrica nas articulações periféricas (pequenas articulações das mãos exceto IFD, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e pés)
· Osteoartrose ou artrite psoriásica acomete IFD.
· Espondiloartropatias soronegativas sinovite assimétrica de grandes articulações, esqueleto axial, lombalgia inflamatória e entesites.
· Osteoartrose comprometimento articular difuso
Quanto a idade, suspeitar:
· Crianças e jovens febre reumática
· Mulheres jovens e de meia idade lúpus e AR
· Sexo masculino gota
· Homem jovem espondiloartrites
· Adultos sexualmente ativos artrite gonocócica
· Idososartrose
Quanto a duração de sintomas:
· < 6 semanas diagnóstico diferencial bastante amplo, inclui quadros infecciosos, ex.: vírus da rubéola, hepatite B, parvovírus B19 e HIV
· > 6 semanas AR, artrite psoriática, espondiloartropatias e LES
Artrites idiopáticas (de causa não bem estabelecida) são doenças sistêmicas cuja principal manifestação é a artrite. São divididas em:
· Artropatia soropositiva (70-80%): presença de fator reumatoide e/ou anti-CCP positivo, tende a ser + agressiva
 Artrite reumatoide
· Espondiloartropatias (termo que sugerido para suprimir soronegativa) soronegativa, apresentam em comum além da ausência do fator reumatoide (desencadeiam uma infecção, mas sem autoanticorpos específicos), lesão em enteses e caráter hereditário (muitas tem presença de HLA-B27):
AR
Costuma se instalar de maneira insidiosa, com queixas intermitentes de dor e rigidez articular, muitas vezes
acompanhadas de sintomas constitucionais, como fadiga, mal-estar, anorexia e mialgia. 
Com a evolução do quadro (semanas a meses), a doença geralmente assume a sua forma clássica, caracterizada por artrite simétrica de pequenas articulações das mãos, punhos e pés.
A doença tende a preservar as interfalangianas distais e as pequenas articulações dos pés no caso de acometimento das interfalangianas distais, deve-se pensar em diagnósticos alternativos, como artrite psoriásica ou osteoartrite.
Apresentação inicial pode ser bastante variável:
· Desde o início geralmente é poliarticular (75%)
· Alguns pacientes abrem o quadro com acometimento de uma única articulação, de pequena intensidade, curta duração e com mínimas sequelas articulares (a chamada artrite indiferenciada).
Ocorre limitação à movimentação articular interefere nas atividades mais simples da vida diária.
A dor articular é oprincipal sintoma da AR, e o aumento do volume articular seu principal sinal. A origem da dor está na cápsula articular, que possui fibras nociceptivas sensíveis ao estresse mecânico. o paciente tende a manter as articulações em flexão, já que isso aumenta sua capacidade volumétrica e reduz a distensão da cápsula (posição antálgica – mais comum no cotovelo). 
Em boa parte dos casos, o acometimento articular (simétrico) segue uma sequência estereotipada, iniciando pelas:
· mãos - tumefação das interfalangianas proximais e metacarpofalangianas com o avançar do processo desvio ulnar dos dedos, deformidade do tipo pescoço de cisne(hiperextensão das interfalangianas proximais, em combinação com a flexão das interfalangianas distais) e em abotoadura/boutonniere (hiperextensão das interfalangianas proximais, em combinação com a flexão das interfalangianas distais). 
· pés (metatarsofalangianas) resulta em dor para caminhar e dificuldade com os calçados; com frequência, as proeminências ósseas que se formam culminam em erosões plantares por traumatismo de repetição
Progredindo em seguida para:
· punhos, podendo haver prejuízo dos movimentos de flexão e extensão. Junto às deformidades metacarpofalangeanas, determinam um aspecto peculiar conhecido como “punhos em dorso de camelo”. A hipertrofia sinovial pode determinar a compressão do nervo mediano contra o ligamento transverso do carpo, originando a famosa síndrome do túnel do carpo. 
· joelhos (sinal da patela – compressão da patela com flutuação patelar (afunda e retorna), sugere derrames articulares; cistos sinoviais (cisto de Baker) – por ruptura da sinóvia posteriormente através da cápsula articular/comunicação da cavidade articular com a Bursa semimembranosa); cotovelos; tornozelos; quadril; ombros (afetado em fase tardia, após todas as demais articulações terem sido danificadas).
· AR NÃO induz sacroileíte nem doença clinicamente significativa na coluna lombar ou torácica, o envolvimento vertebral pela AR se limita à coluna cervical superior (muito grave, pode levar a óbito)
Rigidez articular no mín. 1h pela manhã, que melhora com os movimentos, é outra manifestação típica da AR. Maior acúmulo de líquido na articulação inflamada durante o repouso/inatividade noturno rigidez matinal; movimentos aumenta drenagem.
Rigidez matinal > 1h de duração sugere artropatia inflamatória e ajuda na diferenciação com artropatia não inflamatória. Em geral, quanto maior a duração da rigidez, maior a intensidade do processo inflamatório.
EXAME FÍSICO AR: articulações quentes, dolorosas, edemaciadas. A membrana sinovial se torna palpável como um tecido de consistência semelhante borracha junto às margens articulares, observando-se atrofia da musculatura próxima à articulação afetada. O eritema é incomum, e sua presença, na maioria das vezes, sugere artrite infecciosa ou induzida por cristais (ex.: gota, pseudogota).
Diagnóstico da AR precoce e início imediato do tratamento são fundamentais para prevenir ou impedir lesão articular permanente e irreversível. Critérios diagnósticos, chamados de ACR-EULAR (Colégio Americano de Reumatologia – Liga da União Europeia Contra o Reumatismo): utiliza score de pontos para embasar o diagnóstico, com 6 ou mais pontos o paciente é classificado como portador de AR (tab. 3).
* Exigência de duração de pelo menos 6 semanas garante a exclusão síndromes articulares, principalmente virais, que por definição são autolimitadas (durando em média 2-3 semanas) e podem causar uma poliartrite semelhante à AR, inclusive com positividade para o fator reumatoide. 
Artrite Viral – A síndrome reumatoide
Algumas viroses são causas frequentes de poliartralgia/ poliartrite aguda, diferenciando-se da AR apenas pelo curso autolimitado, geralmente não ultrapassando 6 semanas. Costumam ocorrer mais em crianças e adultos jovens, com predomínio no sexo feminino.
Os principais vírus relacionados ao comprometimento articular são:
· vírus da rubéola
· vírus atenuado da vacina da rubéola
· parvovírus B19
· vírus da hepatite B
· HIV
· Diversos outros causam episódios de artrite raramente: caxumba, enteroviroses (coxsackie e echovirus), adenoviroses, varicela, herpes-zóster,
herpes simples, mononucleose infecciosa.
A artrite viral pode ser decorrente da presença do próprio vírus na sinóvia, como é o caso da rubéola, ou, mais comumente, da deposição de imunocomplexos com antígenos virais, como ocorre na hepatite B. Este último mecanismo é denominado “ARTRITE REATIVA” (o mesmo princípio, como veremos mais adiante, da
síndrome de Reiter).
Qualquer articulação pode ser envolvida nas artrites virais, mas o quadro clássico, especialmente nas formas reativas, é idêntico ao da AR: poliartrite simétrica periférica das pequenas articulações das mãos e punhos. O termo “síndrome reumatoide” descreve este padrão de lesão.
O diagnóstico das artrites virais é dado de forma presuntiva, através da sorologia. IgM positiva ou um aumento > q 4x dos títulos de IgG em 15 a 21 dias (sorologia pareada) pode confirmar a virose. O quadro é autolimitado tto sintomático.
Artrite Gonocócica – Fase inicial
Fase inicial é poliarticular, também conhecida como “fase de gonococcemia” ou “Síndrome Artrite-Dermatite”.
Artrite do Lúpus Eritematoso
O LES, uma doença autoimune multissitêmica crônica, é o protótipo das colagenoses (grupo de doenças reumatológicas, que comprometem articulações, órgãos e sistemas, provocando inflamação em seu tecido conjuntivo – o tecido rico em colágeno.
É uma condição que acomete caracteristicamente mulheres jovens (proporção (9:1 em relação aos homens), “inflamando” seus tecidos e órgãos. O LES se caracteriza por originar “ITE” nos seus focos de lesão >> quando nos rins = glomerulonefrite, quando nas articulações = artrite, quando na pele = dermatite, quando nos vasos = vasculite, quando nos pulmões = pleurite/pneumonite...
Quanto ao acometimento articular, artrite do LES = artrite da AR + artrite da febre reumática se caracteriza pelo acometimento das pequenas articulações periféricas das mãos, pés e punhos, mas não existe o caráter aditivo; assim como na febre reumática, é tipicamente migratória – inflamação dura poucos dias em cada articulação.
Em contraste com a AR, LES não origina erosões articulares, não causando deformidades fixas. Em alguns casos, entretanto, como resultado de doença tendinosa, podem surgir deformidades semelhantes às da AR. Este padrão deformante, porém não erosivo, já descrito para a febre reumática, é conhecido como artrite de Jaccoud.
Artrocentese revela padrão levemente inflamatório com redução do complemento e eventualmente, positividade p/ anticorpo antinuclear.
Doença de Whipple
Agente etiológico: tropheryma whipplei
Epidemiologia: homens brancos de meia idade (média de 49 anos)
Clínica: sintomas gerais + esteatorreia + achados neurológicos (demência e os patognomônicos mioarritmia oculomastigatória/ mioarritmia oculofacial-esquelética) + endocardite + poli/ oligoartrite (em até 75% dos casos) em geral, manifestação articular abre o quadro
Diagnóstico: macrófagos PAS-positivos com pequenos bacilos
Tto: Penicilina G cristalina ou Ceftriaxone (1ªs duas semanas) + SMZ/TMP (até completar 1 ano).
 suspeitar quando quadro se inicia com artrite e evolui com alterações neurológicas (patognomônicas ou não) e uma síndrome disabsortiva deve levantar hipótese desta doença.
Doença de Lyme
Síndrome febril + artrite
Agente etiológico: Borrelia burgdorferi
Vetor: Carrapato da espécieIxodes scapularis.
Clínica:
- Estágio I: Eritema migratório;
- Estágio II: Anormalidades neurológicas ou cardíacas;
- Estágio III: Artrite.
A artrite aparece após semanas ou até 2 anos após o início da doença. 60% dos pacientes desenvolvem artrite franca.
São episódios intermitentes principalmente de grandes articulações. 10% faz envolvimento prolongado (> 1 ano) podendo apresentar achados semelhantes à AR,
embora tipicamente se resolva com o passar do tempo.
Diagnóstico: Cultura / ELISA IgM / PCR.
Tratamento: Doxiciclina, entre outros.
Sarcoidose
Etiologia desconhecida.+ comum em indivíduos de 20-40 anos.
É uma doença granulomatosa multissistêmica, caracterizada por seu envolvimento pulmonar crônico e intersticial + linfadenomegalia hilar bilateral.
Os sintomas pulmonares variam de nenhum à dispneia durante esforço e, raramente, à insuficiência respiratória ou de outro órgão. Presume-se o diagnóstico pelo comprometimento pulmonar, confirmando-se por radiografia de tórax, biópsia e exclusão de outras causas de inflamação granulomatosa. O tratamento de primeira linha é com corticoides.
Dentre as demais manifestações podemos encontrar uma poliartrite de grandes articulações, por vezes migratória e que costuma se resolver após o tratamento sem deixar sequelas.
Outra apresentação de artrite seria na sarcoidose aguda, compondo a síndrome de Loëfgren tríade de poliartrite aguda, eritema nodoso e adenopatia hilar.
Paraneoplásica
É possível quadro inicial de neoplasia apenas com artrite pacientes geralmente + velhos, possuem acometimento assimétrico, FR negativo e artrite de aparecimento súbito e marcante.
Manifestações extra-articulares das artrites
AR é uma doença sistêmica, além de sintomas articulares e constitucionais (fadiga, perda ponderal e anorexia), vários órgãos e tecidos podem ser afetados. São geralmente observadas em indivíduos que possuem altos títulos de fator reumatoide e anti-CCP. Manifestações extra-articulares:
· Cutâneas: Nódulos Subcutâneos (firmes, indolores e arredondados); Eritema Palmar; vasculite cutânea leucocitoclástica, pequenos infartos acastanhados nas unhas e polpas digitais, que aparecem sob a forma de “lascas”; Vasculite Necrosante. Os principais locais de surgimento são as áreas submetidas a maior pressão mecânica, especialmente as regiões extensoras dos cotovelos, mãos, pés e calcâneo (tendão de Aquiles).
· Oftalmológicas: síndrome de Sjogren, tríade xerostomia (boca seca) + doença do conjuntivo (geralmente AR) + ceratoconjuntivite seca (xeroftalmia) pode levar a lesão da córnea; Episclerite (condição autolimitada, associada a eritema e dor no olho; episclera é a camada entre a conjuntiva e a esclera); Escleromalácea Perfurante, esclerite com visualização da cor azul da coroide subjacente (vascularizada); pode resultar em redução da acuidade visual
Cerato: ceratite inflamação da córnea
Conjuntivite: inflação conjuntiva
· Pulmonares: Derrame Pleural, complicação sistêmica clássica da AR; é exsudato com queda do complemento (embora normal no soro), positividade para fator reumatoide, redução dos níveis de glicose (<25mg/dl), baixo pH e leucócitos <5.000; Nódulos Reumatoides no Parênquima assintomáticos, em pacientes soropositivos, com sinovite generalizada, se um nódulo pulmonar isolado suspeitar de CÂNCER DE PULMÃO; Cavitação e Pneumotórax, consequência dos nódulos que podem formar cavidades ou romper a cavidade pleural; Fibrose Intersticial Difusa com Pneumonite; Bronquiolite Constrictiva; BOOP (Bronquiolite Obliterante com Organização Pneumônica), sinaliza mal prognóstico; Síndrome de Caplan, combinação nódulos pulmonares reumatoides + pneumoconiose (Deposição no pulmão de poeiras inaladas), + comum em mineiros de carvão.
· Cardíacas: Pericardite, manifestação comum e assintomática, detectada por ecocardiograma ou autópsia, em pacientes soropositivos; derrame/tamponamento análise bioquímica revela aumento de proteínas e LDH, diminuição da glicose, queda do complemento e presença de fator reumatoide e imunocomplexos; IAM por vasculite das coronárias; nódulos reumatoides do miocárdio, podem levar a distúrbios de condução, arritmias e insuficiência valvar; distúrbios de condução. Doenças cardiovasculares crônicas são a principal causa de óbito na AR.
· Neurológicas: nódulos reumatoides nas meninges; síndrome do túnel do carpo/tarso; neuropatia cervical devido subluxação AA (atlantoaxial), com risco de paralisia diafragmática com tetraparesia ou plegia; Vasculite da Vasa Nevorum (pequenos vasos que nutrem os feixes neuronais) com Mononeurite múltiplaperda sensitiva de uma ou + extremidades, geralmente associadas a queda de punho ou pé; vasculite cerebral
· Renais: nefropatia membranosa associada a medicamentos usados p/ AR; glomerulonefrite, pacientes podem apresentar microalbuminúria, marcador de atividade da doença; amiloidose, AR é uma das principais causas
· Síndrome de Felty: AR + esplenomegalia + neutropenia
* Nódulos reumatoides não são dolorosos, apresentam consistência fibrosa à palpação.
Exames Complementares para diferenciação diagnóstica das poliartrites
MARCADOR SOROLÓGICO:
· Fator reumatoide (FR) é encontrado em 70-80% dos pacientes com AR resultado negativo
JAMAIS descarta o diagnóstico (20-30% são “soronegativos”). Tem baixa especificidade, pois diversas outras condições (LES, hepatite B e C, calazar, sífilis, tuberculose, malária), autoimunes ou não, também estimulam a produção de FR. Contudo, a positividade do FR em indivíduos com quadro clínico sugestivo fortalece o diagnóstico de AR.
· Autoanticorpo anti-CCP (Antipeptídeos Citrulinados Cílicos) possui a mesma sensibilidade que o FR (70 a 80%), tendo como vantagem uma elevada especificidade (95%). Assim como o FR, também se relaciona com o prognóstico: quanto maior seu nível sérico, mais elevada chance de doença agressiva.
A citrulinação de peptídeos ocorre em diferentes condições, a resposta imunológica contra tais peptídeos parece ser específica da AR. Parece que o tabagismo aumenta a taxa de “citrulinização” proteica).
· Além do FR e anti-CCP, outros autoanticorpos podem ser encontrados, como o FAN (fator antinucleico; positivo em até 15% das pessoas sadias; quando em títulos baixos (<1:160) não é específico p/ nenhuma doença reumática, pode ocorrer no AR, esclerodermia, Sj, hepatite auto-imune, etc.; valores acima de 1:320 são significativos na avaliação de auto-imunidade; 30% dos AR) e o ANCA (anticorpos anticitoplasma de neutrófilos; 30% dos AR).
MARCADORES DA FASE AGUDA:
· VHS (Velocidade de Hemossedimentação), Proteína C reativa (úteis como marcador de atividade da doença) e Ceruloplasmina aumentam com processos inflamatórios.
Sua normalização é um dos sinais da eficácia da terapêutica 
· A eletroforese de proteínas revela aumento das frações alfa-2-globulina presente nos estados inflamatórios em geral, e gamaglobulina, que reflete uma estimulação antigênica inespecífica e policlonal.
· Anemia de doença crônica costuma observada, de gravidade proporcional a atividade da doença
· Trombocitose e leucocitose 
· Eosinofilia em pacientes gravemente enfermos
ARTROCENTESE: análise do líquido sinovial, podem ter especificidade diagnóstica na artrite séptica ou induzida por cristais ou pode ter achados inespecíficos, mas são úteis na diferenciação de doença articular não-inflamatória da inflamatória. 
Sangramento pode ser observado na AR, osteoartrite e pseudogota.
Níveis de 100.000 leucócitos/mm³ com diferencial de 95% de polimorfonucleares é comum na Artrite séptica; elevações pouco menos acentuadas ocorrem em inflamação induzida por cristais.
Valores baixos de glicose são característicos de artrite séptica grave e também podem ocorrer na artrite tuberculosa ou reumatoide crônica.
Na AR revela aspecto turvo, viscosidade reduzida, aumento de proteínas e concentração normal ou baixa de glicose. Leucometria varia entre 5.000 a 50.000/ µL, com predomínio de polimorfonucleares (ao contrário da osteoartrite, onde geralmente se tem < 2.000 leucócitos/µL). Pesquisa de FR e anti-CCP costuma ser positiva no líquido sinovial, pois tais marcadores participam da composição de imunocomplexos que se depositam localmente e ativam o complemento (níveis de C3 e C4 reduzidos). A artrocentese não é essencial para o diagnóstico de AR, mas pode ser útil em casos selecionados para descartar artrite séptica e artropatia induzida por cristais.
RADIOGRAFIA SIMPLES: Recomenda-se sempre solicitar radiografias de mãos e pés na AR. No início revela aumento de volume de partes moles e derrame articular (aumento do espaço sinovial) com progressão da doença, aparecem +achados, porém não específicosde AR (não fazem parte dos critérios de classificação). Em semanas já se pode observar osteopenia (perda branda de massa óssea) justarticular. Alguns meses depois aparecem perda da cartilagem articular (diminuição do espaço sinovial), cistos subcondrais, erosões ósseas marginais e osteoporose (perda severa de massa óssea) difusa. Anquiloses e subluxações são típicas dos quadros mais avançados.
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA pode detectar inflamação sinovial de forma muito mais precoce que o RX; também fornece dado precoce de edema da medula óssea justarticular.
USG também é capaz de visualizar erosões ósseas de forma mais precoce que o RX simples.
TC detecta alterações parenquimatosas (pulmão) em mais de 30% dos casos.
Biopsia pulmonar pode revelar fibrose, mesmo nos estágios iniciais.
Psoríase: lesões dermatológicas eritemato-descamativas que surgem principalmente em cotovelos, joelhos, couro cabeludo, nádegas e dedos das mãos.
Espondilite: inflamação de uma vértebra.
Pulsoterapia: administração de altas doses de medicamentos, por exemplo corticoides em sessões de infusão endovenosa, que ocorrem durante curto período, 3 a 5 dias.
Exudato: fluido inflamatório extravascular com alta concentração de proteínas e detritos celulares. Sua formação depende da permeabilidade vascular. Pode ser seroso, fibrinoso, hemorrágico, necrotisiante ou ulcerativo, purulento (quando bactérias piogênicas).
Principais medicamentos anti-inflamatórios e seus mecanismos de ação
AINES
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) ou não hormonais são analgésicos e antipiréticos. Grupo de substâncias distintas compõe a classe dos AINES, todas apresentam em comum o efeito farmacológico de inibir a síntese de Prostaglandinas (PG) através do bloqueio à enzima Ciclo-Oxigenase (COX).
PG: são mediadores da inflamação derivados do Ácido Araquidônico (AA). O AA é um componente da membrana celular, extraído para o citoplasma pela enzima Fosfolipase A2; dentro da célula, o AA pode: (1) ser metabolizado pelas lipo-oxigenases e dar origem
aos leucotrienos; ou (2) ser metabolizado pelas ciclo-oxigenases e dar origem às PGH2, que será transformada nas diferentes PG (ex.: PGE2, PGF2, PGI2 etc.) na dependência de outras enzimas específicas, as prostaglandina-sintetases.
As PG tem efeitos homeostáticos (proteção gástrica, homeostasia renal, função plaquetária, vasodilatadores, antitrombogênico) e efeitos inflamatórios (inflamação, dor e febre)
COX: 3 isoformas são conhecidas:
· COX-1: expressa de forma constitutiva, principalmente nas plaquetas e mucosa gastroduodenal. Sua função é manter a homeostase, na medida em que viabiliza uma adequada hemostasia primária (formação do “tampão” plaquetário) e estimula mecanismos de defesa contra o ácido gástrico (ex.: produção de muco).
· COX-2: tem expressão constitutiva (continuamente expressa em cérebro, rim e no endotélio vascular) e induzível (sintetizada somente na presença de estímulos como destruição tecidual, exposição ao LPS bacteriano...) responsável pelo processo inflamatório e, portanto, alvo terapêutico. Esta forma também possui efeitos homeostáticos significativos (gera mediadores anti-inflamatórios, vasodilatadores e antitrombóticos de ação local, mantendo a “saúde” do endotélio).
· COX-3: uma variante da COX-1 expressa de forma constitutiva no SNC, sua função ainda é pouco compreendida.
Os paraefeitos clássicos dos AINEs (úlcera péptica e tendência ao sangramento) são mediados pela inibição indesejada da COX-1 (mucosa gastroduodenal e plaquetas), ao passo que os efeitos terapêuticos são secundários à inibição da forma induzível da COX-2 (tecidos inflamados).
 são desenvolvidos AINEs com seletividade para a COX-2 (os “Coxibs”, que chegam a inibir a COX-2
com uma potência até 3000x > que a COX-1). PORÉM, apesar < toxicidade gastroduodenal e plaquetária, esta
subclasse também possui efeitos colaterais significativos, notadamente um ↑ risco cardiovascular (ex.: > incidência de IAM, AVC e TEP), devido inibição indesejada da COX-2 endotelial CONSTITUTIVA
(e consequente perda de “fatores protetores” vasculares). 
Todos os AINEs e Coxibs (exceto o AAS em baixas doses) ↑ risco cardiovascular.
A inibição da COX-3 não é importante com os AINEs, eles cruzam pouco a barreira hematoencefálica. Entretanto, o paracetamol (acetaminofen) e a dipirona parecem ser capazes de inibir a COX-3 no SNC
o que justificaria, em parte, seus efeitos antipiréticos e analgésicos (as PG produzidas pela COX-3 teriam participação na transmissão central de estímulos álgicos e pirogênicos). Dipirona e paracetamol não inibem as outras COX, logo, não podem ser classificados como AINEs. Seu real mecanismo de ação até hoje não foi elucidado, e provavelmente envolve outros fatores.
Diferentes AINES exercem seus efeitos competindo com o AA pelas COX todos os AINES (exceto o AAS) promovem inibição reversível (efeito passa após 24-48h) das COX.
O AAS bloqueia a COX de maneira irreversível, através de acetilação. Ele bloqueia preferencialmente a COX-1, e “modifica” a COX-2 endotelial de modo a fazê-la sintetizar mais “resolvinas” e “lipoxinas”. Seu efeito só passa quando as plaquetas inibidas são naturalmente substituídas por plaquetas novas, o que ocorre após 7-10 dias. AAS não deve ser usado em crianças pequenas pelo risco da Síndrome de Reye (disfunção mitocondrial associada à encefalopatia aguda + esteatose hepática microvesicular), mecanismo etioptogênico é desconhecido
AINEs com ação peculiar: nimesulida, etodolaco e o meloxicam. Eles foram desenvolvidos antes dos Coxibs, com o intuito de serem menos gastrotóxicos que os AINEs tradicionais. Seu mecanismo de ação envolve inibição seletiva da COX-2, porém, com uma “seletividade” bastante inferior a dos Coxibs propriamente ditos. Enquanto os Coxibs inibem a COX-2 até 3000x mais que a COX-1, as 3 drogas citadas inibem a COX-2 cerca de 10-20x mais que a COX-1, o
que é suficiente para ↓ gastrotoxicidade logo, não são
classificados dentro do conceito de “Coxib”, mas também não são AINEs convencionais.
Quase todos os AINEs são ácidos orgânicos, o que justifica sua excelente penetração em áreas inflamadas (“meio ambiente” mais ácido). Ácidos têm pKa reduzido (constante de dissociação ácida), e assumem a forma não ionizada (mais lipossolúvel) quanto mais baixo for o pH.
Na Tabela 1, estão os principais AINEs e Coxibs disponíveis para uso clínico.
Evidências recentes sugerem que existe pouca diferença de eficácia entre os AINE, quanto a seus efeitos analgésicos e anti-inflamatórios; mas há possíveis efeitos adversos exclusivos de cada droga.
Ação anti-inflamatória dos AINEs e Coxibs: inibe síntese de PG através do bloqueio às COX.
Ação analgésica: + analgésicos que anti-inflamatórios pois a dose p/ aliviar dor é < que necessária p/ suprimir inflamação. PG sensibilizam as terminações nervosas nociceptivas, de modo a ↓ seu limiar de ativação área inflamada é + hiperalgésica bloqueio da síntese de PG ↓ hipersensibilidade. Combinação de AINEs (ação periférica com drogas de ação central (ex.: paracetamol, opioides) é altamente eficaz em aliviar a dor.
Ação Antipirética: No SNC, mais especificamente no hipotálamo, temos vasos sanguíneos dotados de um endotélio especializado que sintetiza PG em resposta a pirogênios endógenos (ex.: IL-1) e exógenos (ex.: LPS bacteriano) essas PG localmente sintetizadas (principalmente a PGE2) cruzam a barreira hematoencefálica e estimulam os centros da termorregulação a produzir febre. Os AINEs bloqueiam síntese de PG exercem efeitos antipiréticos.
Efeitos adversos dos AINEs e Coxibs (são mais seguros mas podem causar os mesmos que os AINEs):
· Toxicidade gastrointestinal (GI): bloqueio indesejado da COX1 inibibe síntese PG, que são produzidas em todo o TGI e promove ↓ secreção HCL, vasodilatação e ↑ secreção de bicarbonato risco de dispepsia (+ frequente, 10-20% dos usuários), úlcera péptica (até 30% dos usuários crônicos), hematoquezia (até 20%; relacionada a efeito tóxico dos AINEs na mucosa colônica).
· Cardiovasculares: plaquetas possuem apenas COX1, quenestas células sintetizam tromboxane A2 (molécula vasoconstritora e pró-trombogênica estimula ativação adesão e agregação plaquetária); o endotélio expressa a COX2 de forma constitutiva, que sintetiza prostaciclina (PGI2), resolvinas e lipoxinas (moléculas com efeito anti-inflamatórios, vasodilatadores e antitrombogênicas). Os Coxibs ao inbirem + COX2 modificam equilíbrio entre estímulos vasodilatadores/antitrombogênicos e estímulos vasoconstritores/pró-trombogênicos favorecem trombose. AINEs não seletivos ainda que ↓ síntese de tromboxane privam endotélio da inibição de substâncias protetoras também aumentam risco CV. Ainda, AINEs e Coxibs ↑PA ao promorem retenção renal de sódio. 
· Nefrotoxicidade: fisiologicamente, as PG inibem reabsorção de sódio na alça de Henle e no túbulo coletor, ↑ natriurese e inibem retenção de água livre AINEs ↓ natriurese e excreção de água livre; desenvolvem edema em até 25% dos usuários; ↓ efeitos de drogas anti-hipertensivas. Situações se hipofluxo renal induzem ↑ síntese de PG na vasculatura renal p/ promover vasodilatação da arteríola aferente e manter a TGF constante uso de AINEs gera isquemia e IRA pré-renal nestes casos. ENTRE OUTROS EFEITOS NEFROTÓXICOS.
· SNC: tonteira, confusão mental, convulsões
· Esqueleto: turnover ósseo (reabsorção pelos osteoclastos, formação pelos osteoblastos) é em parte mediado pela produção local de PGE AINEs dificultam reparo de fraturas
· Hepatotoxicidade: 15% dos usuários crônicos de AINEs apresentam ↑ das aminotransferases (ALT e AST) > ou igual a 3x LSN. Todos AINEs podem ser hepatotóxicos, os mais frequentes incriminados são o diclofenaco e o sulindaco.
· Sistema imunológico: paradoxalmente, PG atuam também com efeito imunossupressor AINEs pode ↑ resposta imune específica (o que justifica não serem DARMDS na AR)
Sempre usar a menor dose pelo menor tempo possível reduz os riscos. 
Podem ser usados IBP enquanto durar o tto com AINEs p/ ↓ risco GI.
GLICOCORTICOIDES (GC)
Anti-inflamatório esteroide. A partir de modificações na molécula original de cortisona, foram desenvolvidos “glicocorticoides sintéticos”. GC são os + potentes anti-inflamatórios e imunossupressores, empregados em várias condições reumatológicas.
Denominam-se esteroides os hormônios que derivam do colesterol. Quando produzidos pelo córtex adrenal, são chamados corticoesteroides ou simplesmente corticoides. Os corticoides são classificados de acordo com sua função fisiológica básica:
(1) glicocorticoides – atuam no metabolismo intermediário (ação permissiva em vários processos biológicos) e na resposta ao estresse;
(2) mineralocorticoides – atuam no balanço corporal de sódio, potássio e prótons;
(3) esteroides sexuais – geram caracteres sexuais secundários, sendo produzidos em pequena escala pelas adrenais (sua principal fonte são as gônadas).
Os glico e mineralocorticoides endógenos mais importantes são o cortisol (hidrocortisona) e a
aldosterona, respectivamente.
Na Tabela 6 há uma comparação entre diversos glicocorticoides de uso comum.
· O cortisol é o protótipo dos GC, com o qual todos os demais são comparados.
· Quase todos (exceto: deflazacort, triancinolona, dexa e betametasona) possuem efeito mineralocorticoide.
· Há divergência na “meia-vida plasmática” e “meia-vida biológica”. Mesmo após desaparecerem do plasma, os glicocorticoides mantêm- se atuantes por continuarem ligados a seu receptor intracelular.
· A prednisona é na verdade um pró-hormônio, necessitando de metabolização hepática para chegar à forma ativa contraindicada p/ hepatopatas graves administrar diretamente a prednisolona, forma ativa da prednisona.
· O clearance de glicocorticoides é inversamente proporcional à idade. Maior chance de efeitos adversos.
Efeitos
Todas as células do sistema imune são afetadas pelos GC. Resumo desses efeitos na tab. 8.
· Neutrófilos são as únicas células que ↑ contagem
· Inibição dos macrófagos/monócitos é um dos pilares p/ maior suscetibilidade a infecções nos usuários
Inibição à síntese de citocinas grande efeito imunossupressor dos GC. Através da transrepressão genômica (efeito genômico dos GC, perceptíveis após 30min da administração, é a inibição de genes relacionados ao processo inflamatório/imunológico; ex.: ↓síntese de citocinas), as principais citocinas pró-inflamatórias (padrão Th1) têm sua síntese ↓ (IL-1 beta, IL-2, IL-3, TNF-alfa, Interferon-gama, GM-CSF). Efeito possível graças à indução do IkBa, uma proteína que “sequestra” e inativa o fator nuclear Kappa-beta (fator de transcrição de citocinas; NFkb) principal fator de transcrição p/ maioria das citocinas pró-inflamatórias.
Por outro lado, citocinas de padrão Th2 (que contrabalançam as Th1, como IL-4 e IL-13) podem ser estimuladas ou não sofrer qualquer efeito. De fato, em doenças como a artrite reumatoide, um aumento de citocinas Th2 em resposta aos glicocorticoides parece
inibir linfócitos Th1, e desse modo contribuir para a redução do dano articular.
A redução de citocinas Th1 acarreta uma redução global na cascata inflamatória subsequente. A síntese de prostaglandinas e leucotrienos é suprimida por inibição direta da fosfolipase A 2 (que extrai ácido araquidônico da membrana celular; passo inicial na cascata das prostaglandinas). Tal efeito é mediado pela lipocortina (bloqueia fosfolipase A2), cuja síntese é estimulada pelos GC. A expressão de ciclo-oxigenases e metaloproteinases (estas últimas enzimas proteolíticas secretadas por macrófagos, com efeito destrutivo sobre os tecidos) também é reduzida na ausência de citocinas Th1. Além de todos estes efeitos, observa- se ainda redução nas moléculas de adesão endotelial (ex.: E-selectina), fatores quimiotáticos (ex.: IL-8, fator de atração de
macrófagos) e óxido nítrico sintetase. O aumento de permeabilidade vascular – típico dos processos inflamatórios – é igualmente bloqueado pelo efeito dos GC.
Devido ao fenômeno de feedback negativo exercido pelos GC sobre o CRH (hormônio liberador de corticotrofina) hipotalâmico e o ACTH (hormônio adenocorticotrófico ou corticotrofina, estimula a síntese e secreção de cortisol pelo córtex da adrenal) hipofisário, seu uso continuado inibe o eixo Hipotálamo-Hipófise-adrenal (HHA). Contudo, não há como prever com 100% de certeza a partir de que momento o eixo HHA será inibido, pois a chance varia em função: da dose e do tempo de uso do glicocorticoide; características farmacocinéticas do composto específico (ex.: meia-vida prolongada aumenta a chance de inibição); características individuais do paciente (ex.: menor taxa de metabolização em idosos) contribuem para > suscetibilidade à inibição do eixo.
· Para fins práticos, devemos considerar que usuários crônicos de glicocorticoides tenham insuficiência adrenal secundária pode evoluir com atrofia reversível do córtex adrenal SE exposição MUITO prolongada. Apenas produção de cortisol endógeno é inibida; diferente da insuficiência adrenal primária (destruição irreversível de TODO o córtex adrenal, afeta síntese aldosterona e esteroides sexuais também).
· Usuários de doses ≥ 7.5 mg de prednisona (ou equivalente)/dia, por mais de três semanas, têm ↑ chance de apresentar insuficiência adrenal secundária clinicamente significativa (isto é, sintomática), caso o glicocorticoide seja suspenso de maneira abrupta é recomendável proceder com desmame gradual. 2 condições que se recomenda suspensão abrupta dos GC, sem realizar desmame:
(1) ulceração da córnea por herpes-vírus;
(2) psicose induzida por glicocorticoides.
Terminologia padronizada, aceita internacionalmente para as doses:
Atualmente a maioria dos autores concorda que o mais apropriado é tomar os GC pela manhã, logo após acordar. Em termos “cronobiológicos”, este é o momento do pico endógeno de cortisol e, portanto, o uso em tal horário seria o que mais se aproxima da fisiologia humana (podendo ↓ intensidade da supressão do eixo HHA). A corticoterapia oral prolongada deve ser
feita em dose única diária, de preferência, pela manhã.
Pulsoterapia: utilização de doses extremamente altas de GC pela viaintravenosa (ex: 0,25 a 2 g de metilprednisolona) por curtos períodos (entre 1 a 5 dias) objetiva induzir uma rápida remissão da atividade de doença nos casos que apresentem manifestações graves, ameaçadoras à vida (ex: vasculites necrosantes, rejeição a transplantes, nefrite lúpica).
Efeitos colaterais
São múltiplos e apresentam características tanto dose quanto tempo-dependentes. Em sua maioria, são inevitáveis; MAS algumas medidas são consideradas adjuvantes da corticoterapia prolongada, com o intuito de reduzir a intensidade dessas manifestações. Tab. 11 resume tais manifestações.