Leishmaniose visceral

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Leishmaniose visceral – calazar
Definição: Doença transmitida por mosquitos flebotomíneos contaminados com o protozoário de gênero Leishmania sp. Diferente da leishmaniose tegumentar americana (ataca pele e mucosas), a leishmaniose visceral acomete mais órgão internos.
Agente etiológico: No Brasil, Leishmania chagasi. Protozoário dimórfico – forma amastigota (aflagelada, arredondada, parasita intracelular obrigatório) e promastigota (flagelada, alongada e móvel). Se reproduz por divisão binária. Forma amastigota se reproduz no citoplasma de macrófagos/ monócitos do hospedeiro e promastigota se reproduz no intestino do inseto vetor. 
Ciclo evolutivo e transmissão: Doença é transmitida pela picada de um mosquito flebotomíneo, sendo no Brasil o principal gênero o Lutzomya longipalpis (mosquito palha, biriguiou tatuquira).Em MG, uma outra espécie também funciona como vetor, o Lutzomya cruzi. O principal reservatório da leishmaniose são os cães, seguidos pela raposa, podendo serem assintomáticos ou desenvolver uma doença debilitante. 
Mosquito transmissor contém formas promastigotas em seu aparelho digestivo durante repasto sanguíneo, o material é regurgitado e inoculado na derme do hospedeiro ocorre internalização por macrófagos locais após ligação a receptores específicos no interior do vacúolo fagocítico perdem o flagelo e se tornam formas amastigotas que se proliferam por divisão binária e se acumulam no citoplasma do macrófago e causam o rompimento da célula ao serem liberados no meio extracelular infectam novos macrófagos ou monócitos alcançam órgão do sistema reticuloendotelial (fígado, baço e medula óssea) encontram novos macrófagos e recomeçam o ciclo celular flebotomíneo pica animal/homem infectado e ingere monócitos com a forma amastigotas evoluem no intestino para promastigota metacíclica e invadem retrogradamente o aparelho digestivo proximal.
Cerca de 5 dias após ter ingerido o parasita, mosquito já pode transmitir. 
Resposta imunológica: Resposta dependente de linfócitos Th1 (imunidade celular) eralmente é capaz de conter o processo infeccioso, determinando formas assintomáticas ou oligossintomáticas. Esse perfil e resposta por intermédio de IL12, IFNgama e TNF alfa ativa macrófagos e leva a destruição das formas amastigotas intracelulares. Se o padrão de resposta for de Th2 ou Th17, a infecção não é controlada e ocorre uma multiplicação desenfreada, resultando em uma hiperplasia reativa dos tecidos e gerando hepatoesplenomegalia e ocupação medular com pancitopenia. A liberação de níveis elevados de citocinas pelos macrófagos justifica a febre e a síndrome consumptiva (perda de mais de 10% do peso basal em 6-12 meses – atrofia dos músculos e perda de massa magra). Também ocorre uma resposta exagerada aos antígenos da Leishmania com hiperativação de linfócitos B, resultando em uma plasmocitose medular e hipergamaglobulinemia policlonal inversão da relação albumina/globulina no plasma, assemelhando-se ao mieloma múltiplo. Porém, em discrasia plasmocitária, o aumento é monoclonal e do calazar é policlonal. 
Quadro clínico: A infecção assintomática pode ser diagnosticada através do teste de Montenegro (intradérmico – mede a memória imunológica adquirida após exposição ao parasita – espécie de PPD) e sempre é negativo durante a fase ativa da doença.
- Forma oligossintomática: febrícula, tosse seca, adinamia, diarreia, sudorese e discreta hepatomegalia. Forma mais comum e pouco diagnosticada devido a inespecificidade dos sintomas. Uma parcela evolui com espontânea resolução em 3-6 meses e o restante progride para o calazar clássico.
- Forma aguda: febre alta, calafrios, diarreia e esplenomegalia até 5cm do RCE. Pode ser confundida com outras síndromes febris como febre tifoide, doença de chagas, febre de Katayama da esquistossomose, malária, endocardite bacteriana etc. Hemograma revela pancitopenia (Hg < 10g/dl, leucometria 2.000-4.000/mm3, plaquetometria < 200.000 mm3) sem eosinofilia. 
- Forma crônica (calazar clássico): predomina em crianças < 10 anos e pacientes imunodeprimidos. Curso prolongado e insidioso, com período de incubação médio de 3-8meses. Febre pode ser persistente com dois a três picos diários (38-38,5C) ou intermitente e irregular, com períodos de apirexia. Pode estar associado tosse seca, mal estar (semelhante a um quadro de pneumonia atípica), astenia e sintomas gastrointestinais (anorexia, diarreia, disenteria, constipação). Com a progressão da doença nota-se típica perda ponderal que pode levar ao estado de caquexia. Exame físico: palidez cutâneo mucosa, desnutrição, cabelos quebradiços, pele de coloração pardacenta ou de cera vermelha, abdome volumoso. Baço pode ser palpável a mais de 5 cm do RCE.
Com o avançar da pancitopenia surgem complicações como intensa astenia, dispneia e insuficiência cardíaca, infecções bacterianas e sepse. Laboratório revela:
1. Pancitopenia grau variado (ocupação medular e hiperesplenismo) – hemoglobina < 9g/dl (anemia normocítica, normocrômica), leucometria < 3.000/mm3 e plaquetometria < 100.00/mm3
2. VHS elevado 
3. Hipoalbuminemia + hipergamaglobulinemia policlonar com inversão Alb/Glb
4. Discreta elevação das aminotransferases e raramente das bilirrubinas
Diagnóstico diferencial: deve ser considerado dx diferencial em todo paciente com febre prolongada e esplenomegalia. Os principais dx diferenciais são febre tifoide (anemia menos proeminente e esplenomegalia mais discreta), malária (acessos febris que cursam com calafrios e sudorese profunda) endocardite infecciosa (anemia e esplenomegalia menos acentuados, sendo comum leucocitose com desvio para esquerda, uma doença cardíaca prévia de risco e alterações cutâneas características), enterobacterios e septicêmica prolongada e neoplasias hematológicas. Doença que mais se parece = enterobacteriose septicêmica prolongada – causada pela adesão de Gram – entéricos (Salmonella sp.) na superfície de formas adultas do S. mansoni que vivem na circulação venosa mesentérica, mas nessa doença o lobo esquerdo do fígado é maior que o direito e o hemograma costuma revelar leucocitose ao invés de leucopenia. Em pacientes com esplenomegalia de grande monta (>5cm do RCE) doenças hematológicas devem ser sempre diferenciais, com destaque para as mieloproliferativas crônicas (LMC, metaplasia mieloide adgnogênica, fase avançada da policetemia vera), sendo que o calazar costuma ter febre e prostração mais proeminentes.
Confirmação diagnóstica: por meio do esfregaço de sangue periférico aspirado esplênico é o padrão ouro (permite semiquantificar o grau de parasitismo além da confirmação dx) seguido pelo aspirado de medula óssea. Requisito para aspirado esplênico: esplenomegalia >3cm, atividade protrombina > 60% e plaquetometria > 40.000/mm3. O dx também pode ser feito por meio de cultura de amterial da medula óssea e esplênico.
Tratamento: podem ser tratados ambulatorialmente se forem considerados baixo risco, mas no geral costumam ser internado para o início da terapia. Exames solicitados antes do tto: ureia, creatinina, amilase sérica, eletrólitos, aminotransferases, ECG e Rx de tórax, sendo que os resultados servem de base para avaliação de possíveis efeitos colaterais do tto. 
· Antimoniais pentavalentes (glucantime = antimoniato de N-metil-glucamina): primeira escolha, 20mg/kg/dia de antimônio por IV ou IM, administrados de 20-30 dias consecutivos, no máximo de 40d. A refratariedade é mais frequente em formas graves com esplenomegalia >.10cm, hepatomegalia > 8cm, Hg < 8g/dl, leucometria < 3.000/mm3 e/ou plaquetometria < 40.000/mm3.
· Anfotericina B: segunda dose de escolha. 2 formulações: desoxicolato e lipossomal, seno a segunda menos tóxica e mais cara, sendo preferência para ´pacientes com HIV, idade <1 ano ou > 50 anos, quadros mais graves, IR, IH, IC, itnervalor QT corrigido > 450ms, uso de medicamentos que alargam QT, gestantes, intolerância ao antimonial pentavalente. 
- Anfotericina B desoxicolato (FUNGIZONE): 0,5-1mg/kg (ate 50 mg) 1x/dia, correr IV lento, manter tto até acumular dez avinte doses.
- Anfotericina B lipossomal (AMBISOME): 3mg/kg 1x/dia, IV, durante 7 dias.
· Antibioticoprofilaxia com ceftriaxona + oxacilina em pacientes com <500 neutrófilos/mm3 e crianças menores de 2 meses. O esquema deve ser mantido por 3-5 d após a contagem dos neutrófilos passar de 500/mm3. Em crianças deve-se manter o esquema por pelo menos 7 dias. 
Critérios de cura: essencialmente clínicos, com melhoras da febre (até 5 dia de medicação), redução da hepatoesplenomegalia,melhora dos parâmetros hematológicos (hemoglobina e leucóticos), alterações da eletroforese de proteínas plasmáticas se normalizam lentamente, podendo levar meses. Seguimento do paciente tratado deve ser feito aos 3, 6 e 12 meses após o tratamento e na última avaliação, se permanecer estável é considerado curado. Aparecimento de eosinofilia ao final do tratamento ou ao longo do seguimento é sinal de bom prognóstico e prova sorológica não é indicada.
Abandono de tratamento: quando houver abandono consideramos o número de doses, o estado clínico atual e o tempo decorrido desde a úlima dose. Se o paciente voltar antes de 7 dias de interrupção da droga, completa-se o tto, após 7 dias consideramos a tabela ao lado.