12. Antifúngicos

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 1. Estrutura e Composição dos Fungos
 NÚCLEO :
 Apresenta características tipicas de uma célula eucariótica.
 Possui tamanho reduzido e uma menor quantidade de DNA.
 Nucléolo
 Organelas Citoplasmáticas: ( ribossomos, mitocondrias, retículo endoplasmático, aparelho de golgi e vacúolos).
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ANTIFÚNGICOS:
 1.Estrutura e Composição dos Fungos
 
Membrana Plasmática: Modelo de Mosaico fluido, contendo ergosterol ao invés do colesterol.
 Parede Celular ( β glicano e proteinas).
 Mantém a homeostase da célula fúngica.
 É responsável pela fixação do fungo às células hospedeiras.
 Libera antígenos que estimulam a produção de anticorpos.
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2. Características Gerais
 dos 
Fungos
 
O crescimento em bolor produz
	colônias filamentosas multinucleadas, tendo como unidade funcional as hifas (filamentos longos de células conectadas).
Na maioria dos fungos filamentosos, as hifas contêm septos
As hifas são divididas em vegetativas (função de nutrição) e aéreas ( função reprodutiva). 
O crescimento em massa das hifas produz micélios.
 
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 2. Características Gerais dos 
Fungos
 
As leveduras são formas unicelulares, não filamentosas, caracteristicamente esféricas ou ovais;
As leveduras se multiplicam por fissão binária, produzindo células iguais, ou por brotamento (gemulação), formando células desiguais.
 Algumas leveduras produzem brotos que não se separam, formando uma cadeia de células : Pseudo-hifas
 
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2. Características Gerais dos Fungos
 
 Os fungos dimórficos crescem tanto na forma filamentosa ( produzindo hifas vegetativas e aéreas) quanto na forma de levedura (brotamento)
 Ocorre dimorfismo principalmente nas espécies patogênicas
 O dimorfismo é dependente de temperatura
ANTIFÚNGICOS:
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Micoses endêmicas: 	fungos verdadeiramente patogênicos
Micoses oportunísticas:
	Fungos oportunistas (baixa capacidade de causar doença)
	Acometimento de pacientes imunocomprometidos:
AIDS;
Câncer;
Pacientes expostos a transplante de órgãos;
UTI.
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Patógenos mais freqüentes em pacientes com câncer
Leveduras
 Candida
 Cryptococcus
 Trichosporon
 Outros
Filamentosos (bolor)
 Aspergillus
 Fusarium
 Zigomicetos
 Outros
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Cateter Vascular Central estabelece “ponte” entre átrio direito do paciente e ambiente hospitalar (animado e inanimado)
20 a 70% dos profissionais de saúde são colonizados transitoriamente por Candida spp em suas mãos
Cateter venoso em posição
 central e candidemia
Kojic & Darouiche Clin Microbiol Rev 17(2):255-267, 2004 Rangel-Frausto Clin Infect Dis 29:253-258, 1999
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Condições de risco para candidemia em pacientes hospitalizados
Wey SB et al Arch Intern Med 149: 2349-2353, 1989
Eggimann, Garbino & Pitet Lancet Infect Dis 
3:685-702, 2003
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FUNGOS
1ª PATOGÊNICOS (ex Pb micose)
OPORTUNISTAS (ex candidiase)
MICOSES SUPERFICIAIS
(PELE E MUCOSAS)
PROFUNDAS (VISCERAIS)
ANTIFÚNGICOS:
TÓPICOS 
SISTEMICOS
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MICOSES SUPERFICIAIS
Uso tópico:
Azóis: (clotrimazol, miconazol, terconazol, tioconazol, econazol, oxiconazol).
Uso sistêmico:
Dermatofitoses (tinha da barba, onicomicoses):
Terbinafina, azóis sistêmicos.
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Tinha pedis
Tinha da face
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Candidiase esofágica
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Aspergiloma
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1950
Anfotericina B
Flucitocina 
1972
Cetoconazol
	1981
Fluconazol
1990
Itraconazol
1992
Voriconazol
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O espectro da Flucitosina é restrito a 
 C .neoformans, algumas espécies de 
candida e cromoblastomicose. 
Não é usado como agente único. 
É sinérgica com anfotericina B para 
neurocriptococose e itraconasol
 para cromoblatomicose. 
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Molécula anfotérica, poliênica (muitas ligações duplas), macrolídea (contém um grade anel de lactona de 12 ou mais átomos), obtido de culturas do Streptomyces nodosus, que se liga ao ergosterol, alterando a permeabilidade da membrana celular e causando perda de componentes celulares, com morte da célula. 
 
 
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Efeitos adversos:
 A) Reaçõe imediatas:
Febre, calafrios, espasmos musculares, vômitos, cefaléia
hipotensão- reações quase universais!
Controle: infusão lenta e adm prévia de antihistamínico, meperidina, antitérmico e corticóide.
B) Toxicidade lenta;
Lesão renal com elevação de uréia e perda de K e magnésio- azotemia reversível.
Insuficiência renal aguda irreversível: adm prolongada.
Mais raro: alterações na função hepática e anemia (redução da síntese de eritropoietina pelas células tublares lesadas). 
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AZÓIS
 Triazóis sistêmicos são metabolizados mais lentamente e exercem menos efeitos sobre a síntese de esteróis humanos.
Imidazóis 
Triazóis
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Antifúngicos orais:Azóis - Sintéticos
Mecanismo de ação: inibem a síntese de ergosterol da membrana celular fúngica.
Farmacocinética:
cetoconazol melhor absorvido com estômago vazio, itraconazol com alimento. 
Metabolizados no fígado. 
Fluconazol pode ser usado via oral ou EV e o alimento não interfere na sua absorção. Boa penetração liquórica. 80% da dose administrada é eliminada inalterada.
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AZÓIS
INTERAÇÕES:
Diminuição da absorção de cetoconazol e itraconazol:
Antiácidos e bloqueadores H2
 
	 
 
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Esteroidogênese: 
Doses maiores que 400 mg/dia de cetoconazol podem iniber reversivelmente a testosterona , estradiol e cortisol. Causando: ginecomastia, oligospermia, perda da libido, impotência, irreg. menstrual , e até Insuficiência suprar-renal. 
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Espectro:
Cryptococcus neoformans, C. albicans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, and Sporothrix schenckii,,. Menor atividade contra não-albicans species. Itraconazole e voriconazol são mais ativos contra Aspergillus sp,,. 
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ANTIFÚNGICOS
INDICAÇÕES
Candidíase (candidemia ):
Anfotericina B - 1a escolha só ou combinada com flucitocina.
Fluconazol tem eficácia similar em paciente sem neutropenia.
Menigite Criptocócica:
Anfotericina B + flucitocina.
Fluconazol é atrativo como tratamento alternativo por causa da sua excelente penetração no líquor.
Todos os pacientes tratados devem receber fluconazol oral para terapia de manutenção.
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Caspofungina®
 ( novo grupo equinocandina) eficaz cepas de Candida (sensíveis e resistentes a fluconazol) Aspergillus spp. e Histoplasma: opção em caso de intolerância a anfotericina convencional. 
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De acordo com o número de átomos de N no anel azol.
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