ipc prion
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\u3b2 pregueada e \u3b1 hélice
PrP*
 ou PrPRES
PrPSC
	Prion Pathway eric
Transmissible spongiform encephalopathies (TSE) (prion disease) are a group of fatal neurodegenerative diseases that include scrapie in dogs and sheep, bovine spongiform encephalopathy (BSE) (Mad Cow disease), and the human diseases; Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), kuru, Gertsmann\u2013Straussler\u2013Scheinker syndrome, and fatal familial insomnia. TSE species specific diseases are transmitted by prions, proteinaceous infectious particles composed of a protease-resistant PrP protein isoform (PrP-res, PrP-sc).
PrP (PrPc) is a naturally occurring single gene derived glycoprotein that exists in cytoplasmic and membrane associated forms. TSE diseases are associated with a modified form of PrPc generally referred to as PrP-res (resistant) or PrPsc (derived from scrapie infected tissue). PrP-res and PrPc have the same primary sequence but they differ in their secondary and tertiary structure. PrPc has more a-helix structure versus PrP-res. PrP-res isoform contains more b-sheet structure. PrPc binds cupric copper. PrP-res does not bind copper. PrP-res is more protease resistant, and less soluble the PrPc. PrPc can be released from its GPI-membrane anchor by phosphoinositol phospholipase C (PI-PLC). PrP-res is resistant to PI-PLC.
Transmission of TSE is associated with the transfer of prions from infected cells or materials to target cells by a process that may involve binding to glucosaminoglycans (GAG). Internalized prions, which contain PrP-res isoforms, provide nucleation-sites to which normal PrPc proteins can bind. The prions are able to convert the PrPc to PrP-res isoform. Under appropriate conditions, the conversion of PrPc to PrP-res is cumulative and results in the formation of ubiquitin-proteosome resistant aggresomes. The formation of these aggresomes by conversion of normal PrPc to PrP-res is slow, but the eventual accumulation of PrP-res isoform containing aggresomes correlates with the induction of apoptosis via a caspase 8 and caspase-3 dependent pathway. TSE diseases are essentially protein miss-folding diseases that induce apoptosis in susceptible cells.
\ufffd
	References:
Kristiansen, M. et. al. (2005) Disease-related prion protein forms aggresomes in neuronal cells leading to caspase activation and apoptosis. J. Biol. Chem. 280, 38851-38861. 
Morris, R.J. et. al. (2006) Traffic of prion protein between different compartments on the neuronal surface, and the propagation of prion disease. FEBS Lett. 580, 5565-5571. 
Pinheiro, T.J. (2006) The role of rafts in the fibrillization and aggregation of prions. Chem. Phy. Lipids. 141, 66-71. 
Taylor, D.R. and Hooper, N.M. (2006) The prion protein and lipid rafts. Mol. Membr. Biol. 23, 89-99. 
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http://www.youtube.com/watch?v=daU1Lx7g6hA
Prováveis funções do PrPc
peça fundamental na emissão de neuritos (neuritogênese), desempenhando, portanto, importante papel na comunicação entre células nervosas; 
manutenção da concentração intracelular adequada de íons Cu2+ através de região ligante pertencente à extremidade amino-terminal; 
participação no transporte ou metabolismo de zinco; 
proteção ao estresse oxidativo; 
participação na excitabilidade celular e transmissão sináptica; 
apoptose celular. 
Drogas de combate à infecção
A identificação de características estruturais das isoformas patológicas é fundamental para o entendimento dos mecanismos de agregação do PrPsc e, portanto, é um passo de compromisso no desenvolvimento de drogas potencialmente terapêuticas para combate às encefalopatias espongiformes.
A descoberta de funções importantes desempenhadas pela proteína PrPc mostram que as drogas que visam o combate à infecção patogênica não devem atingir a proteína normal, mas sim exclusivamente a forma patogênica, denominada PrPsc.
Uma outra possível estratégia para a confecção de fármacos é a identificação de pequenos ligantes da superfície mais externa da molécula que auxiliam na conversão de PrPc em PrPsc. Os fármacos agiriam mimetizando a interação com os ligantes naturais, inibindo a alteração conformacional.
Chaperonas químicas
A conversão de PrPc a PrPsc pode ser inibida por chaperonas químicas, tais como trimetilamina N-oxido (TMAO), glicerol, dimetil sulfóxido (DMSO) e outros.
Acredita-se que a porção N-terminal da PrPc seja desordenada e que esta região, incluindo a região ordenada em H1, seja desdobrada e dobrada em folhas beta na conversão. O papel inibitório do TMAO se dá a partir do dobramento alternativo da extremidade N-terminal desordenada, sem que haja prejuízo à estrutura de alpha-hélice 1.
Gene chamado prnp, que sintetiza a "proteína príon celular" (também chamada "PrPc"), presente em todas as células do corpo. A PrPc, em condições normais, é capaz de proteger os neurónios da morte. Além disso, estudos recentes mostram que a PrPc está envolvida também no mecanismo de diferenciação neuronal. Entretanto, ocorre uma mutação no gene, que faz com que seja formado um PrPc defeituoso (prião), e que leva às chamadas doenças priónicas.
Em condições normais, os PrP são sintetizados no retículo endoplasmático e ocorre cisão das seqüências hidrofóbicas que são formadas primeiro (resíduos 1 a 22). Ainda no retículo, carboidratos ligados a Asn são acoplados aos resíduos 181 e 197, sendo que, à medida que atravessarem o aparelho de Golgi, estes carboidratos serão remodelados.
A parte glicofosfoinositol (GPI) é ligada ao resíduo 231 e os vinte e três resíduos carbono-terminais são removidos. Há ainda um sinal para parada de transferência da proteína nos resíduos 95 a 110.
Como a maioria dos prions possui uma forma com âncora GPI, o canal para exportação do PrP se desorganiza durante a biogênese do PrP, originando uma forma membranária da proteína priônica.
There is conclusive evidence that the host gene encoding the prion precursor protein (PrPc) is implicated in the development and propagation of transmissible spongiform encephalopathies collectively known as prion diseases. Nevertheless, the normal cellular function of this widely expressed and highly conserved gene product remains elusive. Here we review evidence implicating PrPc in a number of diverse phenomena including the transportation and metabolism of metal ions associated with protection against oxidative stress; behavior as a membrane receptor or ligand, or a receptor-bound molecule implicated in signal transduction; and as a nucleic acid-binding protein with the functional properties of a nucleic acid chaperone protein. A complex picture is emerging of PrPc as a multifunctional protein. © 2002 Prous Science. All rights reserved.
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