Aula antiinflamatórios

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Laboratório de Neurotoxicidade e Psicofarmacologia
www.ufsm.br/neurotoxicidade
Anti-inflamatórios não-esteroidais
(AINES)
Carlos Fernando de Mello – cf.mello@smail.ufsm.br
Departamento de Fisiologia e Farmacologia 
Universidade Federal de Santa Maria
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Introdução
 Definição:
Drogas que pertencem a um grupo heterogêneo de fármacos com atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética
 Histórico:
500 AC -Hipócrates - “mascar folhas de salgueiro”.
1763 - Salgueiro: Rev. Edmund Stone - “áreas molhadas”.
1829 - Leroux - isolamento da salicina - 
1853 - Síntese do AAS
1875 - Ácido salicílico - analgésico, antipirético e antirreumático.
 - atividade uricosúrica - tratamento da gota.
1899 - Hoffman e Dreser (Bayer) - AAS - analgésico e antipirético.
1893 - derivados da anilina - acetaminofeno
1926 - dipirona
1963 - ibuprofeno
1998 - celecoxib - inibidores seletivos da COX-2 
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Fundação Universidade Federal do Rio Grande
Depto de Ciências Fisiológicas
Setor de Farmacologia
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa
Estímulo lesivo celular
(físico, químico, biológico
Lesão celular e liberação de 
enzimas intracelulares
Liberação e ativação de
 mediadores endógenos
cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT
peptídeos: angiot, subst P e BK
acidose tecidual
produção de íons K+ e H+ 
Ativação do sistema 
do complemento
Resolução
Cronificação
Amstrong, 1952, 1953
Keeke e Amstrong, 1964
Guzman et al.., 1962
Lin e Guzman, 1968
Rocha e Silva, 1964
Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972
Vane, 1971
Lewis e Whittle, 1977
Ferreira e Vane, 1979
Higgs et al.,1980
Di Rosa et al., 1971
Higgs et al., 1980
Higgs e Flower, 1981
Mobarok e Morley, 1980
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
Sensibilização seletiva por substâncias
 algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs* 
Reação inflamatória aguda
alterações morfofisiológicas
vasculares, infiltrado celular
*PGI2,PGE1, PGE2
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Fundação Universidade Federal do Rio Grande
Depto de Ciências Fisiológicas
Setor de Farmacologia
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Sistema de termorregulação
Temperatura corporal
Receptores cutâneos
 para frio e calor
Efetuadores
Centros Termorreguladores hipotalâmicos
(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Fluxo sangüíneo
Glândulas sudoríparas
Ventilação pulmonar 
Pirogênios endógenos
Leucócitos e outras células
Pirogênios exógenos
Microorganismos
Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)
Cooper et al., 1967
Jackson, 1967 (pirogênio endógeno)
Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo)
Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)
Milton, 1982 (febre PGs abortivo)
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD
hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC 
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Fosfolipídios
Ácido aracdônico
Ácido 5-hidroxiperoxi
eicosatetraenoico
5-HEPTE
5-HETE
leucotrienos
TxA2
PGE2, PGF2
PGI2
Fosfolipase A2
lipoxigenases
cicloxigenases
PGH2/PGG2
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
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Mecanismo de ação
	Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas).
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOS
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Mecanismo da ação antinflamatória 
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971)
 inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977)
 diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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Mecanismo da ação analgésica
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979)
 exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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Mecanismo da ação antitérmica 
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971)
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As ciclooxigenases 
COX-1 
enzima essencial constitutiva 
encontrada na maioria das células e tecidos
produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas
 
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As ciclooxigenases 
COX-2
formação induzida processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF
prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
 estimulação da agregação plaquetária (TXA2)
 inibição (PGI)
 relaxamento vascular (PGE2, PGI) 
 contração (PGF, TXA)
 contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)
 relaxamento (PGE)
 proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI) 
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
 indução contração uterina (PGE, PGF2)
 produção de febre (PGE2) 
 hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor
 sensibilização das terminações nociceptivas periféricas 
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As prostaglandinas 
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
 estimulação uterina: aborto entr 12a e 20a semana
 ductus arteriosus: recém nascidos 
 trato gastrintestinal: anti ulceroso
 agregação plaquetária: substituto da heparina
 impotência masculina: corpos cavernosos
 inibidores dos leucotrienos: asma 
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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AINES
Pirazóis e furanonas 
Diaril-substituídas
Rofecoxib (furanona)
Celecoxib (pirazol)
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AINES
CARACTERÍSTICAS CINÉTICAS
- A maioria dos AINEs possui início de efeito rápido
- Porém, somente alguns possuem meia vida longa (Tabela)
METABOLISMO:
Catabolismo hepático seguido de excreção de metabólitos solúveis na urina.
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Salicilatos
 Salgueiro
 Ácido Salicílico
Ácido Acetil Salicílico
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AINES
AINES
AINES
AINES - Mecanismo de Ação
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AAS
 OUTROS MECANISMOS PROPOSTOS
 Inibição da expressão de proteínas de adesão celular
 Inibição da ativação e função de neutrófilos, independente de PGs.
 Acetilação da COX-2: induz síntese de ácido 15(R)hidróxieicosatetraenóico (15(R)-HETE)
15(R)-HETE >LPOx> 15-epilipoxina A4 -antiinflamatório
 AÇÕES TERAPÊUTICAS
 Antiinflamatório 
 Analgésico
 Antipirético
 Inibidor da agregação plaquetária (prevenção e tratamento de IAM)
 AAS - inibidor IRREVERSÍVEL das COX
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AINES
EFEITOS ADVERSOS
- A maioria relacionados a inibição da COX-1
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AINES
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EFEITOS COLATERAIS DE AINES
		EFEITO
		NÃO-SEL
		SELET.
		Úlcera Gástrica
		Sim
		Não
		Antiagregação Plaquetária
		Sim
		Não
		Inibição de Trabalho Parto
		Sim
		Sim
		Alteração função renal
		Sim
		Sim
		Hipersensibilidade
		Sim
		???
		Lesão hepática 
		(somente paracetamol)
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AINES
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
- Agentes anticoagulantes (AAS): cumarínicos, heparina...
- Agentes que ligam à albumina: warfarin
- Agentes que causem dispepsia (antibióticos -sulfas, amoxacilina,
 clavulanato; bebidas alcoólicas)
Cuidar o uso em pacientes com:
- Hipertensão e edema (efeito renal das postaglandinas)
- História prévia de disfunção renal ou úlcera gástrica
- Asma
- Em trabalho de parto 
- Infecções virais (AAS*): Síndrome de Reye.