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Resumo para a P2
Monitora: Nathalia de Godoy Daiha
Controle da Expressão Gênica
Procariotos
Os procariotos apresentam como a maneira principal de controlar a sua expressão gênica pelo chamado operon. O operon é constituído de genes estruturais e sequência promotora (contendo o operador). 
Existe uma sequência regulatória que não faz parte desse operon, mas que controla sua expressão através da ativação ou inativação de um repressor que, quando ativa, se liga ao operador e impede que a RNA polimerase leia os genes estruturais e transcreva e enzima. Ele é regulado pelos próprios metabólitos na célula.
Existem dois tipos principais: Catabólicos e Anabólicos. Os catabólicos são aqueles utilizados para quebrar moléculas e os anabólicos para construir moléculas.
Operon Trip
É um operon anabólico, responsável pela transcrição de enzimas que transformam o Ácido Quiorísmico em triptofano.
Ele é composto pelo promotor e por cinco genes estruturais. Esses cinco genes estruturais são responsáveis por transcrever três enzimas (um dímero e um monômero).
O repressor ativo reconhece o operador e inibe o processo de síntese de enzimas. Esse processo é causado quando há aumento da concentração de triptofano o qual se liga ao repressor mudando sua conformação e permitindo sua ativação.
Portanto, a regulação desse operon é dada pela concentração de triptofano na célula, quando em grande quantidade, duas moléculas de triptofano se ligam a esse regulador ativando-o, quando em baixa o regulador fica livre e inativo para permitir a síntese da molécula.
Operon Lac
É um operon catabólico, responsável pelo metabolismo da lactose.
É composto pelo promotor e por três genes estruturais que condificam enzimas nescessárias em tal metabolismo (Beta Galactosidase, Permease e Transacetilase, sendo que esta última não participa do metabolismo da lactose).
Sua regulação é feita por uma interação de diversos fatores, mas o principal deles é a disponibilidade de glicose e de lactose. Outros fatores importantes são quantidade de ATP, AMPc e do CAP ligado ao AMPc, mas esses variam diretamente com a disponibilidade de glicose. Quanto mais glicose mais ATP, quanto menos glicose mais AMPc e mais este estará ligado ao CAP.
A ligação AMPc + CAP é necessária para que haja uma ativação da RNA pol e os genes sejam então transcritos.
Sempre que a glicose estiver alta, o metabolismo da lactose não é a fonte preferencial de energia do organismo, a quantidade de AMPc+ CAP será baixa e mesmo que o repressor esteja inativo pela alta quantidade de lactose, as enzimas não estarão sendo transcritas pela inativação de RNApol. Se a glicose estiver em baixa, para que o repressor esteja inativo será preciso uma grande quantidade de lactose para que as enzimas então sejam transcritas para seu metabolismo. Mesmo em baixa de glicose, se não houver lactose na célula o operon estará inativo.
Portando a inativação do repressor depende da alta concentração de lactose e a ativação da RNApol depende da baixa quantidade de glicose, somente nessa situação as enzimas são transcritas.
RESUMINDO
	Condição
	Repressor
	Operador
	ATP
	AMPc
	CAP + AMPC
	Enzimas
	Glic +, Lac 0
	Ativo
	Inativo
	Alto
	Baixo
	Inativo
	Negativa
	Glic +, Lac +
	Inativo
	Ativo
	Alto
	Baixo
	Inativo
	Negativa
	Glic 0, Lac 0
	Ativo
	Inativo
	Baixo
	Alto
	Ativo
	Negativa
	Glic 0, Lac +
	Inativo
	Livre
	Baixo
	Alto
	Ativo
	Ativa
Obs: Glicose 0, Lactose 0 ( Operon lac bloqueado, não há Lactose.
 Glicose +, Lactose + ( Transcrição inibida pelos seguintes motivos: O AMPc está baixo devido a alta de glicose, com isso ele não está ligado ao CAP e a RNA pol não conseguirá atuar.
Eucariotos
Nos eucariotos a expressão gênica é regulada através de proteínas realçadoras.
Enhancers: Os enhancers ou acentuadores são seqüências de DNA que aumentam a afinidade da maquinaria de transcrição por um certo promotor. Essas seqüências podem estar localizadas acima (upstream), abaixo (downstream) ou dentro do gene a ser transcrito e podem também estar distantes muitos milhares de pares de base deste, e em qualquer uma das fitas.
Fatores de Transcrição: Para que a RNA polimerase consiga encontrar o ponto de início da transcrição ela necessita de proteínas conhecidas como Fatores de Transcrição. Essas proteínas são responsáveis por se ligar a seqüências específicas de DNA (promotores) que caracterizem o local de início da transcrição e recrutar a RNA polimerase a esses sítios.
TATA box: O TATA box é um dos principais promotores eucarióticos conhecidos e encontra-se a 5' do ponto de início da transcrição da grande maioria dos genes. A seqüência consenso consiste de um heptanucleotídeo composto por A’s e T’s e está presente em praticamente todos os genes de eucariotos que levam a produção de RNAs mensageiros. Mutações nessa seqüência diminuem bastante a eficiência do promotor e diminuem a taxa de transcrição do gene. Mesmo mutações que mudem A’s para T’s podem gerar problemas, indicando que não só a porcentagem desses nucleotídeos é importante, como também a seqüência específica.
Genética do Câncer
- Todos os eucariotos possuem diversos mecanismos de controle da proliferação celular. Nesse sentido, na grande maioria das vezes, o câncer surge após uma alteração desse sistema de controle.
- No câncer, encontramos mutações por todo o DNA. No entanto, são mais encontradas em três classes de genes:
1. Oncogênes
2. Anti-Oncogene (Gene supressor de tumor)
3. Genes de reparo
Os oncogenes correspondem a uma grande classe de proteínas que tendem a fazer com que a célula entre em fase S por vários mecanismos (como hormônios, fatores de crescimento celular, etc.)
Os anti-oncogenes são proteínas que tendem a regular negativamente a entrada da célula na fase S.
O genes de reparo são aqueles que atuam reparando as mutações introduzidas no DNA, ou seja evitam danos nessa molécula.
Obs: P53 é o gene mais mutado, ele checa a entrada do Dna na fase S, impedindo que as mutações se perpetuem até a célula filha, Podendo até ativar mecanismos de apoptose quando não conseguem o reparo.
Os genes de reparo estão diretamente relacionas ao câncer, principalmente em câncer hereditário, já que sem esses atuando corretamente, poderá haver mutação tanto em oncogenes quanto em anti-oncogenes.
Obs: Muitos oncogenes possuem sua expressão na vida pré-natal. Passa a ser oncogenico no momento em que sofre ativação. O proto-oncogene é aquele oncogene inativado e oncogene ativado é o proto-oncogene motivado.
Mecanismos de ativação dos oncogenes:
Mutação
Inserção Viral
Translocação
Amplificação
1) Mutação: O proto-oncogene pode ser ativado por uma mutação, ou seja, qualquer modificação nas seqüências de bases. Ela pode ser dominante, na qual basta um alelo mutado para a expressão; recessiva, é aquela na qual a expressão só é dada pela mutação nos dois alelos ou codominante.
Podem ser: Neutras, não altera nada; Por perda de função e Por ganho de função. No câncer 70% das mutações é de ganho de função, nos oncogenes todas são de ganho de função.
Podem ser somáticas, em células somáticas; germinativas, em celular germinativas e constituitivas, tanto em células somáticas quanto germinativas.
No câncer: Dominante, somáticas e por ganho de função.
2) Inserção Viral: A inteiração do DNA com o vírus pode ocasionar câncer de duas maneiras:
A) Na inserção do genoma do vírus no celular, pode ser que este se insira em uma região de uma parte regulatória importante de modo que o proto-oncogene passa a ganhar uma função que antes não tinha.
B) Na célula viral existem oncogenes que são muito parecidos com os da célula normal e se utiliza do maquinário da célula para se expressar.
3) Translocação: Na translocação os cromossomos (de pares diferentes) trocam fragmentos de cromátides.
Ex: Cromossomo Philadelphia: Translocação do cromosso 22 com o 9, que causa a leucemia mielóide crônica.
Amplificação: Um determinado oncogene começa a se replicar, aumentando o numero de oncogenes.
Mutação em Anti-oncogenesSão mutações recessivas e por perda de função, podendo ser germinativas ou somáticas.
Mutação em gene de reparo
São recessivas, por perda de função, podem ser em germinativas, somáticas ou em ambas.