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Controle do ciclo celular
As células eucarióticas apresentam um grupo complexo de proteínas regulatórias conhecidas como sistema de controle do ciclo celular, que governam o avanço do ciclo celular.
No interior da célula o sistema de controle monitora o progresso do ciclo celular e atrasa eventos posteriores até que os anteriores tenham sido completados. O sistema de controle também monitora as condições no exterior da célula. Em animais multicelulares o sistema é altamente responsável pelos sinais emitidos por outras células, estimulando a divisão celular quando se necessita de mais células e bloqueando quando não são necessárias.
A duplicação do DNA ocorre durante a fase S, que levará 10 – 12 horas para acontecer. Após a fase S a segregação dos cromossomos e a divisão celular ocorrem na fase M, que requer mais ou menos uma hora.
As fases G1 e G2 são mais que atrasos no ciclo celular que permitem que a célula cresça. Elas também servem como um intervalo de tempo para monitorar o ambiente interno e externo e, assim, garantir que as condições estão adequadas antes de a célula atingir outros níveis do ciclo.
Na maioria dos ciclos celulares existem diversos pontos de checagem (ou check-points) que podem interromper o ciclo se eventos anteriores não tiverem sido completados.
Estes check-points fornecem tempo para que o DNA seja reparado, caso seja necessário.
Em destaque no sistema de controle do ciclo celular está a família de proteínas chamadas cinases ciclina-dependentes (CDKs), que fosforilam diversas proteínas intracelulares que iniciam ou regulam a maioria dos eventos do ciclo. Um aumento da atividade das CDKs no inicio da mitose, por exemplo, leva a um aumento da fosforilação de proteínas que controlam a condensação dos cromossomos, a quebra do envelope nuclear e a montagem do fuso.
Os mais importantes reguladores das CDKs são proteínas conhecidas como ciclinas. Se as ciclinas não estiverem ligadas às CDKs estas não apresentarão nenhuma atividade cinase.
Três classes de ciclinas são necessárias em eucariotos:
G1/S-ciclina: se liga a CDK no fim de G1e permite a replicação do DNA;
S-ciclina: se liga a CDKs durante a fase S e é necessária para iniciar a duplicação do DNA;
M-ciclina: promove os eventos da mitose.
CHECK-POINTS no sistema de controle do ciclo celular:
S-CDK inicia a duplicação do DNA e impede a reduplicação de várias maneiras.
Os eventos da mitose se iniciam com o acúmulo de M-ciclina, que ativa a M-CDK após a fase S ser completada.
O check-point de reparo do DNA garante que o início da mitose não pode ocorrer até que o último nucleotídeo do genoma tenha sido copiado.
A “quebra” do envoltório nuclear requer a desmontagem da laminina (proteína responsável pela estrutura rígida da lâmina nuclear). A fosforilação da laminina pela M-CDK é responsável por sua desmontagem.
Após a M-CDK ter coordenado os complexos rearranjos que ocorreram no inicio da mitose o ciclo celular atinge o ponto culminante com a separação das cromátides-irmãs na transição metáfase-anáfase. Agora há a participação do complexo promotor da anáfase (APC), que iniciará a separação das cromátides-irmãs e promoverá a ubiquitinação de diversas proteínas reguladoras da mitose (o que leva à destruição destas).
A coesão das cromátides-irmãs depende de um complexo de proteínas chamadas coesinas.
A anáfase começa com a ruptura dessa coesão entre as cromátides-irmãs, o que permite a elas se separarem e se moverem para os pólos opostos do fuso. Esse processo é iniciado por uma cascata de eventos sinalizadores. A separação das cromátides-irmãs requer a ativação do APC, que tem como alvo a proteína securina. Antes da anáfase a securina se liga à separase, o que acaba inibindo essa protease. A destruição da securina pelo APC no final da metáfase libera a separase, que fica livre para clivar o complexo de coesinas.
Cinetócoro: complexo de proteínas localizado na região do centrômero que se liga aos microtúbulos do fuso.
Na maioria das células o check-point de ligação ao fuso opera de forma a garantir que todos os cromossomos estejam ligados ao fuso mitótico antes de as cromátides se separarem.
A p53 é uma proteína que estimula a transcrição da p21, proteína que se liga a G1/S-CDK e S-CDK e inibe suas atividades. A inibição dessas CDKs bloqueia a entrada da célula na fase S, o que permite a reparação de qualquer erro no DNA.
Mutações que levem à perda de função da p53 aumentam a chance de aparecimento de células cancerosas.
Protooncogenes: genes do nosso genoma que se expressam quando necessário. Se houver uma mutação que estimule a sua superexpressão esse gene passa a ser chamado oncogene e confere características neoplásicas à célula.
Obs.:	G0: estado de repouso, fora do ciclo celular. Só as células estáveis são capazes de sair de G0 para G1 a partir de um sinal para a divisão celular.
células estáveis: não costumam se dividir. Porém, se uma célula vizinha morrer, outra receberá sinais externos, irá se dividir e ocupará o lugar da outra.
MPF = fator promotor da mitose – CDK + ciclina. Possibilita a ocorrência de:
fuso mitótico (fosforilação dos microtúbulos);
desmontagem da carioteca (fosforilação da mesma);
condensação do DNA (fosforilação das histonas).
o MPF é inativado pela degradação de ciclina mitótica no limite das fases metáfase-anáfase, permitindo que a célula saia da mitose. A ciclina é marcada por ubiquitina e degradada por proteólise.