Ciclo celular

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O ciclo celular eucariótico é tradicionalmente dividido em 
quatro fases sequenciais: G1, S, G2 e M. As fases G1, S e G2 
são, em conjunto, chamadas de interfase. A fim de 
reservar, em parte, tempo para o crescimento celular. A 
maioria dos ciclos celulares possui fases de intervalo, como 
a fase G1 entre a fase M e a fase S, e a fase G2 entre a fase 
S e a mitose, durante esse período vários sinais 
intracelulares e extracelulares regulam a progressão o 
ciclo celular. 
 
 
A fase G1 é especialmente importante, sua duração pode 
variar dependendo das condições externas e de sinais 
extracelulares de outras células. Se as condições 
extracelulares forem desfavoráveis, por exemplo, as 
células retardam a progressão a fase S e podem entrar em 
um estado de repouso especializado - G0 - no qual podem 
permanecer por dias, semanas ou até mesmo anos antes 
que a proliferação seja retomada. Na verdade, muitas 
células ficam permanentemente em G0 até que elas ou o 
organismo morram. Se as condições extracelulares são 
favoráveis e os sinais para crescer e se dividir estão 
presentes, as células no início de G1 ou G0 avançam até 
um ponto de comprometimento próximo ao fim de G1 
conhecido como ponto de restrição. Uma vez passado esse 
ponto, as células se comprometem com a replicação do 
DNA, mesmo que os sinais extracelulares que estimulam o 
crescimento e a divisão celular sejam removidos. A divisão 
celular normalmente começa com a duplicação do 
conteúdo da célula, seguida da distribuição desse 
conteúdo para duas células-filhas. A duplicação dos 
cromossomos ocorre durante a fase S do ciclo celular, 
enquanto a maioria dos outros componentes celulares é 
duplicada de forma contínua ao longo do ciclo. Durante a 
fase M, os cromossomos replicados são segregados em 
núcleos individuais (mitose), e a célula então se divide em 
duas (citocinese). 
 
O sistema de controle é altamente organizado e 
adaptável, podendo ser modificado para se adequar a 
tipos celulares específicos e para responder a sinais 
intracelulares ou extracelulares específicos. Se algum mau 
funcionamento impede a conclusão bem-sucedida da 
síntese de DNA, por exemplo, sinais são enviados ao 
sistema de controle para retardar a progressão da fase M. 
Tais atrasos fornecem tempo para a maquinaria ser 
reparada e também previnem o desastre que poderia 
resultar se o ciclo seguisse prematuramente ao próximo 
estágio.
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Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo 
celular são membros de uma família de cinases 
conhecidas como cinases dependentes de ciclinas (Cdks). 
A atividades dessas cinases aumenta e diminui à medida 
que a célula avança no ciclo, levando a mudanças cíclicas 
na fosforilação de proteínas intracelulares que iniciam ou 
regulam os principais eventos do ciclo celular. Um 
aumento na atividade de Cdk na transição G2/M, por 
exemplo, aumenta a fosforilação de proteínas que 
controlam a condensação de cromossomos, o 
rompimento do envelope nuclear, agrupamento no eixo e 
outros eventos que ocorrem nas etapas iniciais da mitose. 
 
 
As mudanças cíclicas na atividade das Cdks são 
controladas por um complexo arranjo de enzimas e outras 
proteínas. O mais importante dos reguladores das Cdks 
são proteínas conhecidas como ciclinas. As Cdks, como 
implica o nome, são dependentes de ciclinas para sua 
atividade. Portanto, a menos que estejam fortemente 
ligadas a uma ciclina, elas não têm atividade de cinase. 
 
 
A progressão através da transição metáfase-anáfase é 
desencadeada não pela fosforilação proteica, mas pela 
degradação de proteínas, levando aos estágios finais da 
divisão celular. O principal regulador da transição entre 
metáfase e anáfase é o complexo promotor da anáfase, ou 
ciclossomo (APC/C), um membro da família enzimática de 
ubiquitinas. O APC/C catalisa a ubiquitinação e a 
destruição de dois tipos principais de proteínas. A primeira 
é a securina, que protege as ligações proteicas que 
mantêm os pares de cromátides-irmãs unidos no início da 
mitose. A destruição de securinas na metáfase ativa a 
protease que separa as cromátides-irmãs e desencadeia 
a anáfase. As S-ciclinas e as M-ciclinas são os segundos 
principais alvos do APC/C. A destruição dessas ciclinas 
inativa a maioria das Cdks da célula. 
 
 
O resultado é que muitas proteínas fosforiladas por Cdks 
da fase S ao início da mitose são desfosforiladas por várias 
fosfatases na célula em anáfase. Essa desfosforilação de 
alvos das Cdks é necessária para a conclusão da fase M, 
incluindo as etapas finais da mitose e citocinese. O sistema 
de controle do ciclo celular também utiliza outra ubiquitina 
chamada SCF. Ela tem várias funções na célula, mas seu 
principal papel no ciclo celular é ubiquitinar certas 
proteínas CKI em G1 tardio, ajudando, portanto, no 
controle da ativação de S-Cdks e na replicação de DNA. A 
SCF é também responsável pela destruição das ciclinas 
G1/S na fase S inicial. 
 
A duplicação dos cromossomos na fase S envolve a 
replicação exata de toda a molécula de DNA em cada 
cromossomo, assim como a duplicação das proteínas da 
cromatina que se associam ao DNA e controlam vários 
aspectos da função dos cromossomos. A duplicação dos 
cromossomos é desencadeada pela ativação da S-Cdk, 
que ativa as proteínas que desenrolam o DNA e iniciam 
sua replicação em origens de replicação. Uma vez ativada 
uma origem de replicação, a S-Cdk também inibe 
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proteínas necessárias para que a origem inicie novamente 
a replicação do DNA. Assim, cada origem de replicação é 
ativada uma vez e somente uma vez em cada fase S, não 
podendo ser reutilizada até o próximo ciclo celular. 
 
No final da fase S, cada cromossomo replicado consiste em 
um par de cromátides-irmãs idênticas, ligadas uma à 
outra ao longo de sua extensão. Essa coesão de 
cromátides-irmãs monta o palco para uma mitose bem-
sucedida, pois facilita bastante a ligação das duas 
cromátides-irmãs a polos opostos do fuso mitótico. A 
coesão de cromátides-irmãs depende de um grande 
complexo de proteínas chamado coesina, que se liga a 
diversos locais ao longo do comprimento de cada 
cromátide- irmã assim que o DNA é replicado na fase S. A 
coesina forma gigantescas estruturas similares a anéis, 
que circundam as duas cromátides-irmãs. 
 
 
 
Ao fim da fase S, as moléculas de DNA das cromátides-
irmãs estão emaranhadas em uma massa de DNA e 
proteínas. Qualquer tentativa de separar bruscamente as 
cromátides, levaria a quebras nos cromossomos. Para 
evitar esse desastre, no início da mitose a fim de 
gradativamente reorganizar as cromátides-irmãs há 
alguns “processamentos’’ nessas estruturas. Essas 
mudanças cromossômicas envolvem dois processos: a 
condensação dos cromossomos, na qual as cromátides 
são dramaticamente compactadas, e a resolução das 
cromátides-irmãs, por meio da qual as duas irmãs são 
separadas em unidades distintas. A resolução é o 
resultado da separação das cromátides-irmãs, 
acompanhado pela remoção parcial de moléculas de 
coesina ao longo dos braços cromossômicos. Como 
resultado, quando a célula atinge a metáfase, as 
cromátides-irmãs aparecem no microscópio como 
estruturas compactas. A condensação e a resolução das 
cromátides-irmãs dependem, ao menos em parte, de um 
complexo proteico chamado de condensina. A estrutura 
da condensina é relacionada àquela do complexo de 
coesina que mantém as cromátides-irmãs unidas. A 
condensina pode formar uma estrutura similar a um anel 
que usa a energia fornecida pela hidrólise de ATP para 
promover a compactação e a resolução das cromátides-
irmãs. 
 
 
 
 
 
As moléculas de sinalização extracelular que regulam o 
crescimento celular, a divisão e a sobrevivência são 
geralmente proteínas solúveis secretadas, proteínas 
ligadas à superfície celular ou componentes da matriz 
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extracelular.Elas podem ser operacionalmente divididas 
em três classes principais: 
 Mitógenos, que estimulam a divisão celular 
desencadeando uma onda de atividade de G1/S-Cdk 
que atenua controles intracelulares negativos que, de 
outra maneira, bloqueariam a progressão ao ciclo 
celular; 
 Fatores de crescimento, que estimulam o crescimento 
celular (aumento da massa celular) ao promover a 
síntese de proteínas e outras macromoléculas e ao 
inibir sua degradação; 
 Fatores de sobrevivência, que promovem a 
sobrevivência celular ao suprimir a apoptose. 
As células de um organismo multicelular se dividem 
somente quando o organismo necessita de mais células. 
Assim, para que uma célula animal se prolifere, ela deve 
receber sinais extracelulares estimuladores, geralmente 
sob a forma de mitógenos, de outras células, geralmente 
suas vizinhas. Os mitógenos superam os mecanismos 
intracelulares de freagem que bloqueiam a progressão ao 
ciclo celular. 
Muitos mitógenos, têm ações além da estimulação da 
divisão celular: elas podem estimular crescimento celular, 
sobrevivência, diferenciação ou migração, dependendo 
das circunstâncias e do tipo celular. Em alguns tecidos, 
proteínas de sinalização extracelular inibidoras se opõem 
aos reguladores positivos e, desse modo, inibem o 
crescimento de órgãos. As proteínas-sinal inibidoras mais 
bem caracterizadas são os fatores β de crescimento 
transformador (TGFβ). O TGFβ inibe a proliferação de 
vários tipos celulares, principalmente bloqueando a 
progressão do ciclo celular em G1. Na ausência de um sinal 
mitogênico para a proliferação, a inibição das Cdks em G1 
é mantida por múltiplos mecanismos, e a progressão a um 
novo ciclo celular é bloqueada. Em alguns casos, as células 
parcialmente desmontam o sistema de controle do ciclo 
celular e saem do ciclo para um estado especializado de 
não divisão, chamado G0. 
Os mitógenos interagem com receptores de superfície 
celular a fim de acionar múltiplas vias de sinalização 
intracelular. Uma via principal leva a um aumento da 
produção de proteínas reguladoras de transcrição, que 
promovem a entrada no ciclo celular por meio de vários 
mecanismos, um dos quais é o aumento da expressão de 
genes que codificam G1-ciclinas (ciclinas D), aumentando, 
com isso, a atividade da G1-Cdk. A função-chave dos 
complexos de G1-Cdk é ativar um grupo de fatores 
reguladores gênicos denominados proteínas E2F, que se 
ligam a sequências específicas de DNA nos promotores de 
uma grande variedade de genes que codificam proteínas 
necessárias à entrada na fase S, incluindo G1/S-ciclinas, S-
ciclinas e proteínas envolvidas na síntese de DNA e na 
duplicação dos cromossomos. Na ausência de 
estimulação mitogênica, a expressão gênica dependente 
de E2F é inibida por uma interação entre E2F e membros 
da família de proteínas do retinoblastoma (Rb). 
 
 
Quando as células são estimuladas a se dividir pelos 
mitógenos, a G1-Cdk ativa se acumula e fosforila membros 
da família Rb, reduzindo sua ligação a E2F. As proteínas E2F 
liberadas ativam, então, a expressão de seus próprios 
genes-alvo. Esse sistema de controle transcricional, como 
outros tantos sistemas de controle que regulam o ciclo 
celular, inclui ciclos de retroalimentação que garantem 
que a entrada no ciclo celular seja completa e irreversível, 
como a proteína E2F que quando liberada aumenta a 
transcrição de seus próprios genes. 
 
 
A progressão ao longo do ciclo celular, e a taxa de 
proliferação celular, é controlada não somente por 
mitógenos extracelulares, mas também por outros sinais 
extra e intracelulares. Nesse sentido, um dos mais 
importantes fatores que influenciam são os danos ao DNA, 
que podem ocorrer em resposta a reações químicas 
espontâneas no DNA, erros na replicação, ou ainda, 
exposição à radiação e a certos produtos químicos. É 
essencial que cromossomos com dano sejam reparados 
antes da duplicação ou segregação. O sistema de controle 
do ciclo celular pode facilmente detectar danos no DNA e 
parar o ciclo em qualquer uma de suas transições. 
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Os danos no DNA dão início a uma via de sinalização, com 
proteínas que se associam ao local do dano e fosforilam 
várias proteínas-alvo, levando à interrupção do ciclo 
celular. O principal alvo é o gene da proteína reguladora 
p53, que estimula a transcrição do gene que codifica p21, 
uma proteína que se liga aos complexos G1/S-Cdk e S-Cdk 
e inibe suas atividades, dessa forma impedindo a entrada 
no ciclo celular. Os danos no DNA ativam a p53 por um 
mecanismo indireto. Em células que não foram 
danificadas, a p53 é altamente instável e está presente em 
concentrações muito baixas. Contudo, quando o DNA está 
danificado, ela se liga a esses fragmentos. Essa ligação lhe 
dá estabilidade, aumentando seus níveis dentro da célula. 
Essa estabilidade, faz com que ela possa impulsionar a 
síntese de proteínas inibidoras como a p21. Um baixo nível 
de danos no DNA ocorre durante a vida normal de toda 
célula. Esses danos só se acumulam na progênie da célula 
se a resposta a danos ao DNA não estiver funcionando. Em 
longo prazo, o acúmulo de lesões genéticas em células que 
não possuem a resposta a danos leva a um aumento da 
frequência de mutações que promovem o câncer. Na 
verdade, as mutações no gene p53 ocorrem em pelo 
menos metade de todos os cânceres humanos. Essa perda 
de função da p53 permite à célula cancerosa acumular 
mutações mais facilmente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 MITOSE 
A mitose é tradicionalmente dividida em cinco etapas – prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase –, 
inicialmente definidas com base no comportamento do cromossomo visto pelo microscópio. Uma vez concluída a 
mitose, o segundo principal evento da fase M – citocinese – divide a célula em duas metades, cada uma com um 
núcleo idêntico 
Na prófase os cromossomos replicados cada um 
deles compostos por duas cromátides-irmãs são 
condensadas, ficando ‘‘soltos no citoplasma’’, após a 
desorganização do núcleo. Há também a formação 
do fuso mitótico entre dois centrossomos que se 
replicaram e se separaram. 
 
 
 
Na pró-metáfase, após a desorganização do núcleo, 
os cromossomos ligam-se aos microtúbulos do fuso 
pelos cinetócoros, e entram em movimento ativo. 
 
 
 
 
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Na metáfase os cromossomos são alinhados na 
placa equatorial do fuso, entre os polos do fuso. Os 
microtúbulos do cinetócoro ligam-se as cromátides-
irmãs em polos opostos ao fuso. 
 
 
Na anáfase as cromátides-irmãs se separam de 
forma sincronizada para formar dois cromossomos 
filhos, e cada um é puxado em direção a um polo do 
fuso. Os microtúbulos do cinetócoro ficam menores e 
os polos do fuso também se afastam. Ambos os 
processos contribuem para a segregação 
cromossômica. 
 
 
 
 
 
A anáfase é desencadeada pelo APC/C, que estimula 
a degradação das proteínas que mantêm as 
cromátides-irmãs unidas. A APC/C inicia o processo 
ao marcar a proteína inibidora securina para a 
degradação. Antes da anáfase, a securina se liga e 
inibe a atividade de uma protease chamada de 
separase. A destruição da securina, no final da 
metáfase, libera a separase, que então fica livre para 
clivar uma das subunidades de coesina. As coesinas 
perdem força, e as cromátides-irmãs se separam. 
 
 
Na telófase, os dois conjuntos de cromossomos-filhos 
chegam aos polos do fuso e se descondensam, e 
então são empacotados em um par de núcleos-filhos. 
O primeiro evento principal da telófase é a 
despolimerização do fuso mitótico, seguida pela 
formação do envelope nuclear. Os complexos de 
poros nucleares são incorporados ao envelope, a 
lâmina nuclear se forma novamente, e o envelope 
mais uma vez se torna contínuo com o retículo 
endoplasmático. Uma vez reformado o envelope 
nuclear, os complexos de poros bombeiam asproteínas nucleares para o interior, o núcleo se 
expande, e os cromossomos mitóticos são 
reorganizados em seu estado interfásico, 
possibilitando a retomada da transcrição gênica. A 
divisão do citoplasma começa com a contração do 
anel contrátil. 
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Durante a citocinese, ocorre a divisão do citoplasma. 
A citocinese começa na anáfase e termina pouco 
depois da conclusão da mitose na telófase. A 
primeira mudança visível da citocinese em uma 
célula animal é o aparecimento repentino de uma 
reentrância, ou sulco de clivagem, na superfície 
celular. O sulco rapidamente se torna mais profundo 
e se espalha ao redor da célula, até dividir 
completamente a célula em duas. 
 
A estrutura subjacente a esse processo é o anel 
contrátil – um agrupamento dinâmico composto por 
filamentos de actina, filamentos de miosina II e 
muitas proteínas estruturais e reguladoras, que 
comprimem o citoplasma formando duas células 
filhas. 
 
O núcleo do fuso mitótico é um arranjo bipolar de 
microtúbulos, no qual as extremidades menos estão 
orientadas aos dois polos do fuso, e as extremidades 
mais se irradiam para fora dos polos. As 
extremidades mais de alguns microtúbulos – 
chamados microtúbulos interpolares – sobrepõem-
se com as extremidades mais de microtúbulos de 
outro polo, resultando em uma rede antiparalela na 
região média do fuso. As extremidades mais de 
outros microtúbulos – os microtúbulos do cinetocoro 
– são ligadas aos pares de cromátides-irmãs em 
grandes estruturas proteicas, que estão localizados 
no centrômero de cada cromátide-irmã. Muitos fusos 
também contêm microtúbulos astrais que se 
irradiam a partir dos polos e contatam o córtex da 
célula, ajudando no posicionamento do fuso na 
célula. Na maioria das células cada polo do fuso é 
orientado em uma organela proteica denominada 
centrossomo. 
 
 
Os microtúbulos desse arranjo interfásico estão em 
um estado de instabilidade dinâmica, em que os 
microtúbulos individuais estão se polimerizando ou 
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dissociando, alternam entre os dois estados. Os 
microtúbulos dinâmicos são controlados na célula 
por uma variedade de proteínas reguladoras, 
incluindo proteínas associadas a microtúbulos 
(MAPs) que promovem a estabilidade. As 
modificações nas atividades dessas proteínas 
reguladoras são responsáveis pelas modificações na 
dinâmica dos microtúbulos que ocorrem durante a 
mitose. 
 
 
Enfim... 
Ao fim da fase S, as moléculas de DNA em cada par 
de cromossomos duplicados se entrelaçam e são 
mantidas fortemente unidas por ligações proteicas 
especializadas. No começo da mitose, as duas 
moléculas de DNA são gradativamente 
desembaraçadas e condensadas em pares 
compactos chamados de cromátides-irmãs, as quais 
permanecem ligadas por meio da coesão realizada 
pela coesina. Quando o envelope nuclear se desfaz, 
os pares de cromátides-irmãs ficam ligados ao fuso 
mitótico, um arranjo bipolar de microtúbulos. As 
cromátides-irmãs são fixadas a polos opostos do 
fuso, e alinham-se na placa equatorial do fuso em um 
estágio chamado de metáfase. A destruição da 
coesão de cromátides-irmãs separa as cromátides, 
que são puxadas para polos opostos do fuso. Em 
seguida, o fuso se desfaz e os cromossomos 
segregados são empacotados em núcleos separados 
na telófase. Então, a citocinese cliva a célula em duas, 
de forma que cada célula-filha herde um dos dois 
núcleos. 
O sistema de controle responde a vários sinais 
intracelulares e extracelulares e interrompe o ciclo 
quando a célula falha em completar um processo 
essencial do ciclo celular ou encontra condições 
ambientais ou intracelulares desfavoráveis. Os 
componentes centrais do sistema de controle são 
proteínas-cinase dependentes e ciclina (Cdks), que 
dependem de subunidades de ciclina para suas 
atividades. As oscilações nas atividades de diferentes 
complexos de ciclina-Cdk controlam vários eventos 
do ciclo celular. Dessa maneira, a ativação de 
complexos de ciclina-Cdk da fase S (S-Cdk) inicia a 
fase S, ao passo que a ativação de complexos de 
ciclina-Cdk da fase M (M-Cdk) desencadeia a 
mitose. Os mecanismos que controlam as atividades 
dos complexos de ciclina-Cdk incluem a fosforilação 
das subunidades das Cdks, a ligação de proteínas 
inibidoras de Cdk (CKIs), a proteólise de ciclinas e 
mudanças na transcrição de genes que codificam 
reguladores das Cdks. O sistema de controle do ciclo 
celular também depende decisivamente de dois 
complexos enzimáticos adicionais, o APC/C e as SCF, 
que catalisam a ubiquitinação e a consequente 
degradacão de proteínas reguladoras específicas 
que controlam eventos críticos do ciclo celular.