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Síndrome de Cushing

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SÍNDROME DE CUSHING 
BRÁULIO J. S. ÁLVARES F.
· Introdução 
Definida como conjunto de sinais e sintomas decorrentes da exposição crônica a um excesso de glicocorticoides.
Diagnostico ELUSIVO, sendo insuspeito (sinais inespecíficos) com um algoritmo de investigação complexo. 
A causa +comum é a iatrogenia (exógena) com causas endógenas sendo raras (2 – 3 casos novos/milhão de hab.-ano).
 As formas diagnosticas podem ser ACTH dependentes (relacionadas ao eixo hipotálamo-hipofisário ou tumores diversos secretantes de ACTH/CRH) ou ACTH independentes (doença primária da suprarrenal). Portanto, de início SEMPRE DESCARTAR A CAUSA IATROGÊNICA!
· Etiologia
a) Doença de Cushing 
Excluída a forma iatrogênica, a doença de Cushing é a principal causa da síndrome (70%) sendo um corticotropinoma (adenoma hipofisário hipersecretante de ACTH). Neoplasia benigna e pequena (<10mm de diâmetro).
Predomina no sexo feminino (8:1), com progressão lenta: sintomas demoram anos (o pcte, a familia... pensam que é uma obesidade normal).
A hipersecreção do ACTH promove hiperplasia adrenal bilateral (unilateral é raro), porém a nível laboratorial se encontram altos níveis de ACTH (e nos tumores primários da adrenal o ACTH estará suprimido). 
Corticotropinoma continuam a produzir ACTH mesmo diante de hipercortisolemia! Os corticotrofos normais estarão atrofiados (tanto pelo hipercortisolismo quanto pela ausência de CRH traduzindo uma inibição hipotalâmica pelo excesso de cortisol). 
É preciso compreender que altas doses de corticoide exógeno conseguem inibir a produção de ACTH por corticotropinomas. Em verdade o feedback negativo está relativamente reduzido, ao contrário dos tumores secretores ectópicos que não serão inibidos independente da dose de corticoide! Um fator relevante no diagnóstico e no teste da dexametasona!
b) Secreção ectópica de ACTH e CRH
Muitas neoplasias não hipofisárias podem secretar ACTH, mas até 50% dos casos se devem a carcinoma de pequenas células de pulmão (oat cell). Outros casos possíveis: brônquico, tímico, feocromocitoma, mocitomas, melanoma, carcinoma medular de tireoide, próstata, mama, ovário, vesícula... 
Com o viés da alta associação com o CA oat cell a secreção ectópica é uma condição + comum nos homens. No entanto, estudos apontam aumento de incidência nas mulheres (culpa do tabagismo). 
A evolução pode ser agressiva (oat cell) ou mais indolente (carcinoma brônquico). Quando a evolução é mais rápida (<1 ano) não há tempo para alguns traços clínicos (como a fáscies Cushingóide) se formarem, predominando queixas de perda ponderal, hiperpigmentação cutânea, hiperglicemia, HAS, alcalose metabólica hipocalcêmica. 
É preciso recobrar da fisiologia que a POMC ou pró-opiomelanocortina / precursora do ACTH, também origina o hormônio melanotrófico. Por tal motivo pode haver hiperpigmentação cutânea. A alcalose metabólica hipocalêmica é secundária ao efeito mineralocorticoide do excesso de cortisol, a enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 regula o cortisol no tubo coletor renal, mas ela se torna saturada em Cushing grave. 
Quando o quadro é indolente (> 1 ano) a evolução arrastada permite o surgimento de sinais e sintomas clássicos!
 A secreção ectópica de CRH é raríssima, mas ocorre em certos tumores como o carcinoide brônquico, carcinoma medular de tireoide e CA de próstata. A secreção pode ser apenas de CRH ou de CRH + ACTH. O quadro pode ser rápido ou insidioso dependendo da agressividade do tumor. 
c) Atividade suprarrenal Autônoma 
A hiperprodução adrenal autônoma de cortisol é 5X menos comum que a superprodução pela adeno-hipófise! Os adenomas adrenais são +comuns que os carcinomas e, novamente, predominam nas mulheres. 
Um detalhe epidemiológico é que NA CRIANÇA 65% dos casos de síndrome de Cushing descende de uma etiologia adrenal! e 50% desses casos se deve a carcinoma adrenal, normalmente agressivo. Um comemorativo relevante aqui é a hiperprodução de androgênios adrenais tornando a puberdade precoce nos meninos e a virilização das meninas!
Lesão adrenal) o TAMANHO é importante uma vez que os carcinomas são grandes (>6cm) enquanto adenomas são menores (<3cm). A secreção de androgênios ocorre no adulto também, por esse motivo muitos consideram que “virilização + lesão adrenal grande” no contexto de Cushing = carcinoma adrenal “até que se prove o contrário”.
Hiperplasia nodular autônoma das adrenais) micronodular (<5mm e pigmentados) e macronodular (>5mm não pigmentados). Ambos costumam ter uma origem familiar (herança autossômica dominante).
No contexto micronodular a síndroma de Carney cursa com Cushing por hiperplasia adrenal primária, somatotropinoma (tumor hipofisário secretor de GH), schwannoma, câncer testicular, mixoma cardíaco e lesões mucocutâneas hiperpigmentadas (“sardas”).
No contexto macronodular grande parte dos casos estudados tem expressão ectópica (no tecido adrenal) de receptores para hormônios tróficos de outros tecidos (receptores para vasopressina p.e. podendo gerar estimulo antfisiológico).
d) Cushing Iatrogênico 
O uso crônico de glicocorticoides é a causa mais comum da síndrome de Cushing! A síndrome manifesta-se a partir de doses de prednisona > ou = 7,5mg/dia. O hormônio exógeno suprime níveis séricos de cortisol, ACTH e CRH por inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. O uso prolongado conduz a atrofia (reversível) da suprarrenal.
 
	Pseudo-Cushing) algumas condições podem induzir hipercortisolismo (por hipersecreção hipotalâmica de CRH) num pcte que já dá mostras de Cushing (obesidade, HAS, DM) sem que uma coisa necessariamente tenha relação com a outra.
Nesses casos o cortisol se eleva no máximo a níveis moderados (cortisol urinário no máximo 3x maior que o valor de base).
Exemplos: doenças psiquiátricas (depressão, ansiedade, pânico, psicose...), alcoolismo e obesidade (tipo central), síndrome dos ovários policísticos... 
Síndrome de Cushing cíclica/intermitente) essa hipersecreção intermitente de cortisol é de diagnostico difícil! 
Comumente isso se deve a causa neoplásica (microadenoma) ou hiperplasia dos corticotrofos hipofisários. 
A solução diante dessa suspeita é repetir periodicamente algoritmo de investigação! A hipersecreção paradoxal de ACTH no teste de dexametasona é um alerta aqui!
	Cushing na gestação) rara, em geral a mulher se torna amenorreica com a inibição do eixo HH-gonadal pelo excesso de cortisol (e, se presente, pelo hiperandrogenismo). Mas já houveram casos de Cushing induzido pela gestação com regressão espontânea após o parto, seu mecanismo e desconhecido, mas sabemos de partida que a gestação pode enganar (aumento de 3x dos níveis d e cortisol devido ao aumento da globulina carreadora CBG pelo hipoestrogenismo gravídico). Assim como sabemos que algumas alterações típicas da gravidez podem mimetizar Cushing (estrias cutâneas abdominais, pré-eclâmpsia, DM gestacional...).
· Quadro clínico 
São inespecíficas! Sendo comum encontrar muitas delas no obeso comum (HAS, hiperglicemia, hirsuitismo, distúrbios menstruais...). 
Entretanto, existem 2 sinais clínicos (Relativamente mais específicos) que nos fazem suspeitar de Cushing: 
(1) desenvolvimento simultâneo dos múltiplos sinais e sintomas e piora progressiva conjunta de todos eles 
 (2) presença de fraqueza muscular proximal (cintura escapular e pélvica), atrofia cutânea, estrias violáceas largas (>1cm de largura) e aumento de panículo adiposo supraclavicular.
A chamada obesidade centrípeta progressiva (face, pescoço, tronco e abdome) é um marco importante da síndrome com as extremidades estando “consumidas” (afina braços e pernas) com o hipercatabolismo muscular. Em paralelo, ocorre acumulo interno de gordura (mediastino, canal espinhal, epidural, retro-orbitária – que leva a exoftalmia em 5% dos casos...).
	Na criança obesidade generalizada e retardo do crescimento são constantes. Toda criança cuja curva de crescimento ponderal aumenta deve ser suspeita até que se prove o contrário, o mais rápido possível para tto antes da fusão das placas de crescimento!
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