Farmacologia do sistema cardiovascular e os anti

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Farmacologia do sistema cardiovascular e os 
anti-hipertensivos e diurético 
 
Natriurese: é a excreção de sódio pela urina. 
Néfron: são estruturas renais responsáveis pela 
filtração do sangue. 
 
Pressão hidrostática capilar: é a pressão exercida 
por fluidos presentes no vaso sanguíneo. 
Pressão oncótica (ou osmótica coloidal): é a pressão 
osmótica exercida pelas proteínas plasmáticas 
(como albulina e globulinas). O aumento da 
pressão hidrostática capilar favorece a passagem 
de líquidos do vaso sanguíneo para o espaço 
intersticial, enquanto o aumento da pressão 
oncótica capilar promove o movimento de líquido 
no sentido contrário. 
 
Controle do volume 
plasmático 
Diversos mecanismos estão envolvidos na 
regulação do volume vascular e são resumidos na 
figura a seguir 
 
A diminuição do volume (h ipovolemia) é 
percebida pelos sensores de volume que 
transmitem o sinal ao SNC por neurônios 
noradrenérgicos do SNP, levando ao aumento do 
tônus simpático per ifér ico e à secreção de 
hormônio antidiurét ico (ADH ou vasopressina), 
responsável pela vasoconstrição periférica (via 
receptores V1 ) e pela reabsorção de água no 
ducto coletor renal (via receptores V2 ). 
 A ativação dos receptores V2 leva ao aumento 
da concentração intracelular de cAMP que ativa a 
proteinocinase A (PKA) que, por sua vez, resulta 
na migração de aquaporina 2 (canal de água) para 
a membrana apical, levando a um aumento da 
reabsorção de água. A atividade simpática renal 
ou os barorreceptores renais estimulam a 
secreção de renina pelo aparelho justaglomerular 
(células musculares lisas que revestem as 
arteríolas aferentes e eferentes do glomérulo 
renal) que, por sua vez, ativa o sistema renina-
angiotensina-aldosterona. A secreção de renina é 
controlada por: (a) mecanismo sensor de pressão 
direto da arteríola aferente (quando há diminuição 
da pressão); (b) inervação simpática (via 
receptores β1 -adrenérgicos); e (c) auto-
regulação (retroalimentação túbulo glomerular). O 
resultado disso é a vasoconstrição da arteríola 
aferente (em maior grau que a eferente), que 
diminui a taxa de filtração glomerular e a 
natriurese (ver a seguir). 
 
A angiotensina II age via receptor AT1 , acoplado 
à proteína G. A ligação ao receptor ativa a 
fosfolipase C que libera Ca2+ das reservas 
intracelulares, além de ativar a proteinocinase C. 
Assim, a inibição deste receptor relaxa a 
musculatura lisa vascular e diminui a resistência 
vascular sistêmica e a pressão arterial. O receptor 
AT2 é expresso em tecido fetal e atua como 
vasodilatador. 
Por outro lado, o aumento do volume vascular 
(h ipervolemia) resulta na produção e secreção do 
peptídio natriurético (tipo A) pelas células dos 
átrios, causando vasodilatação, aumento da 
permeabilidade do endotélio capilar, da taxa de 
filtração glomerular e natriurese via receptor NPR-
A (com atividade intrínseca de guanilil ciclase, que 
aumenta a concentração intracelular de cGMP). 
Fármacos que atuam sobre a 
regulação do volume 
intravascular 
Os fármacos que afetam o volume intravascular 
podem ser divididos em dois grupos principais: (1) 
aqueles que modificam os reguladores de volume 
(ex.: atuam no sistema renina-angiotensina) e (2) 
os que atuam diretamente sobre o néfron, 
afetando a reabsorção de Na+ (os diuréticos) . 
Veja em detalhes os mecanismos de ação que 
agem na regulação do controle intravascular: 
como aqueles que modificam os reguladores de 
volume e os que diminuem a reabsorção de sódio. 
1. Fármacos que modificam 
os reguladores de volume: 
Inibidores do sistema renina-angiotensina: 
estes agentes podem atuar: (a) inibindo a 
ECA e prevenindo a formação de 
angiotensina II e a vasoconstrição (ex.: 
captopril, enalapril, ramipril, lisinopril); (b) como 
antagonistas competitivos dos receptores 
AT1 (ex. losartana, valsartana); e (c) como 
antagonistas dos receptores de 
mineralocorticoides da aldosterona (ex.: 
nesiritida). Esta última classe será discutida 
adiante. 
 Os inibidores da ECA também aumentam as 
concentrações de bradicinina, que provoca o 
relaxamento da musculatura lisa vascular . 
Além disso, como a síntese de aldosterona é 
interrompida, estes fármacos podem resultar 
em hipercalemia (principalmente quando 
associados a diuréticos poupadores de 
potássio, que veremos a seguir). Outra 
consideração importante é que os inibidores 
da ECA estão associados a um maior risco 
de malformação do feto e não devem ser 
administrados durante a gravidez. 
Os antagonistas dos receptores AT1 , por sua 
vez, são mais efetivos na regulação do 
volume que os inibidores da ECA, mas a ação 
vasodilatadora não é tão acentuada. Apesar 
de induzirem uma inibição mais completa da 
angiotensina II (este composto pode ser 
gerado por outras enzimas), não apresentam 
nenhuma ação sobre a concentração de 
bradicinina. Estas duas classes de fármacos 
levam a um aumento compensatório dos 
níveis de renina. 
Assim, tem-se os Antagonistas do ADH: 
aqueles que atuam sobre os receptores V2 
de vasopressina. Ex.: demeclociclina, 
conivaptana, tolvaptana, lixivaptana. 
2. Fármacos que diminuem a 
reabsorção de Na+: 
Inibidores da anidrase carbônica: esta enzima está 
envolvida no controle do pH do sangue, 
resultando na formação de HCO3 - que é co-
transportado com Na+ no túbulo proximal. A 
inibição das isoformas II (citoplasmática) e IV 
(luminal) através da ação de inibidores reversíveis 
e não competitivos, leva a um aumento do aporte 
de bicarbonato de sódio em partes distais do 
néfron (que é excretado e diminui o volume 
plasmático). Ex.: acetazolamida. 
Diuréticos osmóticos: são agentes que não 
sofrem reabsorção após a filtração 
glomerular, mas aumentam a pressão 
osmótica no lúmen. Ex.: manitol. 
Diuréticos de alça: promovem a inibição 
reversível e competitiva do co-transportador 
Na+-K+-2Cl- no ramo ascendente espesso 
da alça de Henle. Promovem a inibição da 
reabsorção de sódio e de cátions divalentes 
(como Ca2+ e Mg2+) e a chamada alcalose 
com contração de volume. Ex.: derivados da 
sulfonamida (furosemida, bumetanida, 
torsemida), ácido etacrínico. 
Tiazídicos: inibem a reabsorção de NaCl no 
túbulo distal por agirem como antagonistas 
competitivos do transportador de Na+-Cl- . O 
uso concomitante com antiarrítmicos pode 
resultar em taquicardia ventricular polimórfica 
(torsades de pointes). Ex.: hidroclorotiazida. 
Diuréticos poupadores de potássio: estes 
fármacos agem no ducto coletor e, ao 
contrário dos agentes de outras classes, 
aumentam a reabsorção de K+. Podem atuar 
inibindo a biossíntese de canais de Na+ nas 
células principais por inibirem os receptores 
de mineralocorticoides da aldosterona (ex.: 
espironolactona, eplerenona) ou bloquear a 
atividade destes canais na membrana luminal 
de forma competitiva (ex.: amilorida, 
triantereno). 
A fisiopatologia da 
hipertensão 
Dados do Ministério da Saúde (2015) mostram 
que cerca de 30 milhões de pessoas sofrem 
de pressão alta. Isto quer dizer que um em 
cada três brasileiros adultos sofre de 
hipertensão. Muitos destes são 
assintomáticos, como a Dona Regina, o que 
pode dificultar o tratamento e predispor o 
paciente a consequências mais graves (como 
o infarto, acidente vascular cerebral etc.). A 
tabela a seguir apresenta uma classificação 
da hipertensão em adultos, com base no 
último consenso internacional para a 
prevenção, avaliação e o tratamento desta 
patologia. 
 
A pressão arterial é determinada pela 
frequência cardíaca, pelo volume sistólico e 
pela resistência vascular sistêmica e, desta 
maneira, envolve vários sistemas no 
organismo. A função cardíaca pode afetar o 
débito cardíaco, por exemplo, em que um 
aumento pode resultar em hipertensão em 
pessoas jovens. O aumento da resistência 
vascular periférica (por estimulação 
simpática, por exemplo), com débito cardíaconormal, pode resultar em hipertensão em 
idosos. A hipertensão também pode ocorrer 
por aumento de volume, com retenção 
excessiva de sódio e água pelos rins. Todas 
essas funções podem ser afetadas se houver 
uma disfunção no sistema neuroendócrino, 
como a secreção excessiva de 
catecolaminas. 
O feocromocitoma é um exemplo de 
patologia que resulta em hipertensão 
secundária. Este é um tumor raro que se 
desenvolve no tecido glandular, 
principalmente nas glândulas suprarrenais, 
resultando na alteração da produção de 
catecolaminas e, consequentemente, na 
regulação de diversas funções no organismo. 
Tratamento farmacológico 
da hipertensão 
Assim como a Dona Regina, o tratamento de 
pacientes hipertensos assintomáticos pode 
ser desafiador e exige atenção dos 
profissionais de saúde. Os fármacos utilizados 
no tratamento da hipertensão atuam 
reduzindo o débito cardíaco e/ou a 
resistência vascular sistêmica, com redução 
do volume intravascular, vasodilatação, 
regulação do tônus simpático e inibição dos 
reguladores neuro-humorais, e visa reduzir a 
pressão arterial a níveis normais. Um resumo 
das diferentes classes de fármacos usadas no 
tratamento anti-hipertensivo é apresentado 
na figura a seguir. Note que a maioria destas 
classes já foram vistas em outras seções e 
focaremos nosso estudo naquelas que não 
foram apresentadas ainda. 
 
Os simpatolíticos centrais (agonistas α2 -
adrenérgicos) agem reduzindo o efluxo 
simpático do SNC, resultando na redução da 
frequência cardíaca, da contração do 
músculo cardíaca e do tônus vascular . 
Exemplos incluem a metildopa, clonidina e 
guanabenzo. Estes fármacos têm uma 
importância clínica menor do que 
anteriormente, pelos efeitos adversos e pelo 
surgimento de novas alternativas para o 
tratamento da hipertensão 
Conforme discutido em outras seções, em 
algumas situações o tratamento com apenas 
um fármaco (monoterapia) é suficiente para 
regularizar a pressão arterial. Entretanto, 
alguns pacientes necessitam de uma 
estratégia diferente para o tratamento. O uso 
concomitante de diferentes classes de 
fármacos pode reduzir a incidência de efeitos 
adversos pela redução da dose (nos casos 
em que a toxicidade seja dose-dependente). 
Por exemplo, pode-se fazer uso de um 
diurético tiazídico e um inibidor da ECA. 
Lembre-se de que o diurético tiazídico reduz 
o volume intravascular, o que ativa o sistema 
renina-angiotensina. A utilização de um 
inibidor da ECA potencializa, então, a ação do 
diurético. É importante levar em conta, 
possíveis fatores demográficos que podem 
afetar o tratamento, como faixa etária, 
descendência do paciente etc. Além disso, 
recomendam-se medidas não farmacológicas 
para o controle da pressão arterial, como a 
perda de peso, as mudanças na alimentação 
e a ingestão de bebidas alcoólicas, a prática 
de exercícios físicos, dentre outros