Mutação e Reparo
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Mutação e Reparo


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Mutação e Reparo
Entre os seres humanos aproximadamente 99,9% da seqüência do DNA nuclear
é igual. Assim, este 0,01% que difere no DNA nuclear é o responsável pela
variabilidade genética. Esta variabilidade tanto pode ser normal, quanto pode provocar
sérios problemas ao seu portador. Neste último caso, temos as mutações.
Define-se por mutação qualquer alteração herdável e permanente na seqüência
do DNA genômico, que não pode ser explicada por processos de recombinação e que
pode resultar em perda ou ganho de funções pela célula.
As mutações podem ser classificadas em três categorias, conforme a sua origem:
genômicas, cromossômicas e gênicas.
Mutações Genômicas: Causadas pela má segregação de um par cromosômico durante
a meiose, resultando em uma alteração no número de cromossomos na célula. São as
mais freqüentes em seres humanos. Como exemplo temos as aneuploidias.
Mutações Cromossômicas: Ocorrem com bem menos freqüência do que as genômicas.
Comumente são vistas nas células tumorais. Alteram a estrutura de cromossomos
individuais. As translocações e as inversões são exemplos deste tipo de mutação.
Tanto as mutações genômicas como as cromossômicas raramente são
perpetuadas de uma geração para a seguinte, pois, em geral, são incompatíveis com a
sobrevida ou com a reprodução normal.
Mutações Gênicas: Podem se originar por um de dois mecanismos básicos: erros
introduzidos durante o processo normal de replicação do DNA ou mutações que
surgiram por falha no reparo de danos ao DNA. Resultam em alterações em genes
individuais. Variam de apenas um único nucleotídeo a mudanças que podem afetar
milhares de pares de bases.
Mutações podem ocorrer em quaisquer células do corpo. Quando ocorrem em
células germinativas, poderão ser transmitidas para os descendentes. Quando
acontecem em células somáticas, não poderão ser transmitidas para as gerações futuras
e podem gerar alguma forma de mosaicismo somático, visto em vários tipos de câncer.
Mutações Gênicas
As mutações gênicas podem se originar de dois mecanismos: erros durante o
processo de replicação do DNA ou por falhas durante o reparo de danos no DNA.
Podem ainda ser espontâneas ou induzidas por mutágenos (agentes físicos ou
químicos).
Existem três tipos clássicos de mutações gênicas. São eles:
1. Mutação de ponto: uma única mudança de par de bases de nucleotídeos no
DNA.
2. Deleção de bases: deleção de um ou vários pares de bases do DNA.
3. Inserção de bases: adição de um ou vários pares de bases do DNA.
1) Mutação de ponto
Uma única mudança de par de bases de nucleotídeos no DNA, sem alterar o
número de pares de bases.
Podem ocorrer em qualquer parte do genoma, mas conforme a região produz
um efeito específico:
a) Regiões codificadoras. Aqui as trocas de bases podem ou não trocar o
aminoácido, ou ainda, criar um códon de parada.
\u2663silenciosas/sinônimas: Trocam a base, mas não o AA. Em geral, na terceira base
do códon.
\u2663silenciosas/neutras: Trocam a base e o AA, mas esse não afeta a função.
Exemplo: isoenzimas.
\u2663com sentido trocado: Troca a base e o AA. Em geral, na primeira e na segunda
bases do códon.
\u2663sem sentido: A troca da base gera um códon de parada (UAA, UAG, UGA).
b) Em Sítios de splicing: Aqui, pode gerar um mRNA com a falta parcial ou total
de um éxon em particular, e assim codificar uma proteína mutante.
c) Em Seqüências regulatórias (promotores, enhancers) ou genes de fatores de
transcrição. Aqui podem aumentar ou reduzir a expressão gênica.
2 e 3) Deleções e Inserções de bases:
Quando de bases individuais, provocam o deslocamento do módulo de leitura
(frameshift mutation). Se a inserção/deleção for de 3 bases ou de múltiplos de 3, será
menos perigosa do que a de bases individuais. Isso porque será a inserção/deleção
de um ou mais códons, e poderá não alterar o módulo de leitura antigo. Dessa
forma teremos um AA a mais ou um AA a menos.
Assim como as mutações de ponto, deleções e inserções em sítio de splicing e em
regiões regulatórias podem alterar completamente estes processos.
As mutações causadas por expansões repetidas de trinucleotídeos (CAG, CTG,
CGG ou GAA) encontradas ao longo do genoma humano são responsáveis por
várias doenças genéticas humanas. Como exemplo temos a Síndrome do X Frágil.
Certas seqüências de nucleotídeos são especialmente susceptíveis a mutações.
Essas são denominadas de \u201cPontos Quentes\u201d de mutação (hot spots). O exemplo
mais bem conhecido é a seqüência de duas bases (dinucleotídeo) CG. Ao lado de
guanina em repetições CG, a citosina é facilmente metilada, sofrendo desaminação
espontânea freqüentemente, a qual converte a citosina em uracila. Mais de 30% das
substituições de um só nucleotídeo são deste tipo, e sua taxa de ocorrência é 25
vezes maior do que qualquer outra mutação de um único nucleotídeo.
Com que freqüência ocorrem mutações espontâneas? Ao nível do nucleotídeo, a
taxa de mutação é normalmente estimada em cerca de 10-9 por par de base por
divisão celular, considerando que 3 bilhões de pares de base devem ser replicados
em cada divisão celular. Essa estimativa representa as mutações que escaparam ao
processo de reparo. Ao nível de gene, a taxa de mutação é muito variável, oscilando
de 10-4 a 10-7 por locus por divisão celular. Esta variação é devida à variação no
tamanho dos genes (genes grandes geralmente têm maior probabilidade de sofrer
mutações do que os genes pequenos) e aos pontos quentes de mutação
(especialmente de dinucleotídeos CG metilados).
Corrigir os erros no DNA, causados pelas mutações, é a função do que
chamamos de Reparo. Para que isso aconteça, algumas dezenas de enzimas estão
envolvidas no processo. Elas trabalham coletivamente reconhecendo uma base
alterada, removendo-a ao contar o filamento do DNA. Estima-se que esses
mecanismos de reparo corrijam 99,9% dos erros iniciais. O reparo do DNA também
corrige quebras bifilamentares no DNA e remove nucleotídeos danificados.
Alguns exemplos de reparo:
\u2022 Reparo adaptativo: Ocorre quando há metilacão do DNA. Uma enzima chamada \u201cenzima suicida\u201d liga-se a esse metil, que antes estava unido ao DNA, e impede que estes genes sejam expressos. Ocorre desmetilação das bases. 
\u2022 Reparo por excisão de bases: Ocorre quando há pareamento errado de bases. A enzima n-glicosilase irá retirar apenas a base pareada errada e a insertase, irá colocar a base correta no lugar. A pentose não é retirada. Para cada base, existe uma n-glicosilase e uma insertase específica. 
\u2022 Reparo por excisão de segmentos de nucleotídeos: Esse mecanismo pode corrigir a lesão causada por praticamente qualquer alteração volumosa na estrutura da dupla hélice do DNA. Enzimas utilizadas: n-glicosil