Farmacocinético Clínica

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Farmacocinética Clínica
Prof. Carlos Fernando de Mello
Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Centro de Ciências da Saúde
Universidade Federal de Santa Maria
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Dose da droga a
ser administrada
Concentração na circulação sistêmica
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Droga metabolizada ou excretada
Droga no tecido de distribuição
ELIMINAÇÃO
Concentração no sítio de ação
Farmacocinética
Efeito farmacológico
Resposta Clínica
Toxicidade
Eficácia
Farmacodinâmica
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Biodisponibilidade (F)
“Fração de droga que atinge a circulação sistêmica inalterada após a administração por qualquer via”.
Via de administração
Propriedades físico-químicas do fármaco (base, ácido)
pH do meio
Área de absorção
Alimentação
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Dose da droga a
ser administrada
Concentração na circulação sistêmica
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Droga metabolizada ou excretada
Droga no tecido de distribuição
ELIMINAÇÃO
Concentração no sítio de ação
Farmacocinética
Efeito farmacológico
Resposta Clínica
Toxicidade
Eficácia
Farmacodinâmica
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Modelos de distribuição e eliminação de drogas
C = concentração no sangue
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Distribuição
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Dose da droga a
ser administrada
Concentração na circulação sistêmica
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Droga metabolizada ou excretada
Droga no tecido de distribuição
ELIMINAÇÃO
Concentração no sítio de ação
Farmacocinética
Efeito farmacológico
Resposta Clínica
Toxicidade
Eficácia
Farmacodinâmica
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Acúmulo ou Eliminação de Drogas ao Longo do Tempo
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Meia - vida
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Depuração (clearance)
Cl = taxa de eliminação
 concentração plasmática
(l/min)
Sistemas saturáveis: Ordem zero
 Cl= vm/(Km+C)
“É a depuração quem determina o regime de 
administração de um fármaco.”
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Acúmulo
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Doses Divididas
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Acúmulo ou Eliminação de Drogas ao Longo do Tempo
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Níveis plasmáticos terapêuticos com 
dose de ataque (dose extra)
 
Níveis plasmáticos sem 
dose de ataque
Dose de Ataque
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Determinando o regime de doses a ser usado na terapia
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Determinando o regime de doses a ser usado na terapia
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Determinando o regime de doses a ser usado na terapia
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Ainda a eliminação...
Processo natural e coordenado de :
 Vias metabólicas (enzimas metabolizadoras)
 Sistemas de transporte 
Que protegem e permitem a eliminação dos “xenobióticos” (na dieta)
Toxinas: “fitoalexinas”: muscimol, muscarina, psilocibina, ibotenato e outros...
ONDE?	- Células epiteliais do trato GI;
		- HEPATÓCITOS
Da dieta para a terapêutica...
Variações interindividuais na capacidade de metabolizar as drogas, 
Interações entre drogas, 
Diferenças entre espécies na expressão de enzimas metabolizadoras. 
 The latter limits the use of animal models in drug development*.
 METABOLISMO DE 
PRIMEIRA PASSAGEM
 Induzíveis
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Metabolismo
Objetivo Geral: 
Tornar os metabólitos mais hidrossolúveis passíveis de eliminação 
	via bile ou urina.
Inativar o composto (pode gerar metabólitos tóxicos e carcinogênicos)
 
	*acetaminofeno, metanol 
 FASE I (funcionalização): Reações de oxidação, redução e hidrólise
Introdução de grupos -OH, -COOH, -SH, -O- ou NH2 
	*inativação e ativação de pró-drogas
Enzimas: 	Citocromos (CYP) - várias isoenzimas (>50) REL		Monoxigenases contendo flavina
			Epóxido-hidrolases
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Exemplo:
UDP-glucuronosiltransferase (UGT)
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Metabolismo
 FASE II (conjugação)
Solubilização e aumento do peso molecular
Enzimas: 	UDP-glucuronosiltransferases (UGT), REL		glutationa-S-transferases (GST), CIT.
			sulfotransferases (SULT), CIT.
			N-acetiltransferases (NAT), CIT.
			metiltransferases (MT), CIT.
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Metabolismo
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Metabolismo
CYPs: Pouca especificidade => baixa eficiência catalítica = 
 meias vidas altas
Nomenclatura: CYP3A4 is family 3, subfamily A, and gene number 4.
12 CYPs (CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, and 3A5) are known to be important for metabolism of xenobiotics. 
CYP3A4 is the most abundantly expressed and involved in the metabolism of about 50% of clinically used drugs.
The CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B, and CYP2E subfamilies catalyze the metabolic activation of many protoxins and procarcinogens to their ultimate reactive metabolites. 
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Metabolismo
CYPs: Some drugs can also inhibit CYPs independently of being substrates for a CYP. 
ISRS e cetoconazol: potentes inibidores do CYP3A4 e outros CYPs, co-administração com anti-HIV inibidores de protease viral reduz o clearance do inibidor de protease:
TOXICIDADE
 Some drugs are CYP inducers that can induce not only their own metabolism, but also induce metabolism of other coadministered drugs:
TOLERÂNCIA
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Indução
When a drug such as atorvastatin (Ligand) enters the cell, it can bind to a nuclear receptor such as the pregnane X receptor (PXR). PXR then forms a complex with the retinoid X receptor (RXR), binds to DNA upstream of target genes, recruits coactivator (which binds to the TATA box binding protein, TBP), and activates transcription. Among PXR target genes are CYP3A4, which can metabolize the atorvastatin and decrease its cellular concentration. Thus, atorvastatin induces its own metabolism. The nuclear receptor CAR activates genes in the absence of ligand. Steroids such as androstanol, the antifungal agent clotrimazole, are inverse agonists that inhibit gene activation by CAR, 
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Epílogo
Cuidados:
Interações medicamentosas 
Ex. 	fenitoína e ACO
 	etanol e fenobarbital (co-adm crônica e aguda)
	estatinas (exceto rosuvastatina) e cetoconazol 
	
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Planilha do excel final