Bases moleculares do câncer e imunologia tumoral

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Base� moleculare�
d� câncer
Principais grupos de genes envolvidos
na carcinogênese:
● Oncogenes → genes reguladores
da proliferação celular;
● Genes supressores de tumor →
genes reguladores da
proliferação celular;
● Genes regulatórios da apoptose;
● Genes de reparo do DNA.
❖ Neoplasia maligna = capacidade
de proliferação autônoma. Isso
acontece por mutações nos
proto-oncogenes.
Proto-oncogenes = Genes normais
promotores de crescimento e
diferenciação celulares.
Oncogenes = Proto-oncogenes mutados
ou epigeneticamente alterados.
Mutação ou alteração epigenética
dominante = basta um alelo alterado
para causar efeitos significativos na
célula.
Produtos dos proto-oncogenes
● Fatores de crescimento (como
PDGF, TGF, FGF, HGF);
● Receptores de fatores de
crescimento (EGFR, c-KIT);
● Transdutores intracelulares (Ras,
proteína mutada encontrada em
diversos cânceres);
● Proteínas ligadoras ao DNA
nuclear (fatores de transcrição,
ex MYC);
● Reguladores do ciclo celular
(ciclina D, CDK4, CDK6);
❖ Carcinoma de mama = gene
HER2, amplificação em 25-30%
dos casos. Tratamento =
anticorpos contra receptores
HER2.
❖ Neoplasia maligna = evasão da
supressão da proliferação
celular. Por alterações em genes
supressores de tumor.
Genes supressores de tumor são genes
normais. As proteínas codificadas por
esses genes tem a função de inibir a
proliferação e diferenciação celulares.
Funcionam como freios na proliferação
celular;
As mutações nesse gene comportam-se
como genes recessivos (há a
necessidade de que dois alelos
alterados geneticamente ou
epigeneticamente para causar
alterações significativas na célula →
duplo hit mutacional).
p53 = faz a parada do ciclo celular;
permite que seja verificado se existem
alterações no material genético, se
houver, ela ativa a transcrição de genes
de reparo de DNA. Se o material
genético for consertado → a célula
volta para o ciclo celular; caso não
possa ser consertado → a proteína p53
faz a transcrição de genes envolvidos
no processo de apoptose ou transcrição
de genes envolvidos na senescência.
Imunologi� tumora�
As células tumorais podem ser
reconhecidas e destruídas por vários
componentes do sistema imunológico,
principalmente linfócitos T CD8 ou
citotóxicos.
➢ Resposta imunológica protetora
anti-tumoral;
➢ Linfócitos T reconhecem
antígenos tumorais específicos -
porem só 5% reconhecem de
forma específica do infiltrado
linfocitário;
➢ Fatores de “escape” - fatores
imunossupressores,
mutações/defeitos na expressão
de moléculas envolvidas na
resposta imunológica. Exemplo:
MHC de classe I;
➢ Imunoterapias;
➢ Marcadores tumorais.
Células LT CD8+ e células NK são as
mais eficientes em eliminar as células
tumorais.
Sistema imunológico e câncer: os três
E’s → Eliminação, equilíbrio e escape.
Mecanismos de escape:
Um dos mecanismos é a alteração nas
moléculas de classe I do MHC das
células tumorais causadas pela
transformação maligna. Esta alteração
pode ser uma diminuição ou perda
completa destas moléculas pelas
células tumorais ocasionando uma
falha da resposta imune mediada por
linfócitos T CD8+, que reconhecem
apenas antígenos associados a
moléculas do MHC de classe I;
Outra causa, é a de que alguns tumores
expressam altos níveis de antígenos e
estes caem na circulação sanguínea
fazendo com que os anticorpos
produzidos se liguem aos antígenos
circulantes (complexos imunes
circulantes) não chegando ao alvo
tumoral. Além disso, estes complexos
imunes podem inibir a ação das células
T e a citotoxicidade celular dependente
de anticorpo
Outro motivo que determina a falha do
sistema imune é a presença de fatores
bloqueantes em pacientes com câncer
que impedem a proteção imunológica
mediada por células. Sabemos que os
tumores expressam antígenos que
podem estimular respostas imunes do
hospedeiro, porém estes antígenos
podem não ser expressos de forma
homogênea no tumor, fazendo com que
as células que não o expressam
escapem do sistema imune.