Aula 11 -farmacogenetica e teratogenese

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FARMACOGENÉTICA. 
 
 
TERATOGÊNESE. 
Profa. Dra. Merari de Fátima Ramires Ferrari 
 
Depto de Genética e Biologia Evolutiva - IBUSP 
e-mail: merari@usp.br 
Tel. 3091-8059 
 
BIO228 – GENÉTICA HUMANA 
FARMÁCIA – 2011 
Interação com proteínas carregadoras, transportadoras 
ou enzimas de metabolização. 
Essas proteínas determinam: 
-absorção 
-distribuição 
-excreção 
-resposta farmacológica 
ATUAÇÃO DO FÁRMACO 
Interação com proteínas carregadoras, transportadoras 
ou enzimas de metabolização. 
Essas proteínas determinam: 
-absorção 
-distribuição 
-excreção 
-resposta farmacológica 
ATUAÇÃO DO FÁRMACO 
Varia de indivíduo para indivíduo 
 Influência: ambiental 
 estado de saúde 
 característica genética 
Não é baseada em diferenças individuais 
relacionadas a fatores genéticos. 
 
 
Considera: 
 
Diagnóstico 
Efeitos adversos 
Algumas informações do paciente 
 
PRESCRIÇÃO DO FÁRMACO 
EFICÁCIA / REAÇÕES ADVERSAS 
• 25% a 80% - taxa de eficácia 
 
• 30% a 40% de pessoas não respondem adequadamente ao 
tratamento inicial com antidepressivos 
 
• Estados Unidos: 2 milhões e hospitalizações 
 e 100.000 mortes por ano devido a 
reações adversas a medicamentos. 
 
• 4% de medicamentos 
retirados do mercado 
devido às reações 
adversas 
 
• No geral 30% dos 
pacientes obtêm 
benefícios de 
medicamentos prescritos 
FARMACOGENÉTICA 
Estuda das variantes genéticas individuais que modificam 
as respostas humanas a agentes farmacológicos. 
Variabilidade da 
resposta 
Genes envolvidos na 
síntese de enzimas 
relacionadas ao 
metabolismo da droga 
Variabilidade entre 
populações humanas 
Exemplos: variabilidade na resposta a 
medicamentos, suscetibilidade a 
reações adversas decorrentes do uso 
de medicamentos. 
 Metabolização do fármaco 
 
 
 
 
 
 
• Metabolizadores lentos: deficiência no metabolismo, efeitos 
adversos, toxicidade e diminuição da eficácia com doses padrão. 
 
• Metabolizadores intermediários: metaboliza fármacos com 
eficiência. 
 
• Metabolizadores rápidos: A dose padrão pode ser insuficiente 
Metabolismo de medicamentos 
Melhora solubilidade 
Facilita excreção 
Gera substâncias 
tóxicas 
Metabolizador lento Metabolizador intermediário Metabolizador rápido 
Metabolismo de 
medicamentos 
Relação genótipo-fenótipo entre polimorfismos do CYP2D6 e o 
metabolismo de drogas (antidepressivo) 
Ex.: SNP: Polimorfismos de um único nucleotídeo 
 (“snip”) (single nucleotide polimorfism) 
Variabilidade genética - Polimorfismos 
Polimorfismos que afetam o 
metabolismo de medicamentos 
Genes que codificam enzimas 
que participam do metabolismo 
podem afetar as Fases I e II das 
reações metabólicas. 
 
 
 
Fase I: oxidação, redução e 
hidrólise. 
 
 
Fase II: reações de conjugação – 
acetilação, glicuronidação, 
metilação. 
 
Fase I do metabolismo de drogas 
Reações de hidroxilação feitas principalmente pelo citocromo P450 
Fase I do metabolismo de drogas 
 
Citocromo P450 
•Total: 20 famílias de citocromo P450 
•3 famílias principais: CYP1, CYP2, CYP3 
•6 genes: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 
Fase I do metabolismo de drogas 
 
Citocromo P450 
•Total: 20 famílias de citocromo P450 
•3 famílias principais: CYP1, CYP2, CYP3 
•6 genes: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 
Fase I do metabolismo de 
96% das drogas 
CONTRIBUIÇÃO INDIVIDUAL DOS CITOCROMOS P450 PARA A FASE I 
DO METABOLISMO DE DROGAS. 
•Acetilação 
•Glicuronidação 
•Metilação 
 
 
 
 
Reações típicas de conjugação 
para inativar drogas e criar 
metabólitos soluveis para 
excreção. 
 
Fase II do metabolismo de drogas 
Variação na Fase II do metabolismo de drogas 
• Glicuronidação 
Polimorfismo na enzima UDP-glicosil-transferase (alelo normal UGT1A1*1) 
Via metabólica da excreção da bilirrubina (bile) 
 
Irinotecan: agente quimioterápico 
-toxicidade ao trato gastrointestinal e medula óssea aumentada em pacientes 
com o alelo UGT1A1*28 
 
 
 
 
UGT1A1 Genotype Frequency (%) 
*1/*1 *1/*28 *28/*28 
Sub-Saharan Africa 30 36 34 
Southeast Asia 80 19 1 
China 78 20 2 
Europe 44 47 9 
Indian subcontinent 29 49 22 
Pacific (Papua New Guinea) 97 3 0 
South American Amerindian 33 18 7 
Variação na Fase II do metabolismo de drogas 
• Acetilação 
Polimorfismo na enzima N-Acetiltransferase (gene NAT2) 
 
Tratamento de tuberculose:Isoniazida 
Acetiladores lentos: neuropatia periférica, supressão da medula óssea 
Acetiladores rápidos: ineficácia do tratamento 
 
 Tratamento de hipertensão: hidralazina 
Acetiladores lentos: risco de lúpus eritematoso sistêmico 
Acetiladores rápidos: requerem maior dose de hidralazina 
 
Variação na Fase II do metabolismo de drogas 
• Metilação 
Polimorfismo na enzima Tiopurina Metiltransferase (gene TPMT) 
 
Mutação de sentido trocado: desestabilização e degradação rápida da 
enzima 
 
Tratamento de leucemia infantil e imunossupressão 
A enzima promove diminuição da toxicidade dos quimioterápicos. 
 
Deficiênca parcial torna o metabolismo mais lento e pode aumentar a 
eficiência da droga ou aumentar a toxicidade, dependendo da dose. 
Variação na Fase II do metabolismo de drogas 
• Colinesterase sérica = hidrolisa succinilcolina 
Mutação de sentido trocado: deficiência na metabolização do anestésico = 
Paralisia pós-operatória prolongada 
 
• Glicose-6-fosfato desidrogenase = diminui dano oxidativo 
SNPs: deficiência da enzima 
Hemólise após administração de cloroquina/primaquina (tratamento da malária) 
 
• Canal de Ca2+ intracelular = controle do íon na célula 
Anestésicos inalatórios (halotano) ou relaxantes musculares (succinilcolina) 
desencadeiam reação adversa gravíssima 
Hipertermia maligna (herança autossômica dominante): aumento do cálcio no 
sarcoplasma, contração muscular, hipercatabolismo, lesão rápida do músculo, 
elevação da temperatura corporal 
Outros polimorfismos gênicos e a resposta a drogas 
Gene Molécula Droga 
Resposta Clínica do 
polimorfismo 
VKORC1 
Vitamina K epóxido 
redutase 
Varfarina 
Dose menor para manter 
anticoagulação 
ADRB2 Receptor β-adrenérgico Albuterol Piora a broncoconstrição 
KCNE2 
Canal de potássio 
dependente de voltagem 
Claritomicina Suscetibilidade a arritmias fatais 
F5 Fator 5 de coagulação Contraceptivos orais 
Risco aumentado a trombose 
venosa 
FARMACOGENÉTICA 
 
 
MEDICINA DO FUTURO 
• Maior desafio a ser vencido: marcadores genéticos 
 
• A farmacogenética é uma possibilidade extremamente 
eficiente para a medicina personalizada 
 
• Previsão da evolução da doença por padrão de 
expressão gênica. 
 
• Estudo do genoma humano com o objetivo de 
identificar genes individuais relevantes na 
susceptibilidade a doenças e a atuação dos fármacos, 
assim como a descoberta de novos alvos terapêuticos. 
FARMACOGENÔMICA 
 
 
ASSOCIAÇÃO DA FARMACOGENÉTICA COM O PERFIL DO PACIENTE 
 
PERSONALIZAÇÃO DA MEDICINA 
Era pós 
genômica 
Medicamentos Genética Farmacogenômica 
Ferramentas da Farmacogenômica: 
 
-Proteoma; 
 
-Transcriptoma; 
 
-Metaboloma. 
Transcriptoma: conjunto completo de transcritos = 
reflexo da expressão dos genes. (ex. técnica: 
microarray) 
 
Proteoma: Análise das proteínas expressas na 
célula 
 
 
 
 
 
 
 
Metaboloma: Perfil metabólico do paciente, com 
todas as análises feitas de uma só vez. 
ESTADO FISIOLÓGICO GLOBAL PODE 
MODIFICAR A METABOLIZAÇÃO DE 
MEDICAMENTOS 
 
EXEMPLO: GRAVIDEZ 
 
As modificações gravídicas gerais influenciam 
os processos de absorção, distribuição, 
metabolismo e excreção das drogas 
 
 
.TERATOGÊNESE. 
TERATOGÊNESE - DEFINIÇÃO 
• ALTERAÇÃO DOS MECANISMOS NORMAIS DE EMBRIOGÊNESE 
QUE RESULTA EM DESENVOLVIMENTO ANORMAL OU ABORTIVO. 
 
 
•ABORTO 
•ASPECTO ANATÔMICO-FUNCIONAL 
• RESTRIÇÃO DO CRESCIMENTO 
• DEFICIÊNCIA DO DESENVOLVIMENTO NEUROPSICOMOTOR• ANORMALIDADES COMPORTAMENTAIS 
TERATOGÊNESE - TERMINOLOGIA 
• ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS = DISMORFOLOGIA: 6 classes 
 
1) MALFORMAÇÃO: defeito morfológico primário resultado de um processo de 
desenvolvimento anormal (ex. polidactilia). 
 
2) DISPLASIA: defeito primário envolvendo a organização do tecido (ex. malformação 
vascular). 
 
3) SEQUÊNCIA: defeito primário com alterações estruturais secundárias (ex. sequência 
de Robin: defeito primário do desenvolvimento mandibular produz mandíbula 
pequena, e, secundariamente, implantação posterior da língua e palato fendido em U). 
 
4) SÍNDROME: padrão de alterações primárias múltiplas com uma única etiologia (ex. 
síndrome de Down). 
 
5) DEFORMAÇÃO: alteração secundária da forma, contorno ou posição de alguma parte 
do corpo normalmente formada (ex. redução no líquido amniótico). 
 
6) DISRUPÇÃO: defeito morfológico secundário resultado de interrupção extrínseca do 
processo de desenvolvimento originariamente normal (ex. evento vascular resulta em 
defeito secundário de um membro) . 
Desordens do colágeno 
Retardo no crescimento 
Hipotonia neurogênica 
Oligodrâmnio 
Hipoplasia 
mandibular 
Sequência de Robin 
- Palato fendido em U 
- Queixo pequeno 
- Língua com implantação 
posterior 
SEQUÊNCIA DE ROBIN 
ETIOLOGIA PATOGÊNESE FENÓTIPO 
Deformação decorrente da constricção fetal 
 
 
p.ex. Devido ao extravasamento crônico de líquido 
amniótico (oligodrâmnio) 
 
 
 
Pode ser revertido com reabilitação ortopédica 
DEFORMAÇÃO 
TERATOGÊNESE - CAUSAS 
TERATOGÊNESE - CAUSAS 
Físicos: Radiação 
Biológicos: Infecções, condição materna (diabetes, fenilcetonúria, deficiência 
nutricional, hipertermia) 
Químicos: Fármacos e outros agentes químicos 
Radiação 
 
•pode causar uma série de anormalidades pois 
interfere na integridade do DNA 
 
p.ex. risco aumentado de microcefalia, retardo mental, 
defeitos dos membros, fendas lábio-palatinas. 
 
•Período crítico: 4 primeiros meses de gestação 
 
•Dose: superior a 10 rads 
CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS 
Radiações ionizantes 
 Irradiação fetal em exames radiológicos comuns 
 
 Tipo de exame Rads por exame 
 (Irradiação média) 
 
 Tórax 0,01 
 Série gastro-duodenal 0,56 
 Clister opaco 0,80 
 Urografia de eliminação 0,40 
 Abdómen simples 0,30 
 Colecistografia 0,30 
 Coluna lombar 0,28 
 Bacia 0,04 
 
CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS 
Biológicos: Infecções 
 
 
Infecções maternas podem passar para o feto: 
 
CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS 
Biológicos: Infecções 
 
 
Infecções maternas podem passar para o feto: 
 
CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS 
•Rubéola = microcefalia, cardiopatia, surdez, catarata, RCIU, perda fetal 
 
•Toxoplasma, citomegalovírus = microcefalia, microftalmia, calcificações 
cerebrais, hidrocefalia, epilepsia, RCIU, perda fetal 
 
•Herpes= microcefalia, catarata, RCIU, perda fetal 
 
•Varicela (catapora)= microcefalia, catarata, lesões cutâneas, convulsões, RCIU, 
perda fetal 
 
•HIV = microcefalia, hipertelorismo (olhos muito separados), RCIU. 
 
 
RCIU=retardo de crescimento intrauterino 
Biológicos: condição materna 
CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS 
• DIABETES = risco de perda fetal, malformações renais, defeitos do tubo neural 
 
•FENILCETONÚRIA = retardo mental, microcefalia, cardiopatia 
 
•HIPERTERMIA (febre)= defeitos do tubo neural, microcefalia 
 
• DEFICIÊNCIA NUTRICIONAL 
 desnutrição materna: RCIU 
 
 
 
 deficiência de ácido fólico: defeitos do tubo 
neural (período crítico: do início até a 12ª 
semana de gestação) 
CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS 
Químicos: fármacos (medicamentos) e outros 
Classificação FDA: 
 
Categorias A e B 
• Podem ser administrados a grávidas com sem riscos, mas com cautela 
 
Categoria C 
• Usados correntemente nas grávidas, não existem estudos controlados, mas podem 
existir riscos para o feto 
 
Categoria D 
• Evidência de risco para o feto humano 
• O risco pode ser aceitável se: 
– O fármaco for necessário para tratar situação de alto risco da grávida 
– Não houver alternativas eficazes com menor risco fetal 
 
Categoria X 
• Anomalias fetais demonstradas na espécie humana 
• O risco fetal ultrapassa claramente o benefício materno 
• Os fármacos desta categoria estão contraindicados nas grávidas ou em mulheres em 
situação de engravidar 
CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS 
Químicos: fármacos (medicamentos) e outros 
• ANTINEOPLÁSICOS (categorias D e X)= fármacos utilizados na quimioterapia 
interferem na divisão celular. No primeiro trimestre de gestação pode levar o 
embrião à morte ou malformações graves (anencefalia) 
 
• ANTICONVULSIVANTES (categoria D)= retardo mental, defeito de fechamento 
do tubo neural 
 
• ÁCIDO RETINOICO (categoria X)= tratamento de acne grave. Administração por 
via oral leva a danos graves para o concepto: anomalias craniofaciais, 
cardiovasculares, hepáticas, nervosas. 
 
• :CARBONATO DE LÍTIO (categoria D)= usado no tratamento de depressão, 
quando administrado no primeiro trimestre de gravidez aumenta o risco de 
cardiopatia congênita 
CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS 
Químicos: fármacos (medicamentos) e outros 
• TALIDOMIDA (categoria X) = sedativo, antiinflamatório. Utilizado nos anos 60 
para melhorar o desconforto do início da gravidez. Fetos expostos à talidomida 
na 9ª semana têm risco muito aumentado para anomalias cardíacas, renais, 
surdez e encurtamento dos membros (focomegalia) 
 
 
 
 
 
 
 
•HORMÔNIO ANDROGÊNIO= virilização da 
gônada externa em embrião do sexo feminino 
(reversão sexual) 
 
CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS 
Químicos: drogas de abuso 
• Álcool = síndrome alcoólica fetal: retardo mental, microcefalia, defeitos 
cardíacos e renais congênitos, principalmente quando há consumo durante os 3 
primeiros meses de gestação 
 
 
 
•Cocaína = Vasoconstrição placentária, 
descolamento placentário prematuro, 
aborto, síndrome de abstinência neonatal 
 
 
•Tabaco = aumento da incidência 
de aborto, RCIU