Sistema imune das mucosas

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Sistema imune das mucosas
Objetivos de aprendizagem:
◆ Conhecer as características gerais da imunidade nas
barreiras epiteliais.
◆ Compreender o papel do sistema imunológico no trato
gastrointestinal.
◆ Identificar as células e seus mecanismos efetores para
defesa.
◆ Detalhar a regulação da imunidade no trato gastrointestinal.
◆ Elucidar a importância da microbiota intestinal na
homeostase.
◆ Reconhecer o mecanismo imunológico na prática clínica.
● Características gerais:
- O sistema imunológico é o sistema defesa contra os
patógenos, mas em alguma superfícies, como na
superfície epitelial, ele tem algumas características pois
eles precisam diferenciar:
> Proteção contra patógenos
> Tolerância a organismos comensais (importantes para
evolução)
- Sistema imune regional = é o sistema imunológico
especializado nesta capacidade de proteção contra
patógenos e tolerância a organismos comensais.
↳ Dentro deste sistema está a pele e a mucosa
- ORGANIZAÇÃO ANATÔMICA BÁSICA:
◆ Barreira epitelial mais externa – previne a invasão
microbiana.
↳ Camadas: várias (pele) ou única (intestino)
◆ Tecido conjuntivo subjacente (repleta de células do
sistema imunológico) – início e amplificação da resposta
adaptativa.
↳ Exemplos: derme, lâmina própria.
↳ MALT (tecido linfóide associado à mucosa) –
tecidos não encapsulados organizados sob a
barreira epitelial
- PRESENÇA DE CÉLULAS ESPECIALIZADAS E
MOLÉCULAS QUE PODEM NÃO SER
ABUNDANTES EM OUTROS LOCAIS como:
◆ Subpopulações de céls. dendríticas (DC)
◆ Células transportadoras de antígeno – ex: células
M no intestino
◆ Linfócitos T
◆ Subpopulações de linfócitos B
◆ Várias células. linfóides inatas
- LINFÓCITOS EFETORES GERADOS NO SISTEMA
REGIONAL RETORNAREM PARA O MESMO ÓRGÃO
- FUNÇÕES REGULATÓRIAS IMPORTANTES QUE
PREVINEM RESPOSTAS INDESEJÁVEIS
● Imunidade do sistema gastrointestinal:
- O TGI é muito importante devido a:
1. Área superficial muito grande constituída em sua
maior parte de vilosidades e microvilosidades do
intestino delgado. → Área de exposição muito grande
aos patógenos e comensais
2. Lúmen intestinal repleto de microrganismos.
- O TGI precisa ser desenvolvido para ter uma relação
adequada entre se defender e tolerar.
- A superfície que é comum nas superfícies epiteliais
também existe!
> A mucosa em um epitélio mucoso → composto por
uma camada de células epiteliais com diversas funções,
uma membrana basal subjacente ao epitélio mucoso, a
lâmina própria (composta de células do sistema
imunológico com interação com tecido linfóide) e o
mesentério com os linfonodos (que é um sítio de
apresentação de antígenos, interação do sistema
imunológico e amplificação da resposta imunológica)
- IMUNIDADE INATA:
> é a imunidade não específica, que chega primeiro
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
> No caso da mucosa, a 1ª barreira é a da camada
epitelial, e lá existem células específicas como:
● Células epiteliais absortivas:
• Absorção de nutrientes
• Secreção de citocinas que vão ser
importantes para defesa
● Células caliciformes
• Síntese de muco com função imunológica e
barreira para penetração do patógeno
● Células de Paneth
• Secretam peptídeos antibacterianos
● Células M
• Não secretam nada
• Apresentação de Ag (antígeno)
• Permite a passagem de antígeno para ser
captados pelas células dendríticas.
> Além destas células tem a Barreira física e química:
◆ Barreira física: Feita pela existência da célula e
sua função e pela estrutura que essas células têm de
ligação umas com as outras junções de oclusão (zônula
occludens 1 e claudinas) que bloqueiam o movimento de
microrganismos pelos espaços intercelulares até a lâmina
própria.
◆ Barreira química: Produção de substâncias
antimicrobianas em resposta aos PAMPs e ligantes
microbianos.
* Obs: PAMPs – padrões moleculares associados a
patógenos. Não é algo específico
> Na mucosa também está presente o MUCO:
◆ Diversas proteínas extensamente glicosiladas,
denominadas mucinas, formam um gel hidratado.
◆ Prevenção do contato entre microrganismos e as
céls do TGI.
◆ Matriz para exposição de substâncias
antimicrobianas .
◆ Algumas mucinas atuam com moléculas
neutralizantes de adesinas de patógenos.
◆ Mucinas + glicolipídeos =Glicocálice (barreira física).
◆ O muco é produzido tanto por estímulos patogênicos
como estímulos ambientais (ex: estresse) e imunes podem
aumentar a produção de muco, e isto não está atrelado a
nenhuma patologia. Alguns estímulos são:
a. Citocinas (IL1, IL4, IL6, IL9, IL13,TNF, INF-1)
b. Produtos de neutrófilos (como a elastase)
c. Proteínas de adesão microbiana
> Defensinas:
◆ Peptídeos que causam perda da integridade das
membranas fosfolipídicas externas dos patógenos.
◆ Produzida como resposta da imunidade inata.
◆ Defeitos na produção à associação com invasão
bacteriana e DII.
> Proteína Ƴ (gama):
◆ Bloqueia a colonização bacteriana –GRAM+.
◆ Produzida por céls de Paneth e outras céls
epiteliais.:
> Receptores do tipo Toll (TLRs) e receptores do tipo
NOD citoplasmáticos (NLRs):
◆ Esses receptores respondem aos PAMPS, então
não são específicos, e respondem a qualquer padrão
associado aos patógenos
◆ Para diferenciar o que é patógeno, do que é bom
para o TGI, elas estão localizadas em regiões que para
ter uma resposta inflamatória, ela precisa primeiro invadir
a mucosa e penetrar na célula → após isso ela
identifica para o que deve gerar resposta inflamatória
◆ Se a bactéria atravessar e se ligar ao NLR
(dentro do citoplasma) ou TLR (na membrana basal) →
vai gerar uma resposta inflamatória inespecífica, e essa
resposta também vai fazer o link com a resposta
adaptativa para começar uma resposta específica.
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
◆ Promovem resposta imune aos invasores.
◆ Limitam respostas inflamatórias a bactérias
comensais.
◆ Bactérias do lúmen também podem expressar
PAMPs, como lipoolissacarídeos, peptidoglicanos, DNA CpG
e flagelina.
> Células dendríticas e macrófagos da lâmina própria:
◆ Fagocitam e eliminam microrganismos.
◆ Tem o lado da regulação → Inibem inflamação
através de IL10 (associada ao padrão de tolerância)
– induzido pelo TGF-Beta (em pacientes saudáveis).
> Células linfóides inatas (ILCs):
◆ Secretam IL17 e IL22.
◆ Estimulam a produção de muco e defensinas.
◆ Aumentam a função das junções de oclusão.
◆ Aumentam o transporte de IgA para o lúmen.
- IMUNIDADE ADAPTATIVA:
> Imunidade humoral é a PRINCIPAL do TGI
◆ Predomínio de IgA
> A resposta imune celular protetora dominante é por
TH17
> Principal mecanismo para controle das respostas:
◆ Ativação das células T reguladoras (Treg)
> ANATOMIA FUNCIONAL: Organização importante
para realização e regulação das respostas imunes
adaptativas.
1. GALT (tecido linfóide associado ao intestino):
composto por linfonodos, que são locais de
diferenciação de linfócitos e amplificação de
respostas
2. Placas de Peyer (tecidos não capsulados
linfóides), e onde tem muita quantidade de
linfócito T e B, e reconhecimento desses
antígenos
3. Células M (conexão da imunidade inata coma a
adaptativa): ficam em cima das placas de
Peyer, e permite a passagem do patógeno de
maneira íntegra, logo abaixo estarão as células
dendríticas para captar o patógeno e essa
célula dendrítica vai interagir com o sistema
imunológico adaptativo para ativar a resposta
imunológica específica
4. Célula dendrítica: vai receber o antígeno através
da célula M, ela também capta antígenos do
lúmen (já que o tempo inteiro tem
microorganismos comensais e patogênicos →
então esta capacidade de o tempo inteiro está
capturando antígenos do lúmen, dão a ideia para
o sistema imunológico do que está acontecendo
no lúmen). Tanto que os antígenos que
penetram através das zonas vão ter um
caráter mais patogênico e vão gerar uma
resposta mais efetiva.
↳ Ou seja, quem tá quieto no lúmen que a
célula dendrítica consegue captar, vai
geralmente estimular um processo de tolerância
que mostra que ele não tá tentando invadir. E
as que invadem vão gerar uma resposta
efetora de defesa.
5. Linfonodos: são locais de início da resposta
imunológica e amplificaçãoposteriormente
6. Tonsilas linguais e palatinas: estruturas linfóides
na cavidade oral que são locais de resposta
imune. Tem vigorosa produção de IgA
7. Homing intestinal: neste local (derente dos
outros), as células alíproduzidas retornam ao seu
local de origem → ou seja, algumas proteínas
vão ser receptores das células que foram
originadas nesse local → assim como algumas
quimiocinas que vão está presente nas células
B e T efetoras se acoplam e reconhecem
estruturas das vênulas da lâmina própria →
Ou seja, na hora que um linfócito B ou T do
intestino saí para resolver um problema ele
consegue voltar para a mesma região, pois vai
encontrar o receptor adequado na lâmina
própria.
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
> IMUNIDADE HUMORAL: (Foco na IgA)
◆ É produzida em maior quantidade do que qualquer
outro isótipo.
◆ Na mucosa: Liga-se a microrganismos e toxinas e
os neutraliza, prevenindo sua ligação a receptores
em céls. do hospedeiro.
◆ É o mecanismo de proteção induzido pelas vacinas
orais.
◆ A IgA pode ser produzida de 2 maneiras na
região da lâmina própria:
● Por via T dependente: As células dendríticas
capturam antígenos → apresentam os
antígenos para as células TCD4 → que vão
interagir com os linfócitos B em um meio
cheio de TGF-beta → e vão estimular os
linfócitos B na produção de uma IgA de alta
afinidade
● Via T independente: Vai ter a invasão do
patógeno → ligação pelo TLR através da
célula dendrítica, no meio de citocinas (como
BAFF, APRIL e TGF-Beta) → estimulam os
linfócitos B a produzir IgA de baixa afinidade.
◆ A IgA é produzida em uma região da lâmina
própria e vai chegar até o lúmen pelas células
epiteliais através do mecanismo de transocitose
◆ Secreção de IgA produzida pelo tecido linfoide da
glândula mamária para o colostro e o leite maduro.
→ importante para imunidade passiva do lactente
> IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS T:
◆ TH17 - Proteção contra patógenos
◆ Regulação da resposta a antígenos alimentares e
bactérias comensais
◆ Contribuem para doenças inflamatórias se existir
desregulação imunológica neste local
◆ TH17 - produz a IL17 e IL22, que vão ajudar
na barreira epitelial e vão estimular a expressão
das mucinas e beta-defensinas
◆ TH2 - Importante para defesa contra helmintos.
IL4 e IL13 aumentam muco, induzem contração
do músculo liso e motilidade intestinal.
> REGULAÇÃO DA IMUNIDADE POR CÉLULAS T
REGULADORAS DE CITOCINAS:
◆ Abundantes no GALT
◆ Induzidas por antígenos locais (ex: células
dendríticas que captam os antígenos do lúmen)
◆ Produzidas por:
1. Ação do ácido retinóico → que estimula a
expressão do fator de transcrição do fator
característicos da célula( Foxp3)
2. Céls dendríticas CD103+
3. Produção local de TGF-beta (expressão de
Foxp3 e inibição de geração de TH1 eTH2)
◆ Citocinas reguladoras:
1. TGF-Beta, IL10 e IL2.
2. Ação sobre dendríticas, células T efetoras e
células efetoras inatas (macrófagos e céls.
epiteliais) com o objetivo de regular
3. Mutações nos genes que codificam IL10 e o
receptor de IL10 estão associados à colite
grave em crianças.
● O papel da microbiota comensal:
- Conjunto de microrganismos que habitam nosso
organismo.
- Coevolução é importante para benefícios mútuos.
- Tem total interferência da idade, dieta e doenças
(fatores de influência).
- A nossa microbiota vai evoluindo paralelamente com o
sistema imunológico
- A microbiota tende a se desenvolver principalmente e
predominantemente até os 6 anos, e ao longo da vida
você consegue modular ela.
- IMUNIDADE INATA:
◆ Bactérias comensais são necessárias para
proliferação e reparo da barreira intestinal após lesão
(ligação entre PAMPs eTLR das céls epiteliais).
◆ Estímulo da produção de mucinas e peptídeos
antimicrobianos.
◆ Funções antivirais sistêmicas de macrófagos, DC e
células NK.
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
- IMUNIDADE ADAPTATIVA:
◆ A produção de IgA é dependente da presença de
flora luminal. → Mecanismos dependentes e
independentes de LT.
◆ Algumas espécies de comensais são necessárias
para acúmulo de TH17. (célula T efetora principal)
◆ Outras contribuem para o desenvolvimento de
Treg. (célula T reguladora)
- Para que tenha um estado de saúde, equilíbrio é
preciso do estímulo de antígenos de microorganismos,
tanto para poder se defender, quanto para aprender
a lidar com antígenos inofensivos (se não pode causar
as alergias e intolerâncias). → Isso é importante pois
durante a COVID, o sistema imunológico diminui sua
interação com o meio externo e estímulos para ele
aprender se era algo patogênico ou algo que se
desenvolveu tolerância → acredita-se que no futuro
possa ter um aumento de doenças crônicas não
infecciosas.
↳ Teoria da higiene e Teoria do microbioma
(importância dos microrganismos para o equilíbrio)
● Doenças relacionadas às respostas imunes
no intestino:
- CASO CLÍNICO: Paciente, 18 anos, apresenta queixa
crônica de dor abdominal associada à diarreia, com
episódios de hematoquezia, além de perda de peso e
anemia. Relata ainda que, concomitante ao quadro,
apresentou abscessos em região perianal frequentes,
com necessidade de drenagem cirúrgica. Ao exame,
múltiplos orifícios fistulosos em região de períneo.
- DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL:
◆ Inflamação crônica do TGI
→ Doença de Crohn
→ Retocolite ulcerativa
◆ Tem ativação persistente e inadequada do sistema
imune
→ Defeitos na imunidade inata aos microrganismos
comensais
→ Respostas TH1 eTH17 anormais
→ Função defeituosa de Treg
→ Polimorfismo de genes
- CASO CLÍNICO: Paciente, 30 anos, com história de dor
abdominal e diarreia importante há 2 meses. Refere
perda de peso de 4kg. É portadora de hipotireoidismo,
tratado com reposição hormonal. Procurou
gastroenterologista, que solicitou dosagem sérica de
anticorpos e endoscopia digestiva alta (EDA) com
biópsia. A investigação demonstrou alterações
- DOENÇA CELÍACA:
◆ Enteropatia decorrente da inflamação crônica da
mucosa com atrofia vilositária.
◆ Indivíduos geneticamente predispostos – HLA DQ2
e DQ8
◆ Resposta imune contra o glúten → Alimentos que
contêm glúten: trigo, cevada e centeio (suas
respectivas prolaminas são gliadina, hordeina e
cecalina).
◆ Produção de autoanticorpos:
→ IgA e IgG antiendomísio (elemento do tecido
conjuntivo que reveste a musculatura lisa).
→ IgA e IgG antitransglutaminase tecidual (enzima
intracelular detectada em todas as camadas do
intestino delgado e responsável pela deaminação da
gliadina).
◆ Produção de anticorpos antigliadina: IgA e IgG
◆ A gliadina atinge a lâmina própria e sofre
deaminação pela transglutaminase → Torna -se um
pept ídeo, que se liga com maior avidez ao HLA
DQ2/DQ8 das c éls apresentadoras de Ag → Intensa
resposta proliferativa de clones de linfócitos TCD4+
→ Inflamação e produção de Ac
- CASO CLÍNICO: Paciente, 3 meses, ainda em
aleitamento materno exclusivo. Mãe está assustada
porque seu bebê apresentou evacuações com sangue
vivo. Nega febre. Relata alguns episódios de muco nas
fezes e observou ainda aumento na frequência das
evacuações. Queixa-se de cólicas, mas atribui à idade.
Ao exame, não há sinais de comprometimento
nutricional. Médico optou por não realizar exames.
Diagnóstico: proctocolite alérgica
- ALERGIA ALIMENTAR:
◆ Resposta TH2 a proteínas alimentares (falha de
tolerância).
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
◆ Pode ser:
● Questões:
-
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI