Síndrome de Cushing

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SÍNDROME DE CUSHING 
BRÁULIO J. S. ÁLVARES F.
· Introdução 
Definida como conjunto de sinais e sintomas decorrentes da exposição crônica a um excesso de glicocorticoides.
Diagnostico ELUSIVO, sendo insuspeito (sinais inespecíficos) com um algoritmo de investigação complexo. 
A causa +comum é a iatrogenia (exógena) com causas endógenas sendo raras (2 – 3 casos novos/milhão de hab.-ano).
 As formas diagnosticas podem ser ACTH dependentes (relacionadas ao eixo hipotálamo-hipofisário ou tumores diversos secretantes de ACTH/CRH) ou ACTH independentes (doença primária da suprarrenal). Portanto, de início SEMPRE DESCARTAR A CAUSA IATROGÊNICA!
· Etiologia
a) Doença de Cushing 
Excluída a forma iatrogênica, a doença de Cushing é a principal causa da síndrome (70%) sendo um corticotropinoma (adenoma hipofisário hipersecretante de ACTH). Neoplasia benigna e pequena (<10mm de diâmetro).
Predomina no sexo feminino (8:1), com progressão lenta: sintomas demoram anos (o pcte, a familia... pensam que é uma obesidade normal).
A hipersecreção do ACTH promove hiperplasia adrenal bilateral (unilateral é raro), porém a nível laboratorial se encontram altos níveis de ACTH (e nos tumores primários da adrenal o ACTH estará suprimido). 
Corticotropinoma continuam a produzir ACTH mesmo diante de hipercortisolemia! Os corticotrofos normais estarão atrofiados (tanto pelo hipercortisolismo quanto pela ausência de CRH traduzindo uma inibição hipotalâmica pelo excesso de cortisol). 
É preciso compreender que altas doses de corticoide exógeno conseguem inibir a produção de ACTH por corticotropinomas. Em verdade o feedback negativo está relativamente reduzido, ao contrário dos tumores secretores ectópicos que não serão inibidos independente da dose de corticoide! Um fator relevante no diagnóstico e no teste da dexametasona!
b) Secreção ectópica de ACTH e CRH
Muitas neoplasias não hipofisárias podem secretar ACTH, mas até 50% dos casos se devem a carcinoma de pequenas células de pulmão (oat cell). Outros casos possíveis: brônquico, tímico, feocromocitoma, mocitomas, melanoma, carcinoma medular de tireoide, próstata, mama, ovário, vesícula... 
Com o viés da alta associação com o CA oat cell a secreção ectópica é uma condição + comum nos homens. No entanto, estudos apontam aumento de incidência nas mulheres (culpa do tabagismo). 
A evolução pode ser agressiva (oat cell) ou mais indolente (carcinoma brônquico). Quando a evolução é mais rápida (<1 ano) não há tempo para alguns traços clínicos (como a fáscies Cushingóide) se formarem, predominando queixas de perda ponderal, hiperpigmentação cutânea, hiperglicemia, HAS, alcalose metabólica hipocalcêmica. 
É preciso recobrar da fisiologia que a POMC ou pró-opiomelanocortina / precursora do ACTH, também origina o hormônio melanotrófico. Por tal motivo pode haver hiperpigmentação cutânea. A alcalose metabólica hipocalêmica é secundária ao efeito mineralocorticoide do excesso de cortisol, a enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 regula o cortisol no tubo coletor renal, mas ela se torna saturada em Cushing grave. 
Quando o quadro é indolente (> 1 ano) a evolução arrastada permite o surgimento de sinais e sintomas clássicos!
 A secreção ectópica de CRH é raríssima, mas ocorre em certos tumores como o carcinoide brônquico, carcinoma medular de tireoide e CA de próstata. A secreção pode ser apenas de CRH ou de CRH + ACTH. O quadro pode ser rápido ou insidioso dependendo da agressividade do tumor. 
c) Atividade suprarrenal Autônoma 
A hiperprodução adrenal autônoma de cortisol é 5X menos comum que a superprodução pela adeno-hipófise! Os adenomas adrenais são +comuns que os carcinomas e, novamente, predominam nas mulheres. 
Um detalhe epidemiológico é que NA CRIANÇA 65% dos casos de síndrome de Cushing descende de uma etiologia adrenal! e 50% desses casos se deve a carcinoma adrenal, normalmente agressivo. Um comemorativo relevante aqui é a hiperprodução de androgênios adrenais tornando a puberdade precoce nos meninos e a virilização das meninas!
Lesão adrenal) o TAMANHO é importante uma vez que os carcinomas são grandes (>6cm) enquanto adenomas são menores (<3cm). A secreção de androgênios ocorre no adulto também, por esse motivo muitos consideram que “virilização + lesão adrenal grande” no contexto de Cushing = carcinoma adrenal “até que se prove o contrário”.
Hiperplasia nodular autônoma das adrenais) micronodular (<5mm e pigmentados) e macronodular (>5mm não pigmentados). Ambos costumam ter uma origem familiar (herança autossômica dominante).
No contexto micronodular a síndroma de Carney cursa com Cushing por hiperplasia adrenal primária, somatotropinoma (tumor hipofisário secretor de GH), schwannoma, câncer testicular, mixoma cardíaco e lesões mucocutâneas hiperpigmentadas (“sardas”).
No contexto macronodular grande parte dos casos estudados tem expressão ectópica (no tecido adrenal) de receptores para hormônios tróficos de outros tecidos (receptores para vasopressina p.e. podendo gerar estimulo antfisiológico).
d) Cushing Iatrogênico 
O uso crônico de glicocorticoides é a causa mais comum da síndrome de Cushing! A síndrome manifesta-se a partir de doses de prednisona > ou = 7,5mg/dia. O hormônio exógeno suprime níveis séricos de cortisol, ACTH e CRH por inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. O uso prolongado conduz a atrofia (reversível) da suprarrenal.
 
	Pseudo-Cushing) algumas condições podem induzir hipercortisolismo (por hipersecreção hipotalâmica de CRH) num pcte que já dá mostras de Cushing (obesidade, HAS, DM) sem que uma coisa necessariamente tenha relação com a outra.
Nesses casos o cortisol se eleva no máximo a níveis moderados (cortisol urinário no máximo 3x maior que o valor de base).
Exemplos: doenças psiquiátricas (depressão, ansiedade, pânico, psicose...), alcoolismo e obesidade (tipo central), síndrome dos ovários policísticos... 
Síndrome de Cushing cíclica/intermitente) essa hipersecreção intermitente de cortisol é de diagnostico difícil! 
Comumente isso se deve a causa neoplásica (microadenoma) ou hiperplasia dos corticotrofos hipofisários. 
A solução diante dessa suspeita é repetir periodicamente algoritmo de investigação! A hipersecreção paradoxal de ACTH no teste de dexametasona é um alerta aqui!
	Cushing na gestação) rara, em geral a mulher se torna amenorreica com a inibição do eixo HH-gonadal pelo excesso de cortisol (e, se presente, pelo hiperandrogenismo). Mas já houveram casos de Cushing induzido pela gestação com regressão espontânea após o parto, seu mecanismo e desconhecido, mas sabemos de partida que a gestação pode enganar (aumento de 3x dos níveis d e cortisol devido ao aumento da globulina carreadora CBG pelo hipoestrogenismo gravídico). Assim como sabemos que algumas alterações típicas da gravidez podem mimetizar Cushing (estrias cutâneas abdominais, pré-eclâmpsia, DM gestacional...).
· Quadro clínico 
São inespecíficas! Sendo comum encontrar muitas delas no obeso comum (HAS, hiperglicemia, hirsuitismo, distúrbios menstruais...). 
Entretanto, existem 2 sinais clínicos (Relativamente mais específicos) que nos fazem suspeitar de Cushing: 
(1) desenvolvimento simultâneo dos múltiplos sinais e sintomas e piora progressiva conjunta de todos eles 
 (2) presença de fraqueza muscular proximal (cintura escapular e pélvica), atrofia cutânea, estrias violáceas largas (>1cm de largura) e aumento de panículo adiposo supraclavicular.
A chamada obesidade centrípeta progressiva (face, pescoço, tronco e abdome) é um marco importante da síndrome com as extremidades estando “consumidas” (afina braços e pernas) com o hipercatabolismo muscular. Em paralelo, ocorre acumulo interno de gordura (mediastino, canal espinhal, epidural, retro-orbitária – que leva a exoftalmia em 5% dos casos...).
	Na criança obesidade generalizada e retardo do crescimento são constantes. Toda criança cuja curva de crescimento ponderal aumenta deve ser suspeita até que se prove o contrário, o mais rápido possível para tto antes da fusão das placas de crescimento!Dermatologicamente falando algumas alterações cutâneas e subcutâneas são sugestivas: (1) pele fina (atrofia do estrato córneo da epiderme da gordura subcutânea), (2) vasos se tornam visíveis com fragilidade capilar (formam equimoses ao mínimo trauma, perda do tec. vascular de sustentação), (3) cicatrização prejudicada (4) estrias violáceas largas (>1cm de largura) em abdome e flancos (estiramento cutâneo por obesidade + facilidade de visualizar vasos subjacentes dando o tom violáceo).
	Explicando a hiperpigmentação) ocorre quando há aumento do ACTH (secreção concomitante de horm melanotrófico + efeito direto do ACTH nos melanócitos) portanto, não deve ser esperada na sin de Cushing secundária a hiperprodução adrenal de cortisol nem no Cushing exógeno
O escurecimento da pele é > em regiões expostas ao sol e em áreas traumatizadas ou de fricção. Maculas hiperpigmentadas em mucosa bucal e gengival podem surgir. Assim como acantose nigrans.
O excesso de glicocorticoide estimula o catabolismo tecidual (aminoácidos = substrato para gliconeogênese), como esse fenômeno tende a ser +acentuado nas cinturas escapular e pélvica gerando fraqueza proximal (dificuldade de subir escadas, erguer-se de cadeiras...). 
A hipocalcemia é comum e contribui para miopatia de Cushing. Glicocorticoides em excesso prejudicam a homeostase do cálcio com uma redução da absorção intestinal e da reabsorção renal. Promove estimulo aos osteoclastos e inibição de osteoblastos (>reabsorção + <formação óssea) = osteopenia ou osteoporose, podendo complicar com fratura patológica (colabamento vertebral doloroso, arcos costais...). Osteonecrose de cabeça de fêmur ou úmero pode ocorrer. Alguns doentes desenvolvem hipercalciúria e tendem à nefrolitíase. Hipercalcemia porém, raramente será observada. 
O aumento da gliconeogênese hepática e indução de resistência periférica à insulina (hipercortisolismo + obesidade respectivamente). Quando grave gera DM franco! 
 O efeito mineralocorticoide causado pelo excesso de glicocorticoide (saturação de 11b-HD2 no túbulo coletor) justifica a alcalose metabólica hipocalcêmica (+grave na secreção ectópica de ACTH).
Portadores de Cushing também desenvolvem mais hipertensão (diastólica normalmente) do que o esperado pela obesidade. Eleva-se o risco de ICC, tromboembolismo venoso (>síntese de fatores de coagulação como o VIII e de von Willebrand com < atividade do sistema fibrinolítico endógeno).
Manifestações neuropsiquiátricas estão presentes em até 50% dos casos: insônia (pela <cortisol noturno), depressão (sobretudo a ansiosa), labilidade emocional, euforia maniforme em crianças, déficit cognitivo, e até mesmo psicose. 
Mulheres tendem a sofrer oligo ou amenorreia anovulatória (excesso de glicocorticoides suprime a secreção de gonadotrofinas como FSH e LH pelo eixo HH). Homens por sua vez, terão alterações sexuais como impotência, perda da libido, no entanto sinais de hiperandrogenismo (sin da virilização) só são visíveis em mulheres (cuidado: costuma ser característico dos carcinomas adrenais, com adenomas e doenças que elevam ACTH normalmente não elevando androgênios significativamente).
A imunossupressão pode ocorrer, no entanto infecções oportunistas só são visíveis no Cushing extremamente grave (como na secreção ectópica).
· Diagnóstico 
O algoritmo que fecha diagnostico envolve duas etapas: (1) laboratorialmente mostrar a existência do excesso de cortisol e (2) definição etiológica.
	Screening do cortisol
	(1) dosagem de cortisol livre na urina de 24h (CLU)
(2) Teste da supressão com dexametasona em baixa dose
(3) dosagem do cortisol plasmático ou salivar à meia noite
	Ao menos 2 dos 3 testes acima devem ser positivos para confirmar hipercortisolismo.
	Se 2 testes tenham resultados discordantes faz-se um 3°
	Na síndrome de Cushing cíclica testes normais NÃO DESCARTAM o diagnostico 
 
Cortisol livre na urina de 24h (CLU) – o cortisol plasmático livre é a forma ativa do hormônio (5%) sendo eliminado em pequena dose na urina. O CLU reflete a quantidade de hormônio ativo que circulou em um dia. Está sujeito no entanto a erro de coletas por parte do pcte, para que o resultado seja fidedigno devemos repetir o exame em 3 coletas distintas. 
Inequivocamente positivo quando valores forem 3x maiores que o limite superior da normalidade (LSN)! Quando <3xLSN se fala de pseudo-cushing 
Teste da supressão com dexametasona em dose baixa – o pcte ingere 1mg de dexa as 23h e mede o cortisol às 8-9h do dia seguinte em jejum.
Valores < 1,8 µg/dl (< 50 nmol/L) são “suprimidos” (normais), enquanto valores > 1,8 µg/dl (> 50 nmol/L) são “não suprimidos” (anormais). A finalidade da dexametasona é inibir a secreção de ACTH pela adeno-hipófise (reduzindo assim o cortisol plasmático). Se o cortisol não se reduz, ou há hipersecreção autônoma de ACTH (hipófise ou ectópica), não responsiva ao feedback negativo com dose baixa de glicocorticoide, ou há hiperprodução autônoma de cortisol pela adrenal. 
Cortisol plasmático ou salivar noturno – o ponto +baixo de secreção (nadir) ocorre por volta das 23h, no pcte com Cushing endógeno o nadir não ocorre. Como o cortisol salivar também reflete os níveis de cortisol plasmático livre podem ser usados. Valores elevados (> 130 nmol/L) podem ser usados para demonstrar a presença de hipercortisolismo, e valores repetidamente baixos têm o poder de descartar síndrome de Cushing.
 
CONFIRMADO O HIPERCORTISOLISMO VAMOS AO 2° PASSO: Investigação etiológica!
De início, faz-se a dosagem de ACTH plasmático. Quando ACTH esta SUPRIMIDO aponta para patologia primaria da suprarrenal (solicitar TC de abdome sup, não é necessário RNM pois tumor <3cm provavelmente será um adenoma e >6cm um carcinoma – que provavelmente levará a virilização que você á terá visto). Os níveis de S-DHEA plasmático e 17-cetosteroides urinários estarão aumentados no carcinoma suprarrenal mas não no adenoma!
ACTH AUMENTADO aponta para uma patologia primária do eixo HH OU secreção ectópica de ACTH/CRH. Nesses casos solicita-se RM de sela túrcica em busca de um adenoma hipofisário.
Lembre-se que 90% dos corticotropinomas são microadenomas (< 10 mm), e cerca de 10% destes não conseguem ser visualizados nem mesmo pela RNM! O teste de Liddle 2 é um teste de supressão do ACTH realizado com doses bem mais altas de dexametasona (2 mg VO de 6/6h nas 48h que antecedem a coleta do cortisol plasmático matinal). Seu objetivo é diferenciar o corticotropinoma da secreção ectópica de ACTH... 
	A secreção de ACTH pelo corticotropinoma não é inibida por doses baixas de dexa, porém doses elevadas conseguem inibir não só o ACTH como o cortisol plasmático! O fato é que o feedback negativo não está inibido mas sim dessensibilizado.
Todavia, os tumores secretores ectópicos NÃO serão suprimidos NEM POR LIDDLE 2, com o cortisol se mantem absurdamente elevado (>300µg/dg) apesar do dexa...
Quando a RM de sela túrcida for normal e não houver supressão por Liddle 2 
Provavelmente estamos diante de uma secreção ectópica de ACTH e passamos ao screening de tumores comumente secretores (de início oat cell – TC de tórax e abdome, depois se normal, passamos a TC de pescoço para avaliar timo). Se ainda assim tudo estiver limpo, passa-se a localizar o tumor com um octreoscan (cintilografia com Octreotide marcado, trata-se de um análogo da somatostatina que possivelmente marca tumores neuroendócrinos como carcinoides ou oat cell). 
Uma outra possibilidade é a RM de sela ser normal, mas Liddle 2 suprime o cortisol provavelmente estaremos diante de um adenoma hipofisário muito pequeno! Com o cateterismo do seio petroso inferior sendo uma opção para comparar o ACTH do sangue da região com o sangue periférico. Realize 2 coletas: uma sem estimulo e a outra após adm CRH exógeno. Uma relação >2 na 1° coleta (ou >3 na coleta estimulada) confirma a presença de um tumor hipofisário. Se não houver modificação após estimulo estaremos diante de secreção ectópica de ACTH. 
Um ACTH “NORMAL” é um dado inconclusivo, ainda que na maioria das vezes se associeà doença de Cushing (corticotropinoma)... Diante deste achado, devemos estimular a hipófise com CRH exógeno (ou dDAVP exógeno, na indisponibilidade do primeiro). O dDAVP é igualmente útil porque os corticotrofos também possuem receptores de dDAVP, e respondem com aumento na secreção de ACTH! Nas doenças primárias da suprarrenal, o ACTH não aumenta após estímulo com CRH. Já nas doenças primárias da hipófise (ex.: doença de Cushing) ocorre aumento EXAGERADO do ACTH... 
· Tratamento
a) Doença de Cushing 
A 1° opção é a ressecção transesfenoidal do corticotropinoma, até 95% pode ser curado. Macroadenomas são mais difíceis (com frequência há extensão supraselar da lesão), bem como pctes pediátricos (> agressividade).
O hipercortisolismo quando resolvido debela a síndrome em 2 – 12 meses. 
Se adenoma não identifica em exames de imagem (só o cateterismo do seio petroso inf identifica) estando indicada hemi-hipofisectomia do lado em que o gradiente ACTH central/periférico for maior. 
As principais complicações da cirurgia transesfenoidal são o pan-hipopituitarismo e o diabetes insipidus central (este último por lesão da neuro-hipófise).
Radioterapia não é 1° linha! Mas pode ser tentada na resistência, recidiva pós-operatória, ou risco cirúrgico proibitivo. Técnicas estereotáxicas que melhoram a concentração do feixe de raio X sobre a lesão hipofisária (Gamma Knife), poupando os tecidos adjacentes (menos risco de pan-hipopituitarismo). A resposta é lenta, podendo levar de 3-4 anos. Muitos preferem essa técnica nas crianças em relação à cirurgia. 
Adrenalectomia bilateral – opção +radical, só usar após tentar cirurgia e radioterapia. O pcte se torna dependente da reposição exógena de glico e mineralocorticoide. Risco da síndrome de Nelson. 
	Síndrome de Nelson –surge um macroadenoma hipofisário localmente invasivo após adrenalectomia bilateral. A causa é a perda do feedback negativo exercido pelo hipercortisolismo sobre os corticotrofos hipofisários. Acredita-se que alguns desses corticotrofos já seriam neoplásicos, porém encontravam-se inibidos pelo excesso de glicocorticoides. A partir desse momento essas cels se proliferam livremente gerando Tumoração podendo inclusive comprimir o quiasma optica e invadir o seio cavernoso. 
A maior parte dos pctes com <20 anos desenvolve a síndrome! Radioterapia profilática pré-operatória parece reduzir a incidência! 
Os inibidores da esteroidogênese adrenal podem ser usados no tto da doença de Cushing para o preparo pré-operatório de casos extremamente graves ou enquanto se aguarda a resposta da radioterapia. As drogas+ usadas: cetoconazol, metirapona ou mitotano VO OU etomidato IV emdose não anestésica/baixa. 
b) ACTH ectópico 
CA agressivos como oat cell pulmonar costumam ser diagnosticados já quando se tornam incuráveis. Quando há Cushing associado recomenda-se usar inibidores de esteroidogênese... cetoconazol (400 – 1200mg/dia) bloqueando tento a conversão de colesterol em pregnenolona quanto a conversão do 11-desoxicortisol em cortisol. 
Se houver pseudo-hiperaldosteronismo (hipocalcemia +alcalose metabólica) utilizar aldosterona pode ser usada. 
Adrenalectomia bilateral nos refratários pode ser usada! Por outro lado, tumores de melhor prognóstico (como os carcinoides) quase sempre podem ser ressecados, obtendo-se nesses casos a CURA da síndrome de Cushing.
c) Tumores suprarrenais 
Remoção cirúrgica (normalmente Adrenalectomia videolaparoscópica unilateral) apesar disso após a retirada do tumor a glândula contralateral pode levar meses para se recuperar. Está bem recomendado repor 0,5mg de dexa pela manhã nos indivíduos submetidos à cirurgia. Devemos monitorizar o cortisol basal e quando ficar >6,5µg/dl pode-se suspender a dexa. 
Tumores>6cm (possível carcinoma) preferencialmente recebem cirurgia laparotômica tradicional. 
Mitotano (derivado do inseticida DDT) que suprime a esteroidogênese adrenal está bem indicado em altas doses no carcinoma adrenal metastático (6 – 12g/dia) em 3 – 4 tomadas tendo comprovado aumento de sobrevida. 
Efeitos adversos são notados em 80% dos pacientes (diarreia, náuseas, vômitos, depressão e sonolência). Todos os usuários de mitotano devem repor glico e mineralocorticoide!
d) Hiperplasias adrenocorticais primárias 
A abordagem inicial pode ser feita com drogas inibidoras da esteroidogênese adrenal, a fim de controlar o hipercortisolismo antes do tratamento definitivo. Este último deve ser levado a cabo por uma adrenalectomia bilateral.