Apostila Neoplasias Robbins

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NEOPLASIAS 
PRESIPOSIÇÃO GENETICA AO CANCER 
Para uma pessoa ter o câncer, muitos fatores devem estar envolvidos como os fatores 
ambientais. Se os pais morreram de câncer não necessariamente e pessoa vai ter, mas pode. 
Com isso, a predisposição genética para se ter o câncer esta dividida em três categorias. 
Síndromes neoplásicas hereditárias com padrão autossômico dominante 
 A mutação é pontual em um único alelo de um gene supressor de tumor  a mutação 
que vem herdade de um dos pais. 
 Relacionado com um gene autossômico dominante herdado de um dos pais. 
Síndromes do Defeito no Reparo do DNA 
 Padrão de herança autossômico recessivo 
 Aqui não consegue reparar o DNA corretamente (quando lesado) e com isso leva a um 
DNA instável. 
Cânceres familiares 
 Surgimento com maior frequência de canceres numa determinada família 
 O padrão de transmissão da alteração não tem padrão definido 
 Exemplos de canceres: cólon, mama, cérebro, melanomas e linfomas 
 Características: 
 Tem que ter acontecido numa idade precoce 
 Tumor surgiu em 2 ou mais parentes próximos ao casa inicial 
 Tumores múltiplos ou bilaterais 
 Dentro dessa “classificação” ainda não podemos descartar outros fatores que levam ao 
aparecimento do câncer nas pessoas. Isso ficou claro em estudos que mostraram que a 
mutação no gene p16 nos casos de melanoma familiar apesar de estar presente apenas 
20% desenvolveram. 
CONDIÇÕES PREDISPONENTES NÃO HEREDITARIAS 
Inflamação crônica e o câncer 
Já dizia Virchow em 1863 que locais com inflamação crônica podem levar ao aparecimento de 
câncer. Isso acontece porque uma inflamação crônica não resolvida a resposta imune pode se 
tornar desadaptada: 
 Ocorre a proliferação de células para tentar conter o processo 
 Conta com a produção de muitos fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas  
causam estresse genômica e mutações. 
 As células imunes produzem espécies reativas de oxigênio  lesão genômica 
 
 
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BASES MOLECULARES DO CANCER 
Princípios fundamentais: 
 Dano genético não letal é o centro da carcinogene e é adquirido por: 
 Agentes ambientais 
 Substancias químicas 
 Vírus 
 Herdade na linhagem germinativa 
 O tumor é formado pela expansão clonal de um célula que sofreu a alteração 
 Principais alvos de danos genéticos: 
 Proto-onco-genes  promovem o crescimento 
 Genes supressores tumorais  inibem o crescimento 
 Reguladores da morte celular programada (apoptose) 
 Genes de reparo do DNA  afetam a proliferação ou sobrevivência celular 
 A formação de um tumor envolve diversos processos, diversos acúmulos de mutações 
ALTERAÇÕES ESSENCIAIS PARA MALIGNIDADE 
Existem 7 alterações na fisiologia celular que unidas levam ao fenótipo maligno (formação do 
tumor). 
 Autossuficiência nos sinais para crescimento: os tumores vão crescer mesmo sem os 
estímulos. Ocorre pela ativação de oncogenes. 
 Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento: algumas moléculas vão tentar para o 
crescimento do tumor, mas quando elas entram em contado com o receptor não terá 
resposta para cessar o processo. 
 Evasão da apoptose: ocorre pela inativação do p53 ou da ativação de genes 
antiapoptoticos 
 Potencial de replicação ilimitado: as células crescem sem limites. Elas não vão entrar em 
senescência 
 Angiogense mantida: pela indução da angiogense 
 Capacidade de invadir e metastatizar 
 Defeitos no reparo do DNA: leva a instabilidade genômica e mutações em proto-onco-
genes ou supressores de tumor. 
 1-AUTOSSUFICIENCIA NOS SAINAIS PARA CRESCIMENTO 
Na célula normal, os proto-onco-genes são os responsáveis por permitir o crescimento celular por 
meio de sinais enviados à célula. Normalmente, esses genes ficam inativos e só funcionam 
quando devem entrar em ação para crescimento celular. 
Quando ocorre uma mutação em um proto-onco-gene, ele vira um oncogene e fica o tempo 
todo ativo enviando sinais para crescimento celular. Os oncogenes têm seus produtos que são as 
oncoproteinas. 
 
 
 
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Oncoproteinas: 
 Produtos dos oncogenes 
 Na célula alterada, não precisa de fatores de crescimento ou outros elementos externos 
para serem produzidas 
 Não tem elementos de regulação interna 
Como ocorre a proliferação celular normal? 
 Primeiro o fator de crescimento se liga a um receptor especifico que está na membrana 
celular 
 Depois que o fator se liga, o receptor fica ativado de forma transitória juntamente com 
ativação de proteínas transdutoras de sinal (na parte interna da MP). 
 depois que as proteínas transdutoras são ativadas, o sinal vai ser transmitido até o núcleo 
por meio de segundos mensageiros ou uma cascata de moléculas que levam sinal 
 ao chegar no núcleo vai ocorrer a indução e ativação de fatores nucleares responsáveis 
pela transcrição celular. 
 Por sim a célula entra no ciclo celular e faz a divisão. 
Proto-oncogenes, Oncogenes e Oncoproteínas 
Proto-onco-genes: 
 São os genes normais no nosso corpo 
 Codificam proteínas que podem ter funções distintas: 
 Fator de crescimento 
 Receptor de fator de crescimento 
 Transdutoras de sinal 
 Fator de transcrição 
 Componentes do ciclo celular 
Oncogenes: 
 Codificam as oncoproteinas 
 Oncoproteinas: possue praticamente a mesm função das proteínas codificadas pelos 
proto-onco-genes 
*fatores de crescimento: são aqueles que entram em contato com o receptor para promover a 
divisão celular. Normalmente uma célula vizinha produz o fator e libera, o qual vai se ligar a um 
receptor na célula próxima (ou seja, tem ação parácrina). Na mutação, a própria célula 
alterada consegue produzir esses fatores e ligar no receptor (que pode ser expresso pela célula 
tumoral ou mesmo produzido pela célula tumoral). 
Entretanto, a via de proliferação celular pode estar alterada de outra maneira. Outros produtos 
de oncogenes podem estar alterados nessa via e promover alterações. Ou seja, o gene do fator 
de crescimento pode estar até normal, mas se tiver uma alteração em parte dessa via de 
transmissão do sinal a célula também vai proliferar mais do que deveria. 
Alteração na via: RAS  provoca superexpressão de genes de fator de crescimento 
Exemplos: 
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*receptor de fator de crescimento: são receptores transmembrana, portanto eles possuem uma 
parte fora da célula e outra dentro da célula (no citoplasma). Quando o fator de crescimento 
de liga na parte fora da célula a parte de dentro do receptor fica ativado e envia um sinal para 
o núcleo. 
Com isso, existem oncogenes que codificam os receptores transmembrana, mas eles são 
alterado (porque oncogene é mutante) e por isso eles ficam ativados mesmo sem o fator de 
crescimento se ligar. Assim a célula fica o tempo todo com sinal para proliferação. 
Exemplos: 
 
 
*proteínas transdutoras de sinal: são proteínas que ficam no citoplasma e recebem o sinal vindo 
dos receptores. Ao receber o sinal, o enviam para o núcleo para iniciar a divisão celular. 
O maior exemplo é a proteína da família RAS: 
 Proteína G proteínas de ligação as trifosfato de guanina (GTP); 
 Existem três no genoma humano: KRAS, HRAS e NRAS; 
 É o gene mais comumente mutado; 
 Por estar acoplada a proteína G, essas proteínas se ligam à guanina (nucleotídeo para 
fazer energia—é semelhando ao ATP); 
 Quando inativada a proteína esta acoplada a GDP (sem energia); 
 Quando ativada, pelo sinal vindo do receptor de sinal, fica ligada ao GTP (com energia). 
 Na mutação: 
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Fatores de Transcrição: são proteínas responsáveis pela transcrição dos genes. Quando ocorre 
mutação, há uma autonomia do crescimento celular. Aqui também há os oncogenes 
codificando oncoproteinas que levam a esse processo. 
O maior exemplo é o oncogene MYC: Tem funções como: envolvimento na proliferação celular, motilidade das células 
 Alteração: superexpressão, amplificação, translocação. 
 Eles assam informações para as ciclinas (que são reguladoras do ciclo celular) 
 
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Ciclinas e Cinases Dependentes de Ciclinas: as cinases dependente de clinicas são responsáveis 
por permitirem a progressão da célula no ciclo celular e elas por sua vez são ativadas pela 
ligação às ciclinas (existem varias descritas). Como existem varias ciclinas, elas ficam 
praticamente revesando nos pontos do ciclo celular 
Obs.: as ciclinas se ligam às CDK e formam um complexo  ciclina—CDK 
A desregulação da atividade das ciclinas e CDK promovem a proliferação celular, porque as 
ciclinas vão deixar qualquer célula passar, estando ela com alteração ou não. 
 
 
2-INSENSIBILIDADE À INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO-ESCAPE DA SENESCENCIA (GENES SUPRESSORES 
DE TUMOR) 
A falha em parar o crescimento celular é um dos pilares da carcinogenese, isso pode acontecer 
quando ocorrem alterações já ditas acima ou quando também ocorre uma falha nos genes 
supressores tumorais. 
Os genes supressores tumorais codificam proteínas supressoras de tumor que formam os pontos 
de checagem. Esses pontos são importantes para que, essas proteínas “olhem o genoma” da 
célula que está no ciclo para ver se tem alguma lesão no DNA, feito isso elas vão interromper o 
ciclo para que haja reparo ou retirada da célula do ciclo. 
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Definições importantes: 
 Quiescencia: saída do ciclo celular de forma passageira 
 Senescência: saída do ciclo de forma permanente 
Genes: 
2.1 RB: produz a proteína RB que atua no ponto de checagem de G1/S  nesse ponto ela 
impede a célula de continuar se for preciso. 
 Em sua forma ativa, a Rb se liga a um fator de transcrição impedindo que genes 
como a ciclina (estimula proliferação). Dessa forma, as células ficam em G1. 
 Quando ausente, por mutação: a célula não fica parada no ciclo celular e pode seguir 
em frente livre. 
2.2 P53: é o gene guardião do genoma. Ele é um fator de transcrição que consegue “ver” o 
estresse celular que faz lesão no DNA, encurtamento de telômeros e hipóxia. 
Inibe a célula se tornar neoplásica 
por três mecanismos
: 
 Quiescencia: célula sai do 
ciclo celular de forma temporaria 
 Senescência: saída 
permanente do ciclo celular 
 Apoptose: morte celular 
programada. 
O p53 age durante o ciclo celular. 
Quando “ele percebe” que há 
alguma falha no processo, como 
um dano ao DNA, por exemplo, 
ele entra em ação promovendo a 
transcrição de p21 que é o 
responsável por inibir a CDK e 
impede que a célula entre em G1 
e permite que a célula “tenha 
tempo” para reparar o DNA. 
Com a parada do ciclo celular de 
forma temporária (quiescencia) o 
p53 ainda ativa proteínas para 
reparar o DNA como a GADD45. 
Se o DNA for reparado com sucesso a célula segue em frente no ciclo celular. Mas se não for 
reparado com sucesso o p53 ativa o gene da apoptose BAX para que a célula entre em morte 
programada. Ou o p53 ativa a senescência da célula fazendo com que ela nunca mais entre no 
ciclo celular. 
Para resumir, o p53 conecta o dano celular ao reparo ao DNA, à interrupção do ciclo celular e à 
apoptose. Em resposta ao dano ao DNA, o p53 é fosforilado por genes que percebem o dano e 
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estão envolvidos no reparo do DNA. A p53 auxilia no reparo do DNA por meio da interrupção em 
G 1 e indução de genes de reparo do DNA. Uma célula com DNA danificado que não pode ser 
reparada é colocada pela p53 para sofrer apoptose (Fig. 7-32). Em vista de tais atividades, a p53 
tem sido chamada corretamente de “guardiã do genoma”. Com a perda de função da p53, o 
dano ao DNA segue sem ser reparado, as mutações se acumulam em células em divisão e a 
célula caminha por uma rua de mão única que leva à transformação maligna. 
2.3 APC/β-catenina: é um supressor de tumor que tem a função de diminuir os sinais de 
promoção do crescimento celular. 
 Está presente no citoplasma: tem a função de se ligar à β-catenina impedindo que ela vá 
ao núcleo e induza a transcrição genica de produtos que promovem a proliferação 
celular. 
 Acontece por meio da transcrição de ciclinas, CDK e c-MYC. 
 Quando há perda da APC por inativação, por exemplo, a β-catenina fica livre para ir ao 
núcleo e induz a produção de fatores que levam à proliferação celular. 
2.4 Via do TGF-β: inibe a proliferação celular. O mecanismo dele está relacionado com receptor, 
ou seja o TGF-b se liga a um receptor e dentro da célula ocorrem alterações que levam a 
inibição da proliferação celular além da repressão do c-MYC (porque ele deixa a célula 
crescer). 
2.5 PTEN: ele age como um supressor de tumor por meio de sinalização por receptor e 
mensageiros internos na célula. Dessa forma a ação normal o PTEN é inibir a sinalização celular. 
 Essa é uma das vias que mais se encontra mutada nos canceres humanos. 
 Ela está associada com a via RAS (é um oncogene relacionado com a sinalização dos 
fatores de crescimento) e PI3K 
3-EVASÃO DA APOPTOSE 
A apoptose é uma barreira que as células neoplásicas precisam vencer para que o câncer 
ocorra. 
Devemos relembrar que existem duas vias para que ocorra a apoptose (fisiológico): 
 Extrínseca 
 Intrínseca: é a que está relacionada com a evasão da apoptose. 
 Esta relacionada com dano ao DNA. 
 Essa via ocorre quando ocorrem estímulos como falta de fatores de sobrevivência da 
célula, estresse e injuria celular (dano). Assim ocorrem alterações na permeabilidade 
das mitocôndrias que levam a saída do citocromo C e inicia o processo da apoptose. 
 Existem genes relacionados com 
Manutenção da integridade da membrana plasmática da mitocôndria: BCL2 
pró-apoptoticas: BAX e BAK 
Nas alterações malignas existe um aumento da expressão do BCL2 e faz com que a célula 
sobreviva à apoptose mesmo com alguma injuria nessa célula. Isso porque o BCL2 vai manter a 
integridade da membrana da mitocôndria e não deixa sair citocromo C e consequentemente 
não ativa a via intrínseca da apoptose. 
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Entretanto, ainda existe uma escapatória porque o p53 ,quando não esta mutado, vai identificar 
essa célula alterada e vai inibir MYC, RAS e ativa genes de reparo. Depois disso ele consegue 
inibir o BCL3 fazendo com que a célula entre em apoptose. 
4-POTENCIAL DE REPLICAÇÃO ILIMITADO: TELOMERASE 
As células se dividem cerca de 60-70 vezes até entrar em senescência, ou seja, sair do ciclo 
celular. Para que aconteça isso, tem que acontecer o 
encurtamento dos telômeros (são estruturas que ficam nas 
pontas dos cromossomos) para que a célula perca a habilidade 
de duplicação. 
Com isso, a cada replicação da célula diminui a duplicação do 
telômero, mas eles continuam no mesmo tamanho pela ação 
da telomerase (enzima) que coloca nucleotídeos no lugar dos 
telômeros para que a duplicação continue (porque ainda não é 
a hora da célula sair do ciclo celular). Entretanto, com o tempo 
a telomerase vai parando de agir e a célula vai 
consequentemente para de replicar. 
Entretanto, as células cancerosas conseguem escapar da senescência mesmo com esse 
encurtamento dos telomeros. Isso acontece que elas reativam a telomerase. 
Normalmente, as células se multiplicam tudo o que pode e encurta os telomeros. Quando ela for 
passar pelo ponto de checagem no ciclo celular, o p53 vai ver que tem algo diferente (que são 
os telomeros encurtados) e leva a célula para a senescência (tira ela do ciclo celular). 
5-ANGIOGENE SUSTENTADA 
As células tumorais promovem a formação de vasos por: neoangiogenese e vasculogenese. 
 Neoangiogene: quando há crescimento a partir de capilares pré-formados, ou seja, por 
brotamento. 
 Mecanismo: vasodilatação (VEGF e NO) e pela degradação da membrana basal econsequentemente da MEC. Esse ultimo faz com que tenha a proliferação das células 
endoteliais, periendoteliais, periquitos e células musculares lisas que vão todas 
preencher os novos vasos. 
 Vasculogenese: há recrutamento de células endoteliais da medula óssea. 
 Mecanismo: EPC vêm da medula óssea e formam novos vasos. 
Como há angiogenese? 
Ocorre liberação de: 
 Fatores angiogenicos pelas: células tumorais (VEGF), células inflamatórias locais, células 
estromais 
 Proteases das: células tumorais e células estromais. 
 As proteases liberam fatores de crescimento presentes na MEC que vão induzir a 
angiogense. 
Ocorre por: hipóxia  estimula HIF1α (fator de transcrição)  ativa transcrição de VEGF  
estimula o crescimento de células endoteliais  libera PDGF e os precitos proliferam. 
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Vale ressaltar que o gene p53 está presente na regulação da angiogene. Isso porque ele atua 
ativando expressão de moléculas antiangiogenicas e inibindo moléculas pro-angiogenicas. 
Assim se há perda desse gene há aumento de VEGF e ocorre crescimento de novos vasos. 
Entretanto, os vasos formados são tortuosos e fino o que leva a hemorragia  vasos anormais 
que vasam e são dilatados. 
6-INVASÃO E METASTASE 
São marcas registradas dos tumores malignos e por isso são causas de grande morbidade e 
mortalidade. Em alguns tipos de tumores, a pessoa só descobre que tem câncer por manifestar 
sintomas quando já tem metástases. 
Sofrer invasão e mestastase, são processos que levam ao desprendimento da célula do tumor 
primário e ,portanto apresenta fases: 
 Relaxamento das interações célula-célula 
 Degradação da MEC 
 Ligação 
 Migração 
Que podem estar agregados em dois processos: invasão da matriz extracelular e disseminação 
vascular, instalação das células tumorais e colonização. 
Relaxamento das interações célula-célula 
 Ocorre por alteração das moléculas de adesão entre as células 
 Ocorre pela diminuição da expressão da E-
Caderina molécula de adesão das junções 
intercelulares 
 Está ligada a outas estruturas que também 
podem estar alteradas. 
 
 
 
Degradação da MEC 
 As células tumorais: produzem enzimas proteolíticas ou induz células estromais a fazerem 
isso. 
 Tais enzimas são as MMP = metaloproteinases 
 O que elas fazem: remodelam componentes da membrana basal e MEC além de 
liberação de fatores de crescimento. 
 Elas quebram os componentes como colágeno IV da membrana basal epitelial e 
vascular. Essa quebra promove a quimiotaxia, angiogenese e promove crescimento 
celular. 
 Há quebra também de proteoglicanos e laminina. 
 
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Ligação das células tumorais à proteínas na MEC 
Normalmente, as células epiteliais possuem receptores para laminina e (da membrana basal) e 
colágeno. Isso faz com que as células fiquem ligadas na membrana basal. Numa célula normal, 
se ocorrer o desprendimento dessas estruturas a célula entra em apoptose, mas as células 
tumorais conseguem escapar da apoptose. 
Quando ocorreu a degradação da MEC ocorreu a formação de novos sítios de ligação para as 
células tumorais se ligarem e isso estimula a migração, já que a célula vai se ligando e migrando. 
Além disso, quando ocorreu a quebra da matriz, houve a liberação de mediadores que levam a 
quimiotaxia da célula e fatores de crescimento. 
Migração 
É a ultima etapa da célula tumoral. Ela, portanto, vai se ligando aos receptores, liberando fatores 
de crescimento, sendo atraída por quimiotaticos e com isso se dissemina. 
Além disso, a célula tumoral produz fator de mobilidade autocrino. 
Depois disso tudo, a célula consegue chegar na circulação. Mas ela ainda pode estar sujeita a 
não conseguir progredir por alguns mecanismos, como: 
 Estresse mecânico de cisalhamento: acontece pela própria força do sangue na 
circulação 
 Apoptose estimulada por perda de adesão; 
 Defesa imune inata e adaptativa. 
Entretanto, a célula tumoral ainda pode escapar disso tudo porque ela tem a capacidade de 
formar massas tumorais dentro dos vasos sanguíneos. Esse agregado é tanto de células tumorais 
com células tumorais como de células tumorais e células sanguíneas como plaquetas ou mesmo 
células T. Depois as células precisam entrar no sitio de metástase e para isso fazem tudo de novo. 
Ocorre toda a quebra da MEC, liberação de todos aqueles fatores para célula entra no tecido e 
proliferar nele. 
Como o tumor forma metástase? 
Os tumores, com o tempo, vão agregando mutações e isso forma um tumor heterogêneo o qual 
tem “subgrupos” de tumor que são um agregado (clones). Estes formam subclones que tem 
certos tipos de produtos gênicos que permitem a invasão e a metástase os quais ainda não 
estão totalmente esclarecidos. 
Dessa maneira, fica claro que não são todas as células tumorais que sofrem metástase. Somente 
aquelas que conseguem ter a “assinatura metastática” são as que conseguem fazer metástase.