Propriedades físico químicas fármacos

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Propriedades Físico-químicas de 
fármacos
 Ionização
 Lipofilicidade
 Interações de hidrogênio
 Tamanho molecular
 Ligações rotacionáveis
 Propriedades físicas
 Regra de Lipinski
 O paradigma do desenho de fármacos
Visão geral
Um fármaco oral deve::
 dissolver
 Ficar intacto em diferentes 
pHs (1.5 a 8.0)
 Ficar intacto ao contato com a 
flora intestinal
 Ultrapassar membranas
 Ficar intacto ao metabolismo 
hepático
 Evitar transporte ativo pela 
bile
 Evitar excreção renal
 Permear orgãos
 Evitar partição em tecidos 
indesejados (p.e., cérebro, 
feto)
O que ocorre com o fármaco além de interagir?
fígado
Duto
biliar
rins
bexiga
BHE
 Antes de alcançar o sítio de interação deve sobrepor diversos 
obstáculos.
 Entretanto, muitos processos biológicos complexos podem ser 
modelados usando propriedades e modelos físico-químicas – e esta 
compreensão normalmente leva a otimização de compostos 
bioativos mais eficientes.
 Cada obstáculo dependerá da forma de administração. O foco será 
em administração oral.
Porque as propriedades físico-químicas são 
importantes para a química medicinal?
Reduzindo a complexidade
Processos biológicos 
na ação de fármacos
Dissolução em fluidos 
gastrointestinais
Absorção no intestino 
delgado
Ligação à proteína 
plasmáticas
Distribuição em tecidos
Modelos físico-
químico
Solubilidade em 
tampão, 
Ácido ou base
logP, logD, área de 
superfície polar, 
número de IH, PM
Complexos F-P, logP e 
logD
logP, acidez ou 
basicidade
Físico-química 
correspondente
Energia de dissolução; 
lipofilicidade & 
polimorfismo
Razão de difusão, 
coeficiente de particão por 
membranas
Afinidade por proteínas 
plasmáticas; p.e.. 
albumina
Afinidade de interação 
com membranas
Ionização
 Ionização = protonação ou desprotonação resultante de moléculas 
carregadas
 Por volta de 85% dos fármacos contém grupos funcionais 
ionizáveis, em diferentes graus, em pH fisiológico (pH 1.5 – 8).
A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de:
 Absorção e transporte ao sítio de ligação
• Solubilidade, biodisponibilidade, absorção epenetração celular, 
ligação plasmática e volume de distribuição
 Ligação ao alvo
• Forma não-ionizada involvida em interação de hidrogênio
• Formas ionizadas – interações iônicas
 Eliminação do composto
• Excreção renal e biliar
• Metabolismo CYP P450
Assim, um fármaco terá 
diferentes perfis de ionização 
pelo corpo.
Por examplo, compostos 
básicos não serão bem 
absorvidos no estômago 
comparados aos ácidos, visto 
que a forma não ionizada é a 
forma capaz de difundir à 
circulação sanguínea.
Como o pH varia no corpo
Fluido pH
Humor aquoso 7.2
Sangue 7.4
Colon 5-8
Duodeno (vazio) 4.4-6.6
Duodeno
(alimentado)
5.2-6.2
Saliva 6.4
Intestino Delgado 6.5
Estômago (vazio) 1.4-2.1
Estômago
(alimentado)
3-7
Suor 5.4
Urina 5.5-7.0
Quando um ácido ou base está 50% ionizado:
pH = pKa
 Para um 
ácido:
Ka = 
[H+][A-]
[AH]
% ionizada = 
100
1 + 10(pKa - pH)
HA H
+
+ A
Ka
H
+
+ BBH
+ Ka
Ka = 
[H+][B]
[BH+]
% ionizada = 
100
1 + 10(pH - pKa)
 Para 
uma 
base:
 O equilíbrio entre a forma ionizada e não ionizada é 
definida por constante de acidez Ka ou pKa = -log10 Ka
Constante de ionização
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
p
e
r
c
e
n
t
% neutral
% anion
OH
NO
2
NO
2
-H+
O
NO
2
NO
2
pKa = 4.1
Ionização do ácido – 2,4-dinitrofenol
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
p
e
rc
e
n
t
% neutral
% cation
N
+
NH
2
H
N
NH
2
-H+
pKa = 9.1
Ionização de base – 4-aminopiridina
Efeito da ionização sob a potência de 
sulfonamidas antibacterianas
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
6.5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
pKa
p
o
te
n
c
y
R1
S
N
R2
O O
H
R1
S
N
R2
O O
-
 De pH 11 a 7 a 
potência aumenta -
visto que o ânion é a 
forma ativa.
 De pH 7 ao 3 a 
potência diminui -
visto que apenas a 
forma neutra é capaz 
de permear para 
dentro da célula.
-1
0
1
2
3
4
5
-0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8
3-NO23-CN
3-Cl
3-F
4-Cl
H
4-F
3-Me
4-Me
log(KX/KH) benzoic acids
lo
g
(K
X
/K
H
) 
p
y
ri
d
in
e
s
N
X
O OH
X
 Os substituentes tem efeitos similares sob a ionização de diferentes 
series de compostos.
 Padrões como estes 
são comuns para 
ampla variedade de 
compostos 
aromáticos 
ionizáveis. Isto 
permite prever o pKa 
das moléculas 
durante o 
planejamento 
estrutural.
 Este é um 
exemplo de 
relação linear 
entre energia 
livre.
Efeito dos substituintes na ionização
Lipofilicidade é a propriedade mais importante para um fármaco. Está 
relacionada a absorção, distribuição, potência e eliminação.
Lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes 
propriedades (biológicas ou físico-químicas) :
 Solubilidade
 Absorção
 Ligação proteína plasmáticas
 Clearance metabólico
 Volume de distribuição
 Interação com alvo
 Clearance renal e biliar
 Penetração SNC
 Depósito em tecido
 Biodisponibilidade
 Toxicidade
Lipofilicidade
O efeito hidrofóbico
 Dirigido por entropia (δG = δH – TδS). Moléculas hidrofóbicas tendem a 
se aglomerar em água.
 Colocar superfície não-polar em água desorganiza a rede de interações 
água-água. Isto causa reorientação da rede de interações de 
hidrogênio, para forncer poucas e fortes IH perto da superfície apolar.
 Organização das IH entre moléculas de água é maior e diminui 
entropia.
Interações moleculares – porque óleo e água não se misturam?
H
H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
O
H
H
O
H
H
H
O
H
H
O
H
H
O H
H O
H
H
H
O
H
O
H
H
O
H
H
H
O O
H
H
H
O
H
H
O
H
O
H H
O efeito hidrofóbico
Este princípio se aplica às propriedades físicas de fármacos.
Se um fármaco é muito lipofílico, pode:
 Ser insolúvel em meio aquoso (p.e. fluido gastrointestinal ou plasma)
 Se ligar muito fortemente às proteínas plasmáticas e assim a 
concentração plasmática de fármaco livre diminui, o que pode reduzir 
potência/eficácia.
 Distribuir para bicamadas lipidicas e ser incapaz de alcançar o meio 
intracellular. 
Por outro lado, se o fármaco for muito polar, pode não ser absrovido nas 
parede intestinal devido a falta de solubilidade na membrana.
Então é fundamental que a lipofilicidade de um potencial fármaco esteja 
correta.
Como podemos medir esta propriedade?
1-Octanol é a fase lipídica mais frequente na pesquisa farmacêutica 
porque:
 Tem uma região polar e apolar (como uma membrana fosfolipídica)
 Po/a é fácil de ser medida
 Po/a tem boa correlação com propriedades biológicas
 Modelos computacionais podem prever esta propriedade
Xaquoso Xoctanol
P
Coeficiente de partição P (expresso como log10P ou logP) é definido 
como:
P =
[X]octanol
[X]aquoso
P é uma medida de afinidade relative de uma molécula por fases lipídicas e 
aquosas na ausência de ionização.
Coeficiente de partição
LogP de uma molécula pode ser calculado por meio da soma 
das contribuições hidrofóbicas de cada um de seus fragmentos 
ou átomos mais as diversas correções.
logP = S fragmentos + S correções
C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE
Class | Type | Log(P) Contribution Description Value
FRAGMENT | # 1 | 3,5-pyrazolidinedione -3.240
ISOLATING |CARBON| 5 Aliphatic isolating carbon(s) 0.975
ISOLATING |CARBON| 12 Aromatic isolating carbon(s) 1.560
EXFRAGMENT|BRANCH| 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130
EXFRAGMENT|HYDROG| 20 H(s) on isolating carbons 4.540
EXFRAGMENT|BONDS | 3 chain and 2 alicyclic (net) -0.540
RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165
clogP for windows output
N
N
C
C
C
C
C
C
C
O
C
C
O
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
H
H
H
H
H H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Phenylbutazone
Ramificação
Cálculo de logP
6.5
7
7.5
8
8.5
9
2 3 4 5 6
logPp
IC
5
0
Atividade anticoagulante de salicilatos
O OH
OH
R2R1
O OH
O
O
Aspirin
logP
Interação 
com 
enzima/ 
receptor
Solubilidade 
aquosa
Ligação a 
enzimas 
metabólicas
P450
Absorção 
por 
membranas
Ligação às 
ptn 
plasmáticas –
menos 
fármacos 
livres
Ligação ao 
canal iônico 
hERG -risco 
de 
cardiotoxicida
de
Então, LogP deve ser 
otimizado
O que mais o LogP afeta?
Se um composto ioniza, então a partição observada entre água e octanol é 
dependente de pH.
[não-ionizada]aq [ionizada]aq
[não-ionizado]octanol insignificante
Ka
P
Fase octanólica
Fase aquosa
Coeficiente de 
distribuição D
(expresso como 
logD) é a 
lipofilicidade efetiva 
de um composto em 
dado pH, e é uma 
função da 
contribuição do LogP 
e grau de ionização.
Para um composto ácido:HAaq H
+
aq A
-
aq+
D = 
[HA]octanol
[HA]aq [A
-
]aq+
Para um composto 
básico:
BH+aq H
+
aq Baq+
D = 
[B]octanol
[BH+]aq [B]aq+
Coeficientes de distribuição
N
O
O
OH
O
Cl
0.001% neutro
0.01%
0.1%
1%
10%
50% neutro
pKa=4.50
logP=4.25
Para ácido ionizáveis em geral:
logD = logP - log[1 + 10(pH-pKa)]
Relação entre logD, logP e pH para um 
fármaco ácido
-2
-1
0
1
2
3
4
5
2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH
lo
g
D
Indometacina 
Amlodipina
pKa=9.3
Para bases simples ionizáveis:
logD = logP - log[1 + 10(pKa-pH)]
pH – Padrão de distribuição de bases
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
-4
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
lo
g
D
N
H
O
O
O
O
Cl
O
NH
2
N
H
O
O
O
O
Cl
O
NH
3
+
N
N
H
S
N
H
N
N
H
CN
Cimetidina
pKa=6.8
NH+
N
H
S
N
H
N
N
H
CN
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
pH
lo
g
D
pH – Padrão de distribuição de compostos 
anfotéricos
OH
NH
2
pKa1 = 4.4
OH
NH
3
+
O
NH
2
pKa2 = 9.8
p.e. Bloqueador de Transportador de 
Monocarboxilato 1
Como a lipofilicidade pode ser alterada?
N
N S
N
O
R2
R1
X
Ar
O
O
N
OH
N
N
OH
N
F
N
N
OH
OH
N
OH
O
N
O
OH
N
N
O
OH
CF
3
N
R2
R1
X
Ar
logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2
p.e. Bloqueador de Transportador de 
Monocarboxilato 1
Como a lipofilicidade pode ser alterada?
N
N S
N
O
R2
R1
X
Ar
O
O
N
OH
N
N
OH
N
F
N
N
OH
OH
N
OH
O
N
O
OH
N
N
O
OH
CF
3
N
R2
R1
X
Ar
logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2
Interação de hidrogênio
 Interações de hidrogênio Intermolecular são virtualmente inexistentes 
entre pequenas moléculas em água. Para formar IH entre acceptor e 
doador deve haver a quebra da ligação com água.
A H OH
2 B HOH A H B HOH OH2+ +
 A posição de equilíbio depende da energia relative das espécies em cada 
lado. E não apenas a energia do complexo D-A
 Interações de hidrogênio Intramolecular são mais viáveis em água –
entropicamente mais favoráveis.
O
O
O
OH
H
O
O
H
O
O
-
H
+
-
O
O
O
O
H
+
-
pKa1=1.91 pKa2=6.33
HO
2
C
CO
2
H
HO
2
C
CO
2
- CO2-
CO
2
-
H
+
- H
+
-
pKa1=3.03 pKa2=4.54
IH e biodisponibilidade
Lembre! A maioria dos fármacos são absorvidos no intestino por 
absorção transcelular.
 Desolvatação e formação de uma molécula neutra é desfavorável se: 
o composto faz muitas IH e iônicas com água.
 então, uma boa regra é: Muitas IH doadoras ou aceptoras são 
indesejadas, visto que o fármaco não será transportado do intestino 
para o sangue.
 Existem algumas exceções – açucares, por exemplo, São absorvidos 
via mecanismo especial de transporte.
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
O
H
O
H
H
N
N
O
H
O
H
O
O
H O
H
H
H
O
H
O
H
H
N
+
H
H
H
H
O
H
O
H
H
N
N
O
H
O
H
O
O
H
N
H
H
Volume molecular
Volume Molecular é um dos fatores que afetam a atividade 
biológica, mas também é difícil de medir.
Existem vários métodos de investigar o VM, incluindo a 
medida de:
 Peso Molecular (mais importante)
 Densidade eletrônica
 Área de superfície polar
 Superfície de Van der Waals
 Refratividade Molar
0
5
10
15
20
25
10
0-
15
0
15
0-
20
0
20
0-
25
0
25
0-
30
0
30
0-
35
0
35
0-
40
0
40
0-
45
0
45
0-
50
0
50
0-
55
0
55
0-
60
0
60
0-
65
0
65
0-
70
0
70
0-
75
0
75
0-
80
0
80
0-
85
0
85
0-
90
0
90
0-
95
0
95
0-
10
00
Molecular Weight
fr
e
q
u
e
n
c
y
 %
Plot da frequência de 
ocorrência versus peso 
molecular para 594 fármacos 
orais
Maioria dos fármacos tem PM < 500
Peso Molecular
Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples 
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de 
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa 
da barreira rotacional.
O
OH
N
H
NH
2
O
O
OH
N
H
Atenolol
Propranolol
Número de Lig. 
rotacionáveis
O
OH
N
H
NH
2
O
O
OH
N
H
Atenolol
Propranolol
Número de lig. 
rotacionáveis
Biodisponibilidade
8
6
50%
90%
O número de lig. Rotacionáveis influencia, em particular, 
biodisponibilidade e potência de ligação. Porque?
Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples 
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de 
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa 
da barreira rotacional.
Número de ligações rotacionáveis
δG = δH – TδS ! Uma molécula terá que adotar uma conformação fixa 
para interagir com o alvo, e para passar pela membrana. Isso envolve 
perda de entropia, então, se a molécula é mais rígida menos entropia é 
perdida. Mas, cuidado!
R
H H
H H
R
H
H
H
H
R
H
H
R
R
H
H
Algum (ou nenhum) destes poderia adotar a conformação 
ativa!
0
10
20
30
40
50
60
70
Percentage of 
compounds 
with F >20%
# Rot 0-7 # Rot 8-10 # Rot 11+
MW 0-499
MW 500+
 Solubilidade, incluindo em fluido intestinal
 Higroscopia, i.e. quanto um composto absorve 
água prontamente da atmosfera
 Formas cristalinas – propriedades diferentes
 Estabillidade química (estabilidade independente 
do pH, temperatura, água, ar…)
Como podem ser alteradas?
 Diferentes contra-íons e sais
 Diferentes métodos de cristalização
Propriedades físicas
Quando o composto está próximo a ingressar em 
ensaios clínicos, devemos olhar para:
Parece muito para se lembrar!
Existem guias para auxiliar, o mais conhecido é a 
Regra dos cinco de Lipinski
 PM < 500
 logP < 5
 < 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)
 < 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)
Regra adicional proposta por Veber
 < 10 ligações rotacionáveis
Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral 
serão baixas. Apenas para fármacos orais.