Bioquímica - Metabolismo do Etanol

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METABOLISMO DO
ETANOL
Desenvolvimento de esteatose hepática alcoólica e
de cirrose, hipoglicemia, hiperuricemia, produção de
radicais livres, envelhecimento e o uso de
dissulfiram no tratamento da dependência do
etanol.
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U N I A T E N A S - M G
B I O Q U Í M I C A
Metabolismo
do Etanol
 A metabolização do etanol no
organismo humano compreende
várias vias, muitas das quais
contribuem para sua toxidade. A via
hepática primária possui como
produtos o acetaldeído e o
dinucleotídeo de nicotinamida e
adenina reduzido (NADH). Assim, o
etanol é metabolizado primeiramente
no fígado em acetaldeído, no citosol
dos hepatócitos, por meio da enzima
álcool desidrogenase (ADH) -
substância tóxica, causadora de lesão
hepática. O acetaldeído gerado é
subsequentemente metabolizado em
acetato, na mitocôndria, por
intermédio da enzima acetaldeído
desidrogenase (ALDH), produzindo
água e dióxido de carbono, além de
energia. 
 Outrossim, a demasiada quantidade
de NADH também inibe a oxidação de
ácidos graxos, haja vista que o
propósito da metabolização de ácidos
graxos é a geração de NADH para a
produção de ATP pela fosforilação
oxidativa. Porém, as necessidades de
NADH pelo indivíduo que consome
álcool são suprimidas pelo
metabolismo do etanol. 
 Desse modo, o excesso de NADH
sinaliza que as condições estão em
conformidade para a síntese de ácidos
graxos. Como consequência, há um
acúmulo de triglicerídeos no fígado,
gerando uma esteatose hepática. Esse
acúmulo pode ser reversível com a
diminuição do consumo de álcool e
uma alimentação balanceada. 
 Desse modo, o consumo de álcool
pode levar ao acúmulo de NADH. Essa
alta concentração de NADH inibe a
gliconeogênese, pois impede a
conversão do lactato a piruvato,
predominando a reação inversa,
gerando acúmulo de lactato. Isso, por
sua vez, pode resultar em sinais
clínicos de hipoglicemia e acidose
láctica. 
Sistema mitocondrial de
oxidação do etanol
 Nesse mecanismo, a hemeproteína
citocromo P-450 que atua no retículo
endoplasmático liso converte o etanol
em acetaldeído. Nessa via, há o
intenso consumo de NADPH e O2
(podendo levar o etilista crônico à
hipóxia), além da produção de H2O e
radicais livres (uso de NADPH,
substância envolvida com a retenção
de radicais livres no organismo. 
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 Essa via ocorre em indivíduos com
alto cossumo de álcool e sua
degradação provoca um aumento nos
níveis séricos de acetaldeído e de
acetato. As mitocôndrias hepáticas
podem converter o acetato em acetil-
CoA, em uma reação que necessita de
ATP. 
Acetato + coenzima A + ATP → acetil-
CoA + AMP + PPi
 
PPi → 2 Pi
Formação de corpos cetônicos,
agravando a acidose metabólica
gerada pelo acúmulo de lactato. 
A ineficiência do processamento
de acetato no fígado aumenta a
concentração de acetaldeído,
substância reativa (ligações com
grupamentos proteicos,
comprometendo sua função)
tóxica (morte celular).
 Todavia, o processamento do acetil-
CoA é interrompido no ciclo de Krebs,
visto que o NADH inibe duas enzimas
reguladoras. Esse acúmulo de acetil-
CoA gera consequências negativas
para o organismo, tais como: 
 Outra ação do citocromo P-450 é a
inativação de alguns fármacos
analgésicos (como o paracetamol),
barbitúricos, etc. Além disso, o
citocromo P-450 é responsável pela
metabolização de diversos
antibióticos. 
 Dessa maneira, fármacos como o
metronidazol (antiprotozoário),
penicilina (ampicilina) e vários
antibióticos algumas cefalosporinas, 
entre elas a cefalexina, a cefadroxila e
a cefradina são capazes de promover
efeito “antabuse” (desconforto
abdominal, rubor, vômitos e cefaléia).
Catalase
Oxidação do NADPH através da
NADPH-oxidase: .H2O2 
Catalase, promove a oxidação do
etanol.
 A catalase, nos peroxissomos utiliza o
peróxido de hidrogênio como um
substrato, é de menor importância,
metabolizando não mais do que 5% do
etanol no fígado. Assim, no processo
oxidativo do etanol via catalase:
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Bioquímica do Etanol 
1ª e 2ª via
Após a ingestão de etanol, cerca de
10-20% do total é absorvido no
estômago e 80% primeiras porções
do intestino delgado. 
Somente de 2 a 10% do etanol
absorvido é eliminado via rins e
pulmões (BAFÔMETRO) 
Ingesta crônica: 80g/dia (1/4 de
garrafa de cachaça - 50-60% de
álcool)
O restante é oxidado,
principalmente no fígado. 
 O fígado metaboliza o álcool, mas não
é o único órgão lesionado por seu
consumo. O processo de
metabolização do etanol produz duas
toxinas: o acetaldeído e radicais
livres (peróxido de hidrogênio,
superóxido e óxido nítrico), são duas
moléculas que potencializam o nível
de intoxicação neurológico, renal,
cardíaco e intestinal.
 Cerca de 80% da metabolização do
etanol é feito pela ADH, no
citoplasma. Quando o limiar de
ingesta do etanol é superado, é ativada
a metabolização dentro do REL pelo
grupamento de enzimas citocromo
P450 (superóxido dismutase, enzimas
peroxidases), enzimas que convertem
o etanol em acetaldeído, reações de
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 Assim, o álcool perde hidrogênios,
que são levados para a molécula
NAD+, sendo reduzido à NADH. A
carência de NAD+ (oxidado) diminui a
capacidade mitocondrial no ciclo de
Krebs e gliconeogênese, por isso, o
indivíduo precisa ativar vias
metabólicas anaeróbicas. Portanto, a
metabolização do álcool é feita,
primariamente, no citoplasma.
Ultrapassando o limiar da
metabolização basal, o metabolismo
microssomal é acionado. Os
microssomas são estruturas dentro do
REL que possuem enzimas que atuam
nesse processo. A via microssomal
gera produtos reativos de oxigênio.
 
 A imagem acima mostra a
metabolização do etanol em
acetaldeído por reações químicas
estruturais, com utilização da NADPH
oxidase e superóxido dismutase, de
modo que a molécula de hidrogênio
será convertido em superóxido e, por
fim, em peróxido de hidrogênio.
Porém, os subprodutos superóxidos e
peróxidos de hidrogênio são reativos
de oxigênio (moléculas instáveis que
possuem em sua última camada
eletrônica um elétron desemparelhado
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o que dificulta a ligação simples e
estável. O acúmulo dessas moléculas
dentro das células gera instabilidade
nos ribossomos, mitocôndrias, REG e
REL, podendo causar necrose e
apoptose celular. Quando o indivíduo
consome bebidas alcoólicas, o etanol
aumenta a metabolização dos
hepatócitos (NADPH e superóxido
dismutase levam a produção dos
reativos de oxigênio - superóxido e
peróxido de hidrogênio). As
substâncias tóxicas instáveis, geram
vias paralelas. Uma dessas vias é o
estímulo do fator transcricional NF-
kappaB , o qual regula a transcrição de
genes relacionado com o processo
inflamatório. Logo, os radicais livres
estimulam positivamente o NF-kb,
aumentando a produção de TNF-ɑ
(citocina pró-inflamatória que induz a
via do ácido araquidônico para a
produção de prostaglandinas -
moléculas vasodilatadoras que
aumentam o processo inflamatório),
causando inflamação, processos de
necrose e apoptose. 
 
 Outrossim, o corpo estimula
mecanismos anti-inflamatórios com o
objetivo de equilibrar as atividades. O
TGF-β é uma citocina anti-
inflamatória que induz a produção de
colágeno. No caso de etilistas
crônicos, o processo inflamatório ao
longo do tempo causa uma inflamação
no fígado com deposição de colágeno,
de modo que o tecido hepático vai
sendo, aos poucos, substituído por
tecido conjuntivo fibroso à base de
colágeno, gerando uma fibrose
(cirrose). 
 
 Uma célula, quando recebe um
efeito agressor, pode sofrer
modificações, como edema de RE,
modificações nos agregados de
cromatina e alterações ribossomais. 
 Quando o efeito agressor é removido,
a célula consegue se regenerare
produzir novas organelas (lesão
reversível). As agressões que causam
esse tipo de mecanismos são: hepatite
alcoólica aguda e esteatose. 
O excesso no consumo de etanol → produção e aumento de acetaldeído → gasto
excessivo de NAD+ → Inibição do ciclo de Krebs → Pausa na produção de
energia → Acúmulo de acetil-CoA → conversão em ácido graxo e colesterol →
aumento do colesterol sérico e esteatose hepática. 
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Resumindo a 1ª e a 2ª via 
Alto consumo de NAD+ para a produção de acetaldeído → Acúmulo de
NADH → Ciclo da glicose-alanina (gliconeogênese: músculo → glutamato →
alanina → fígado → piruvato → energia). Porém, da fase de piruvato até a
glicose, utiliza-se NAD+. A pessoa que bebe álcool e não se alimenta, evolui
para um quadro de hipoglicemia. 
Acúmulo de NADH → Ciclo de Cori → transformação do piruvato em lactato
→ enzima lactato desidrogenase, coenzima NADH → NADH oxidado a NAD
e piruvato reduzido a lactato → saldo de 2 ATPs → acúmulo de lactato no
organismo → urina → ductos para a excreção de ácido úrico → mecanismos
de competição entre o ácido úrico e o lactato → saturação de urato →
desenvolvimento da hiperuricemia → gota 
O consumo excessivo de etanol, por inibir o ciclo de
Krebs e a gliconeogênese, potencializa a
cetogênese.Hipoglicemia e cetogênese podem fazer o
paciente evoluir para um coma hipoglicêmico.
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 O álcool pode ser metabolizado no
peroxissomo, em vista do excesso de
peróxido de hidrogênio (substrato
para a catalase). A catalase é uma
enzima produzida pelo peroxissomo
que degrada o peróxido de hidrogênio. 
 O excesso de radicais livres
produzidos estimulam vias pró-
oxidação que ocasionam na
inflamação de tecidos, gerando
necrose. O álcool ingerido de forma
crônica inibe a ação de ribossomas
(instabilidade de retículo ribossomo,
mitocôndria), diminuindo a síntese
proteica.
 O etilista crônico produz radicais
livres. O organismo possui proteínas
antioxidantes chamadas glutationas
que realizam a degradação dos
radicais livres. Se a síntese proteica
do paciente está reduzida, a produção
dessas proteínas fica deficiente.
Assim, o potencial antioxidante do
paciente está alto, potencializando os
efeitos de lesão celular. 
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 Os radicais livres ficam acumulados
dentro das mitocôndrias. O acúmulo de
radicais livres intramitocondrial altera
a estabilidade da membrana da matriz,
liberando produtos intramitocondriais
para o citoplasma. Um desses
produtos, é o citocromo C, uma
proteína quimiosmótica que participa
do processo de fosforilação oxidativa.
 Quando o citocromo C sai da
mitocôndria ele ativa a proteína
procaspase-9, ativando a cascata das
caspases há a inibição de mecanismos
intranucleares que inibem a atividade
da cromatina, causando a morte
celular (apoptose). Portanto, o álcool,
por causa da produção de radicais
livres, estimula necrose (efeito pró-
inflamatório) e apoptose (instabilidade
de membrana, saída de citocromo C
que estimula vias apoptóticas). 
Bioquímica do Etanol -
3ª via e envelhecimento
Necrose - de fora para dentro.
Mecanismos externos que
agridem a célula,
degradando-a. 
Apoptose - de dentro para fora
- Via de sinalização, suicídio
celular. 
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Efeitos adversos
do uso do álcool
O alcoolismo agudo atinge,
principalmente, o SNC (Sistema
Nervoso Central), sendo
depressivo e afetando as
estruturas subcorticais que
modulam a atividade cortical
cerebral. Consequentemente, há
estimulação cortical
promovendo atividade motora e
comportamento intelectual
desordenados. Com níveis
sanguíneos progressivamente
mais altos, os neurônios
corticais e depois os centros
medulares inferiores são
deprimidos, incluindo os que
regulam a respiração. Pode
ocorrer parada respiratória.
O alcoolismo crônico afeta não
somente o fígado e o estômago,
mas virtualmente todos os
outros órgãos e tecidos também.
Os alcoólatras crônicos sofrem
de morbidade significativa e têm
uma duração de vida mais curta,
relacionada principalmente ao
dano no fígado, trato
gastrointestinal, SNC, sistema
cardiovascular e pâncreas.
 Os efeitos adversos do uso do
álcool podem ser divididos em
agudos e crônicos. 
Hepatopatias alcoólicas 
ESTÁGIO 1: Esteatose Hepática - O
consumo de álcool, em poucos dias, faz
com que as células hepáticas
aumentem o seu ívem lipídico
(aumento da síntese de triglicerídeos)
ESTÁGIO 2: Hepatite alcoólica -
Caracteriza-se por necrose aguda das
células hepáticas, tida como perda
relativamente brusca de reserva
hepática e pode desencadear um
quadro de insuficiência hepática. Se
não for tratada, pode evoluir para a
cirrose. 
ESTÁGIO 3: Cirrose - são produzidas
estruturas fibrosas e tecido cicatricial
ao redor das células mortas,
comprometendo as funções
bioquímicas do fígado. O fígado
cirrótico é capaz de converter a amônia
em ureia, e ocorre elevação dos níveis
sanguíneos de amônia, a qual é tóxica
para o sistema nervoso e pode causar
coma e morte. A cirrose hepática surge
em cerca de 25% dos alcoólicos, e cerca
de 75% de todos os casos de cirrose
hepática resultam do alcoolismo. 
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Efeitos adversos do uso do álcool
Hiperuricemia 
 A ingestão de álcool aumenta a uricemia por incrementar a degradação do ATP
em adenosina monofosfato (AMP), que é rapidamente convertido em ácido
úrico. Por outro lado, a desidratação e a acidose metabólica, relacionadas com o
consumo excessivo de bebidas alcoólicas, reduzem a excreção renal de ácido
úrico, contribuindo para a hiperuricemia.
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Dissulfiram
 Os estudos clínicos mostram que o dissulfiram (DSF) aumenta os níveis
de dopamina no sistema nervoso central (SNC) pelo bloqueio da dopamina
beta hidroxilase. Dessa forma, o aumento da dopamina no SNC diminui a
fissura em pacientes com sintomas de abstinência pelo álcool.
 O DSF é um inibidor irreversível da enzima ALDH que, ao ser inibida,
promove o acúmulo de acetaldeído, ocasionando a reação etanol-
dissulfiram (RED) quando há ingestão concomitante de álcool e DSF. 
Com isso, o acetaldeído acumulado causa sudorese, rubor facial e dores de
cabeça logo após a ingestão de bebidas alcoólicas ou o contato com o álcool
por qualquer outra via de exposição. Assim, a associação do uso do álcool
com esses sintomas citados, desmotivam o consumo da bebida alcoólica
durante o tratamento com o DSF. 
 
 A vitamina A (retinol) é convertida em ácido
retinoico, uma importante molécula sinalizadora
para o crescimento e o desenvolvimento dos
vertebrados, pelas mesmas desidrogenases que
metabolizam o etanol. Em consequência, essa
ativação não ocorre na presença de etanol, que
atua como inibidor competitivo.
 Acredita-se que essas perturbações na via de
sinalização do ácido retinoico sejam responsáveis,
pelo menos em parte, pela síndrome alcoólica
fetal – a qual é marcada por microcefalia, retardo
no crescimento, anormalidades faciais no recém-
nascido, e redução das funções mentais à medida
que acriança cresce – bem como pelo
desenvolvimento de uma variedade de tipos de
câncer.
Aplicação Clínica
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A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que 2 bilhões de pessoas de todo o
mundo consumam bebidas alcoólicas, 
Cerca de 76,3 milhões apresentam doenças associadas ao consumo de álcool -
(World Health Organization, 2011).
Neste contexto, dentro das várias patologias associadas ao consumo excessivo e
crónico do álcool, uma das doenças mais relevante é a doença hepática alcoólica
(DHA), que é considerada uma das principais causas de mortalidade em todo o
mundo.