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Excitabilidade elétrica - A excitabilidade elétrica é o que possibilita às membranas das células nervosas e musculares gerar potenciais de ação propagados, que são essenciais para a comunicação no sistema nervoso e para o início de atividade mecânica no músculo estriado. Divisão funcional do S.N. SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO -relaciona o organismo com o meio ambiente ◦ Aferente: conduz aos centros nervosos os estímulos originados nos receptores periféricos. ◦ Eferente: leva aos músculos estriados esqueléticos o comando dos centros nervosos (movimentosvoluntários). Potencial de ação -Passagem de uma pequena quantidade de corrente através de uma membrana celular produz uma mudança da voltagem através da membrana, atingindo um novo valor em estado de equilíbrio dinâmico, que é determinado pela resistência da membrana Potencial de Ação Neural - Os sinais nervosos são transmitidos por potenciais de ação que são variações rápidas do potencial da membrana; -Começa por uma alteração do potencial de repouso, normalmente negativo, para um potencial de membrana positivo; Resumo dos eventos do PA • Para conduzir o sinal neural, um potencial de ação se desloca, ao longo da fibra nervosa até atingir sua extremidade. Repouso •Estado de repouso: corresponde ao potencial de repouso da membrana antes que comece o potencial de ação. •Diz-se que a membrana esta polarizada, devido à presença de grande potencial negativo da membrana Despolarização •Etapa de despolarização: a membrana fica subitamente permeável aos íons sódio, permitindo o fluxo de grande quantidade de íons sódio com carga positiva para o axônio. •O estado normal (-90mV) desaparece. Isso é chamado de despolarização Repolarização •Etapa de repolarização: após a membrana ter ficado muito permeável aos íons sódio, os canais de sódio começam a se fechar, enquanto os canais de potássio se abrem mais do que o fazem normalmente, permitindo à rápida difusão de íons potássio para o exterior da fibra, o que restabelece o potencial negativo de repouso. Anestésicos locais -Atuam principalmente por bloqueio dos canais de sódio -passam pela membrana e bloqueiam os canais por dentro -Bloqueio dos canais -Bloqueia os impulsos aferentes -Bloquear os canais de sódio reduz a excitabilidade -Muitos fármacos podem, em concentrações elevadas, bloquear os canais de sódio Anestésicos locais controlados por voltagem e inibir a geração do potencial de ação -Os únicos usados clinicamente para este efeito são os anestésicos locais, vários antiepilépticos e analgésicos e os antiarrítmicos da classe I Folhas de coca -Mastigadas por possuírem efeitos psicotrópicos, pelos índios sul-americanos, que sabiam sobre o efeito de entorpecimento que elas produziam na boca e na língua. -A cocaína foi isolada em 1860 e proposta como anestésico local para procedimentos cirúrgicos. -As moléculas de anestésico local -Consistem em uma parte aromática unida por uma ligação éster ou amida a uma cadeia lateral básica -São bases fracas, com valores de pKa principalmente na faixa entre 8 e 9, de modo que são, principalmente, mas não completamente, ionizadas em pH fisiológico Mecanismo de ação -Os anestésicos locais bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de ação -Impedem o aumento de condutância de Na+ voltagem dependente -Em concentrações pequenas, reduzem a taxa de aumento do potencial de ação, prolongando a sua duração, e aumentam o período refratário, reduzindo a sua taxa de resposta. -Em concentrações mais elevadas, impedem o disparo do potencial de ação. Anestésicos atuais -Não se distinguem pela sua ação em diferentes subtipos de canais de sódio, embora a sua potência varie -Bloqueiam os canais de sódio, fechando fisicamente o poro transmembrana, interagindo com resíduos de vários aminoácidos do domínio helicoidal transmembrana da proteína do canal -Os canais de Na+ são bloqueados, prevenindo o aumento transitório na permeabilidade da membrana do nervo ao Na+, o que é necessário para o potencial de ação -para atravessar a membrana deve estar em sua forma não ionizada (molecular) -ao entrar o citoplasma tem pH fisiológico (7), assim o anestésico sofre ionização dentro da célula- assim fica ativo dentro da célula, bloqueando o canal de sódio OBS- inflamações tem caráter acido e os anestésicos caráter básico- antes de entrar na célula eles reagem- ocorre o processo de ionização e o anestésico não consegue entrar na célula Mecanismo de ação -A atividade dos anestésicos locais é fortemente dependente do pH -Aumentando em pH extracelular alcalino -Proporção de moléculas ionizadas é baixa -Forma ionizada não passa pela membrana, a penetração é muito pequena em pH ácido -O líquido extracelular dos tecidos inflamados é, muitas vezes, relativamente ácido, por isso, de algum modo resistentes aos anestésicos locais. -em PH alcalino extracelular- anestésico fica na forma não ionizada, aumentando a entrada de fármaco no neurônio, ao contrario do que ocorre em processos de inflamação -Em geral, os anestésicos locais bloqueiam a condução mais rapidamente em neurofibras de pequeno diâmetro do que em fibras com diâmetros maiores. -Como os impulsos nociceptivos são conduzidos por fibras Aδ e C, a sensação de dor é bloqueada mais rapidamente que outras modalidades sensitivas (tátil, propriocepção) Fibras “fibras Aδ” (A Delta): são mielinizadas, são capazes deconduzir um potencial de ação da ordem de 12 a 30m/seg em direção aosistema nervoso central, caracterizando a dor aguda e bem localizada Fibras axonais “tipo C”: são amielínicas, são mais lentas,caracterizando a dor mal localizada e contínua. -Cada tipo de fibra nervosa periférica é responsável pela transmissão de uma ou mais modalidades específicas. -Por exemplo, os nociceptores (fibras A e fibras C da raiz dorsal) são responsáveis pela transmissão da dor e da sensação de temperatura. -Essas fibras não são ativadas por pressão, toque leve ou mudanças de posição. A mielina é um isolante que permite a condução mais rápida dos impulsos ao longo dos axônios. -As fibras C mielinizadas apresentam uma velocidade de condução mais lenta do que as fibras mielinizadas. Os diferentes tipos de fibras são afetados pelos anestésicos locais com sensibilidades diferentes. -Os AL também podem interagir com -Canais de potássio -Canais de cálcio -Canais regulados por ligantes (como o receptor nicotínico de acetilcolina), os canais de potencial receptor transitório (trp) e vários receptores acoplados à proteína G (incluindo receptores muscarínicos colinérgicos, receptores – adrenérgicos e receptores da substância P). -Os AL também podem desacoplar algumas proteínas G de seus receptores de superfície celular e, assim, inibir a transdução de sinais. -Na maioria dos casos, esses efeitos não são significativos, visto que os AL apresentam menor afinidade por esses outros receptores do que pelo canal de sódio. -Entretanto, para alguns tipos de anestésicos locais em determinadas situações clínicas, esses alvos alternativos podem ter consequências terapêuticas e tóxicas importantes. -Na anestesia espinal, injeta-se uma alta concentração de anestésico local no líquido cefalorraquidiano, a partir do qual o AL difunde-se para a medula espinal. -Os neuropeptídios (como a substância P) e os pequenos neurotransmissores orgânicos (como glutamato) medeiam a transmissão de impulsos nociceptivos entre os neurônios aferentes primários e secundários no corno dorsal da medula espinal -Receptores da substância P (NK-1) e da bradicinina (B2) e os receptores ionotrópicos regulados por ligante para o glutamato (receptores AMPA e NMDA), são inibidos diretamente pelos anestésicos locais Anestesicos locais -Os anestésicos locais mais usados são: -Bupivacaína -Lidocaína -Mepivacaína -Procaína -Ropivacaína -TetracaínaBiotransformação -A biotransformação das amidas ocorre primariamente no fígado. -A prilocaína, um anestésico dentário, também é biotransformada no plasma e nos rins, e um dos seus metabólitos pode causar metemoglobinemia. -Os ésteres são biotransformados pela colinesterase do plasma -Redução da função hepática predispõe o paciente aos efeitos tóxicos, mas não aumenta significativamente a duração de ação do anestésico local. Esteres -A maioria dos anestésicos locais ligados a ésteres é rapidamente hidrolisada pela colinesterase plasmática, de modo que sua meia-vida no plasma é curta Amidas -Fármacos ligados a amidas são metabolizados principalmente no fígado, geralmente por N-desalquilação, e não por clivagem da ligação amida, e os metabólitos costumam ser farmacologicamente ativos. Início e duração de ação -O início e a duração de ação dos anestésicos locais são influenciados por vários fatores: -pH do tecido -Morfologia dos nervos -Concentração -pKa -Lipossolubilidade do fármaco -O início e a duração de ação dos anestésicos locais são influenciados por vários fatores: -o pH dos tecidos e o pKa são os mais importantes -Em pH fisiológico, esses compostos são ionizados. -A forma ionizada interage com o receptor protéico do canal de Na+, inibindo sua função e produzindo anestesia local. Ações -Os anestésicos locais causam vasodilatação -Promovendo -Rápida difusão para fora do local de ação -Redução da duração quando esses fármacos são administrados sozinhos -Maioria dos anestésicos locais tem ação vasodilatadora direta -Aumenta a taxa em que são absorvidos para a circulação sistêmica, expandindo sua toxicidade em potencial e reduzindo sua ação como anestésico local. -Epinefrina (adrenalina) ou a felipressina (análogo da vasopressina) -Acrescentadas às soluções de anestésico injetadas localmente com a finalidade de promover vasoconstrição Efeitos adversos -O único anestésico local com efeitos acentuadamente diferentes no SNC é a cocaína -Produz euforia em doses bem abaixo daquelas que causam outros efeitos no SNC. -Relacionado ao seu efeito específico sobre a captura de monoaminas, efeito este não compartilhado por outros anestésicos locais. -posição dos radicais ativa os receptores de forma diferente -Isomero R funciona melhor e hoje é usado para fazer o fármaco -ocorreu caso semelhante com talidomida Reações alérgicas -Comuns, mas com frequência os registros de “alergias” são de fato efeitos colaterais da epinefrina acrescentada ao anestésico local. -Reações psicogênicas às injeções podem ser mal diagnosticadas como reações alérgicas e também podem mimetizá-las, com sinais como urticária, edema e broncoespasmo -quando amida, a alergia é pontual para um medicamento especifico e não para a classe Toxicidade sistêmica dos anestésicos locais -Devidas a injeções repetidas ou ser resultado de uma injeção IV única e inadvertida. (inadequada) -A aspiração antes de cada injeção é fundamental. -Os sinais, os sintomas e o tempo da toxicidade sistêmica dos locais são imprevisíveis. -O tratamento da toxicidade sistêmica dos anestésicos locais inclui: -Manutenção da via aérea -Apoio à respiração e à circulação -Controle de convulsões -Ressuscitação cardiopulmonar (se necessário)
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