Aula 11 -farmacogenetica e teratogenese
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Aula 11 -farmacogenetica e teratogenese


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FARMACOGENÉTICA. 
 
 
TERATOGÊNESE. 
Profa. Dra. Merari de Fátima Ramires Ferrari 
 
Depto de Genética e Biologia Evolutiva - IBUSP 
e-mail: merari@usp.br 
Tel. 3091-8059 
 
BIO228 \u2013 GENÉTICA HUMANA 
FARMÁCIA \u2013 2011 
Interação com proteínas carregadoras, transportadoras 
ou enzimas de metabolização. 
Essas proteínas determinam: 
-absorção 
-distribuição 
-excreção 
-resposta farmacológica 
ATUAÇÃO DO FÁRMACO 
Interação com proteínas carregadoras, transportadoras 
ou enzimas de metabolização. 
Essas proteínas determinam: 
-absorção 
-distribuição 
-excreção 
-resposta farmacológica 
ATUAÇÃO DO FÁRMACO 
Varia de indivíduo para indivíduo 
 Influência: ambiental 
 estado de saúde 
 característica genética 
Não é baseada em diferenças individuais 
relacionadas a fatores genéticos. 
 
 
Considera: 
 
\uf0d8Diagnóstico 
\uf0d8Efeitos adversos 
\uf0d8Algumas informações do paciente 
 
PRESCRIÇÃO DO FÁRMACO 
EFICÁCIA / REAÇÕES ADVERSAS 
\u2022 25% a 80% - taxa de eficácia 
 
\u2022 30% a 40% de pessoas não respondem adequadamente ao 
tratamento inicial com antidepressivos 
 
\u2022 Estados Unidos: 2 milhões e hospitalizações 
 e 100.000 mortes por ano devido a 
reações adversas a medicamentos. 
 
\u2022 4% de medicamentos 
retirados do mercado 
devido às reações 
adversas 
 
\u2022 No geral 30% dos 
pacientes obtêm 
benefícios de 
medicamentos prescritos 
FARMACOGENÉTICA 
Estuda das variantes genéticas individuais que modificam 
as respostas humanas a agentes farmacológicos. 
Variabilidade da 
resposta 
Genes envolvidos na 
síntese de enzimas 
relacionadas ao 
metabolismo da droga 
Variabilidade entre 
populações humanas 
Exemplos: variabilidade na resposta a 
medicamentos, suscetibilidade a 
reações adversas decorrentes do uso 
de medicamentos. 
 Metabolização do fármaco 
 
 
 
 
 
 
\u2022 Metabolizadores lentos: deficiência no metabolismo, efeitos 
adversos, toxicidade e diminuição da eficácia com doses padrão. 
 
\u2022 Metabolizadores intermediários: metaboliza fármacos com 
eficiência. 
 
\u2022 Metabolizadores rápidos: A dose padrão pode ser insuficiente 
Metabolismo de medicamentos 
Melhora solubilidade 
Facilita excreção 
Gera substâncias 
tóxicas 
Metabolizador lento Metabolizador intermediário Metabolizador rápido 
Metabolismo de 
medicamentos 
Relação genótipo-fenótipo entre polimorfismos do CYP2D6 e o 
metabolismo de drogas (antidepressivo) 
Ex.: SNP: Polimorfismos de um único nucleotídeo 
 (\u201csnip\u201d) (single nucleotide polimorfism) 
Variabilidade genética - Polimorfismos 
Polimorfismos que afetam o 
metabolismo de medicamentos 
Genes que codificam enzimas 
que participam do metabolismo 
podem afetar as Fases I e II das 
reações metabólicas. 
 
 
 
Fase I: oxidação, redução e 
hidrólise. 
 
 
Fase II: reações de conjugação \u2013 
acetilação, glicuronidação, 
metilação. 
 
Fase I do metabolismo de drogas 
Reações de hidroxilação feitas principalmente pelo citocromo P450 
Fase I do metabolismo de drogas 
 
Citocromo P450 
\u2022Total: 20 famílias de citocromo P450 
\u20223 famílias principais: CYP1, CYP2, CYP3 
\u20226 genes: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 
Fase I do metabolismo de drogas 
 
Citocromo P450 
\u2022Total: 20 famílias de citocromo P450 
\u20223 famílias principais: CYP1, CYP2, CYP3 
\u20226 genes: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 
Fase I do metabolismo de 
96% das drogas 
CONTRIBUIÇÃO INDIVIDUAL DOS CITOCROMOS P450 PARA A FASE I 
DO METABOLISMO DE DROGAS. 
\u2022Acetilação 
\u2022Glicuronidação 
\u2022Metilação 
 
 
 
 
Reações típicas de conjugação 
para inativar drogas e criar 
metabólitos soluveis para 
excreção. 
 
Fase II do metabolismo de drogas 
Variação na Fase II do metabolismo de drogas 
\u2022 Glicuronidação 
Polimorfismo na enzima UDP-glicosil-transferase (alelo normal UGT1A1*1) 
Via metabólica da excreção da bilirrubina (bile) 
 
Irinotecan: agente quimioterápico 
-toxicidade ao trato gastrointestinal e medula óssea aumentada em pacientes 
com o alelo UGT1A1*28 
 
 
 
 
UGT1A1 Genotype Frequency (%) 
*1/*1 *1/*28 *28/*28 
Sub-Saharan Africa 30 36 34 
Southeast Asia 80 19 1 
China 78 20 2 
Europe 44 47 9 
Indian subcontinent 29 49 22 
Pacific (Papua New Guinea) 97 3 0 
South American Amerindian 33 18 7 
Variação na Fase II do metabolismo de drogas 
\u2022 Acetilação 
Polimorfismo na enzima N-Acetiltransferase (gene NAT2) 
 
Tratamento de tuberculose:Isoniazida 
Acetiladores lentos: neuropatia periférica, supressão da medula óssea 
Acetiladores rápidos: ineficácia do tratamento 
 
 Tratamento de hipertensão: hidralazina 
Acetiladores lentos: risco de lúpus eritematoso sistêmico 
Acetiladores rápidos: requerem maior dose de hidralazina 
 
Variação na Fase II do metabolismo de drogas 
\u2022 Metilação 
Polimorfismo na enzima Tiopurina Metiltransferase (gene TPMT) 
 
Mutação de sentido trocado: desestabilização e degradação rápida da 
enzima 
 
Tratamento de leucemia infantil e imunossupressão 
A enzima promove diminuição da toxicidade dos quimioterápicos. 
 
Deficiênca parcial torna o metabolismo mais lento e pode aumentar a 
eficiência da droga ou aumentar a toxicidade, dependendo da dose. 
Variação na Fase II do metabolismo de drogas 
\u2022 Colinesterase sérica = hidrolisa succinilcolina 
Mutação de sentido trocado: deficiência na metabolização do anestésico = 
Paralisia pós-operatória prolongada 
 
\u2022 Glicose-6-fosfato desidrogenase = diminui dano oxidativo 
SNPs: deficiência da enzima 
Hemólise após administração de cloroquina/primaquina (tratamento da malária) 
 
\u2022 Canal de Ca2+ intracelular = controle do íon na célula 
Anestésicos inalatórios (halotano) ou relaxantes musculares (succinilcolina) 
desencadeiam reação adversa gravíssima 
Hipertermia maligna (herança autossômica dominante): aumento do cálcio no 
sarcoplasma, contração muscular, hipercatabolismo, lesão rápida do músculo, 
elevação da temperatura corporal 
Outros polimorfismos gênicos e a resposta a drogas 
Gene Molécula Droga 
Resposta Clínica do 
polimorfismo 
VKORC1 
Vitamina K epóxido 
redutase 
Varfarina 
Dose menor para manter 
anticoagulação 
ADRB2 Receptor \u3b2-adrenérgico Albuterol Piora a broncoconstrição 
KCNE2 
Canal de potássio 
dependente de voltagem 
Claritomicina Suscetibilidade a arritmias fatais 
F5 Fator 5 de coagulação Contraceptivos orais 
Risco aumentado a trombose 
venosa 
FARMACOGENÉTICA 
 
 
MEDICINA DO FUTURO 
\u2022 Maior desafio a ser vencido: marcadores genéticos 
 
\u2022 A farmacogenética é uma possibilidade extremamente 
eficiente para a medicina personalizada 
 
\u2022 Previsão da evolução da doença por padrão de 
expressão gênica. 
 
\u2022 Estudo do genoma humano com o objetivo de 
identificar genes individuais relevantes na 
susceptibilidade a doenças e a atuação dos fármacos, 
assim como a descoberta de novos alvos terapêuticos. 
FARMACOGENÔMICA 
 
 
ASSOCIAÇÃO DA FARMACOGENÉTICA COM O PERFIL DO PACIENTE 
 
PERSONALIZAÇÃO DA MEDICINA 
Era pós 
genômica 
Medicamentos Genética Farmacogenômica 
Ferramentas da Farmacogenômica: 
 
-Proteoma; 
 
-Transcriptoma; 
 
-Metaboloma. 
\uf06eTranscriptoma: conjunto completo de transcritos = 
reflexo da expressão dos genes. (ex. técnica: 
microarray) 
 
\uf06eProteoma: Análise das proteínas expressas na 
célula 
 
 
 
 
 
 
 
\uf06eMetaboloma: Perfil metabólico do paciente, com 
todas as análises feitas de uma só vez. 
ESTADO FISIOLÓGICO GLOBAL PODE 
MODIFICAR A METABOLIZAÇÃO DE 
MEDICAMENTOS 
 
EXEMPLO: GRAVIDEZ 
 
As modificações gravídicas gerais influenciam 
os processos de absorção, distribuição, 
metabolismo e excreção das drogas 
 
 
.TERATOGÊNESE. 
TERATOGÊNESE - DEFINIÇÃO 
\u2022 ALTERAÇÃO DOS MECANISMOS NORMAIS DE EMBRIOGÊNESE 
QUE RESULTA EM DESENVOLVIMENTO ANORMAL OU ABORTIVO. 
 
 
\u2022ABORTO 
\u2022ASPECTO ANATÔMICO-FUNCIONAL 
\u2022 RESTRIÇÃO DO CRESCIMENTO 
\u2022 DEFICIÊNCIA DO DESENVOLVIMENTO NEUROPSICOMOTOR