antipsicóticos_2009

antipsicóticos_2009


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Universidade Federal de Santa Maria
Centro de Ciências da Saúde
Departamento de Fisiologia e Farmacologia
ANTIPSICÓTICOS (Neurolépticos)
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DROGAS ANTIPSICÓTICAS
 CONSIDERAÇÕES GERAIS
ESQUIZOFRENIA
TEORIAS
CLASSIFICAÇÃO
MECANISMO DE AÇÃO
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
MEDICAMENTOS
CONCLUSÕES FINAIS
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CONSIDERAÇÕES GERAIS
Drogas antipsicóticas: 
	Neurolépticos; Antiesquizofrênicos ou Tranquilizantes maiores
Farmacologicamente: antagonistas de receptores dopaminérgicos (outros: Glutamato, serotonina, adrenérgico)
Tipos de psicose:
 1. Esquizofrenia
 2. Distúrbio Esquizoafetivo
 3. psicoses orgânicas (distúrbios mentais por trauma, álcool,...)
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Esquizofrenia
Afeta 1% da população
Idade: adolescentes e início da fase adulta
Crônica
Altamente incapacitante
Fator hereditário (2%, 10% e 20-40%)
Sintomas: +
 delírios 
 alucinações (auditiva)
 pensamentos desordenados
 irracionais
perda de contato com a realidade
 Sintomas: -
afastamento social
anulação emocional
Apatia emocional
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Louis Wain
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Frouxidão de associações
M: como é o seu nome todo?
P: meu nome é Ondina Cardoso...o... meu nome de lavagem cerebral...porque eu sofri quatro lavagens cerebrais
M: então conta prá mim como foram as lavagens
P: é-é-é... meu nome verdadeiro é Neah...eu vim de Estocolmo...Suécia...pro Rio de Janeiro...a primeira lavagem cerebral foram as freiras que fizeram...foram...a freira Consuelo e uma outra
M: mas você acha que você tem algum problema do sistema nervoso...prá fazer tratamento aqui no hospital?
P: não...meu problema é...meu problema é...é...é lavagem cerebral... eu sou loira dos olhos azuis...eu não me vejo no espelho
M: mas você...olhando ali pro espelho...o que que você vê?
P: eu estou vendo que eu sou...e...e..que tem cabelos castanhos e olhos castanhos...ali do espelho
M: mas você acha que isso não é seu
P: não é
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Frouxidão de associações
	Vejamos este exemplo citado por Bumke:
\u201cBoa tarde! Sim, boa tarde, se a vida é tão doce como mel. Gosta também de açúcar? - fábrica de açúcar - a cana e a corda - não quer enforcar-se? Você, assassino - pai do assassino - o colarinho - o colarinho da camisa - branca como a neve é a inocência - ah, a ingênua inocência! - moela - pata, pata de cachorro, pata de gato, língua de gato - que tem o gosto de chocolate de hospício - onde estão os loucos\u201d.
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Teorias da Esquizofrenia
Teoria do neurodesenvolvimento: córtex cerebral
Alterações morfológicas (imagem): atrofia cortical e aumento de ventrículos
Post-mortem: neurônios corticais em locais errados e anormais
Teoria neuroquímica: drogas que foram eficazes, mostraram indícios sobre a natureza do distúrbio
Alterações no gene da neurotrofina 3 (fator trófico essencial para células embrionárias.
Modelos animais: anfetamina
 LSD
Catalepsia
Prepulse inhibition
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Teoria dopaminérgica
1952 CPZ 1954 e reserpina
Anfetamina: \u2191liberação de dopamina: sintomas semelhantes aos da Esquizofrenia em humanos
Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina e Apomorfina (animais)
Antagonistas dopaminérgicos: eficazes nos sintomas +
Existe uma forte correlação entre a potência da medicação e o bloqueio dos receptores D2.
Imagem cerebral: 80% D2
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Teoria dopaminérgica
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Teoria dopaminérgica
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Outras Teorias
Glutamatérgica: ANTAGONISTAS NMDA: produzem delíros e alucinações
Serotoninérgica (5-HT): 
 1. dietilamida do ácido lisérgico (LSD): produz sintomas Esquizofrênicos.
 2. antagonistas 5-HT modulam receptor Dopa (atípicos) 
adrenérgica
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Laborit (1947): testou prometazina (ação calmante \u2260)
Elaboração das fenotiazinas: clorpromazina (efeito antipsicótico)
Clorpromazina: efeitos antipsicóticos sem produzir sedação excessiva
 1. DOPA D2
 2. histamina
 3. Catecolaminas (alfa-1)
 4. serotonina (5-HT2)
			 5. antimuscarinica
Antagonismo das ações da dopamina: principal determinante da ação antipsicótica?
PROPRIEDADES
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MECANISMO DE AÇÃO
Principal: DOPAMINÉRGICO
Secundários: adrenérgicos, serotoninérgicos, glutamatérgicos, colinérgicos e histaminérgicos.
Hipótese da doença: \uf0ad função dopa e \uf0af glutamatérgica.
Receptores: D1: \uf0ad atividade adenilato ciclase
 D2: ações inibitórias pré e pós
 D3 e D4: \uf020\uf040 D2
Antipsicóticos: bloqueio dos receptores dopaminérgicos princte D2 (80% de bloqueio)
Clássicas: D2>D1
Atípicos: não seletiva D1 e D2, \uf0ad D4, 5HT2
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Substância negra
VTA
hipotálamo
Estriado
Núcleo accumbens
VIAS DOPAMINÉRGICAS
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Substância negra
VTA
hipotálamo
Estriado
Núcleo accumbens
VIAS DOPAMINÉRGICAS
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Substância negra
VTA
hipotálamo
Estriado
Núcleo accumbens
VIAS DOPAMINÉRGICAS
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Substância negra
VTA
hipotálamo
Estriado
Núcleo accumbens
4
Via dopaminérgica túbero-infundibular
VIAS DOPAMINÉRGICAS
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MECANISMO DE AÇÃO
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 ANTIPSICÓTICOS
Os antipsicóticos ou neurolépticos são medicamentos inibidores das funções psicomotoras, a qual pode encontrar-se aumentada em estados de excitação e agitação. 
Sintomas psicóticos: delírios e as alucinações.
Os neurolépticos são drogas lipossolúveis (penetração no SNC).
Metabolização: hepática.
Meia vida longa (20 e 40 horas: única tomada diária e estado estável da droga no organismo).
Equilíbrio Plasmático: uso contínuo resulta num acúmulo progressivo
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CLASSIFICAÇÃO
Clássicas: fenotiazinas
 tioxantenos
 butiferonas 
Atípicas: dibenzodiazepinas
 difenilbutilpiperazinas
 benzamidas
Distinção: incidência de efeitos colaterais
 eficácia em pacientes resistentes
 eficácia contra os sintomas -
Clorpromazina, flufenazina, haloperidol
Clozapina, risperidona, sulpirida, olanzapina
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CARACTERÍSTICAS
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Clozapina
Risperidona
Quetiapina
Haloperidol
	Olanzapina
Ziprasidona
D1
D2
D4
5HT2A
5HT2C
Musc
a1
a2
H1
Bymaster et al., 1996 & Casey, 1997
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* 5-HT2A + 5-HT1A + 5-HT1D
Afinidade de ligação in vivo dos antipsicóticos atípicos
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EFEITOS FARMACOLÓGICOS
I- EFEITOS COMPORTAMENTAIS
\uf0afatividade motora (inibição da hiperatividade dopaminérgica/indicador da atividade antipsicótica)
Catalepsia (indicador de sintomas extrapiramidais/antagonismo da dopamina nas vias mesolímbica e mesocortical)
Entre os efeitos colaterais: Impregnação Neuroléptica ou Síndrome Extrapiramidal (mais estudado).
 A ação dos medicamentos na via nigro-estriatal, parece causar um desbalanço entre as atividades dopaminérgicas (\uf0af) e colinérgicas (\uf0ad): sintomas extra-piramidais.
 Estes efeitos colaterais, com origem no Sistema Nervoso Central, podem ser divididos em cinco tipos: 
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EFEITOS FARMACOLÓGICOS
II- EFEITOS INDESEJÁVEIS
1 - REAÇÃO DISTÔNICA AGUDA 
Sintoma extrapiramidal que ocorre com freqüência nas primeiras 48 horas de uso de antipsicóticos.
Movimentos espasmódicos da musculatura do pescoço, boca, língua e às vezes um tipo crise oculógira, quando os olhos são forçadamente desviados para cima. A possibilidade dessa Reação Distônica deve estar sempre presente nas hipóteses de diagnóstico em pronto-socorros, para diferenciá-la dos problemas neurológicos circulatórios.
Tratamento: anticolinérgicos injetáveis intramusculares (Biperideno - Akineton®).
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EFEITOS FARMACOLÓGICOS
III- EFEITOS INDESEJÁVEIS
2 - DISCINESIA TARDIA 
Discinesia Tardia: após 2 anos (20 A 40%).
Movimentos involuntários (musculatura oro-língua-facial, ocorrendo protusão da língua).
A Discinesia Tardia não responde a nenhum tratamento conhecido (readministração do antipsicótico ou aumentando-se a dose anteriormente utilizada). ANTIOXIDANTES??!!
Alguns autores afirmam que a Discinesia Tardia PODE SER própria de alguns tipos de esquizofrenia mais deteriorantes.
Discinesia Tardia tem sido menos