Neuropatias periféricas

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Neuropatias periféricas
BBPM IV Patologia
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Sistema nervoso
· Sistema nervoso central: encéfalo e medula espinhal.
· Sistema nervoso periférico: composto por nervos, gânglios e terminações nervosas. É dividido em sistema nervoso somático (controle voluntário e consciente, geralmente relacionado com a inervação dos músculos esqueléticos) e sistema nervoso autônomo (controle involuntário e inconsciente, dividido em simpático e parassimpático).
· No sistema nervoso periférico, existem os nervos cranianos (12 pares) e nervos raquidianos/medulares/espinais (31 pares: 8 pares cervicais, 12 pares torácicos, 5 pares lombares, 5 pares sacrais, 1 par coccígeo).
· Raiz nervosa: consiste na emergência das fibras nervosas na medula espinhal. A junção da raiz sensitiva com a raiz motora forma a raiz espinal (nervo espinal). O conjunto de raízes espinais dá origem aos plexos (cervical, braquial, lombossacral).
· Sistema nervoso periférico somático: é composto por neurônio sensitivo (aferente) que entra na parte posterior da medula, lá faz conexão com neurônio associativo ou diretamente com neurônio motor. Neurônio motor sai pela região anterior da medula e executa uma determinada ação muscular.
· Sistema nervoso periférico autonômico: realiza a inervação direta das vísceras, glândulas. Geralmente sistema simpático tem ações antagônicas ao sistema parassimpático (simpático estimula dilatação da pupila e parassimpático estimula constrição, por exemplo).
· Na fibra nervosa somática, o principal neurotransmissor liberado é a acetilcolina (efeito estimulatório). No sistema nervoso autônomo simpático, o neurotransmissor liberado é a noradrenalina, e no parassimpático é a acetilcolina. Esses neurotransmissores tem características estimulatórias ou inibitórias, dependendo do neurotransmissor liberado e do órgão que está recebendo o neurotransmissor.
Neuropatias periféricas
· Disfunção de um ou mais nervos periféricos, que resulta em danos no sistema nervoso periférico. Isso resulta em interferências nas tocas de informações entre o sistema nervoso central e o restante do organismo.
· Troca de mensagens entre organismo e sistema nervoso central fica prejudicada.
· Como cada nervo tem uma função específica na região inervada, uma vasta gama de sintomas pode ser evidenciada nas neuropatias periféricas. Isso depende do tipo de nervo que está sendo atingido.
· Sintomas envolvidos com neuropatias periféricas: formigamento (parestesia), agulhas, queimação, choques, fraqueza da musculatura, paralisia muscular, disfunções endócrinas, disfunção sexual.
· Se os nervos acometidos são predominantemente sensoriais, surgem sintomas principalmente sensoriais. Se os nervos acometidos são compostos por fibras motoras, haverão predomínio de sintomas motores. Se o prejuízo for das fibras autonômicas, ocorre uma disfunção orgânica.
Anatomia do nervo
· Nervo espinhal é fruto da junção da raiz motora e da raiz sensitiva que emergem da medula espinhal.
· O nervo consiste em um conjunto de feixes nervosos. Estes são compostos por várias fibras nervosas (neurônios), que podem ser mielínicas ou amielínicas, sensitivas ou motoras.
· Cada feixe nervoso apresenta um revestimento de tecido conjuntivo.
· Fibra nervosa é envolta por endoneuro.
· Feixe nervoso é envolto por perineuro.
· Conjunto de vários feixes nervosos é envolvido pelo epineuro.
· Os principais componentes dos nervos periféricos são: axônio e bainha de mielina (produzida pela célula de Schawnn).
· Neuropatias periféricas decorrem de lesões (comprometimento) nos axônios e/ou na bainha de mielina.
Classificação das lesões nervosas
· Causa: traumática e não traumática.
· Tipo de lesão: neuropraxia, axonotmese, neurotmese.
· Patologia: neuropatia axonal, neuropatia desmielinizante, neuronopatia.
De acordo com a causa
· Traumáticas:
· Mais comum.
· Traumas: esmagamento, compressão, estiramento, secção (corte) parcial ou total.
· Não traumáticas:
· Infecções víricas (de vírus);
· Processos inflamatórios;
· Exposição a toxinas;
· Distúrbios metabólicos (ex.: diabetes);
· Tumores;
· Neuropatias hereditárias.
De acordo com o tipo de lesão neural
· Neuropraxia:
· Tipo de lesão mais leve que pode ocorrer no nervo, sendo geralmente acometida a bainha de mielina.
· Lesão leve com perda motora e sensitiva, dependendo do tipo de fibra afetada.
· Interrupção local da condução do impulso.
· Lesão da bainha de mielina, interrompendo a condução do impulso no local, deixa o impulso lentificado.
· Não há alteração estrutural, não atinge o axônio.
· Recuperação rápida e completa: em poucos dias ou semanas. Bainha de mielina se recompõe.
· Axoniotmese:
· Destruição do axônio em algum local que compõe o nervo periférico.
· Associado a etiologia traumática.
· Bloqueio da condução do impulso nervoso (uma fibra nervosa comprometida, mas as outras ainda estão funcionando bloqueio parcial).
· Perda da integridade axonal e à degeneração Walleriana (degeneração dos componentes a frente da lesão).
· Recuperação depende da intensidade da desorganização neuronal e da distância ao órgão terminal.
· Neurotmese:
· Separação completa do nervo (vários feixes nervosos estão sofrendo lesão).
· Desorganização do axônio.
· Bloqueio total da condução elétrica, visto que todas as fibras nervosas estão comprometidas.
· Causada por fibrose tecidual (lesão nervosa é acompanhada por processo de cicatrização). A fibrose dificulta o crescimento axonal novamente.
· Interrupção do crescimento axonal.
· Raramente ocorre recuperação espontânea.
· Necessidade de intervenção cirúrgica.
· Graus de destruição do nervo: separação do epineuro, secção do perineuro, secção de todas as fibras incluindo a destruição do endoneuro.
De acordo com a patologia
· Neuropatia axonal:
· Está relacionada à lesão no axônio. Muito associada à axonotmese.
· Alvo primário de destruição: axônio.
· Padrão de lesão: degeneração Walleriana. Axônios distais fragmentam-se e desintegram-se em estruturas esféricas (ovóides de mielina).
· Degeneração Walleriana: a partir do ponto em que houve lesão do nervo periférico, o axônio todo se desintegra, assim como a bainha de mielina. Os restos celulares são fagocitados por macrófagos recrutados para possibilitar o processo de regeneração. Nesse sentido, a regeneração ocorre a partir do ponto em que houve a secção da fibra nervosa.
· Regeneração inicia-se no local da transecção.
· Células Schwann e membranas basais associadas guiam a formação de novos axônios, em uma taxa de crescimento de 1mm/dia.
· Conforme axônio vai crescimento, as bainhas de mielina vão sendo depositadas. No entanto, as novas bainhas são mais finas e menores que as originais.
· Neuropatia desmielinizante:
· Alvos primários de destruição: células de Schwann e bainhas de mielina.
· Bainhas de mielina sofrem degeneração de maneira aleatória, de forma que há danos descontínuos aos segmentos mielínicos (danos em várias regiões).
· A danificação da bainha de mielina lentifica o impulso nervoso ou, em algumas vezes, o impulso não passa. Isso gera prejuízos nas trocas de informações.
· Nos locais em que houve destruição de bainha de mielina, as células de Schwann e seus precursores se proliferam e reparam o local, na tentativa de refazer a bainha de mielina.
· No entanto, as novas bainhas de mielina são mais finas e menores que as originais.
· Neuronopatias:
· Acometimento do corpo celular do neurônio.
· Axônio proximal e distal sofre prejuízo.
· Alvo primário de destruição: corpo celular.
· Como consequência, ocorre degeneração secundária dos processos axonais. Assim, ocorre uma destruição indireta dos axônios e da bainha de mielina.
· Disfunção afeta tanto a parte proximal quando a distal do neurônio.
· Comprometimento:
· Neurônio motor: neuronopatia motora (só a parte do neurônio motor está comprometida).
· Neurônio sensitivo: ganglionopatia sensitiva (lesão no gânglio parte proximal e distal comprometidas).
Classificação neuropatias periféricas
De acordo com:
· Espessura da fibra (fina, grossa);
· Tipo de fibra (sensitiva, motora, autonômica);· Modo de instalação (tempo que leva para a neuropatia periférica se instalar no indivíduo: rápido, lento);
· Distribuição (distal, proximal, difusa);
· Padrão anatômico (mononeuropatia, polineuropatia).
Espessura da fibra
· As fibras nervosas variam no calibre e possuem bainha de mielina ou não.
· Quanto mais grossas são as fibras, mais mielinizada e maior a velocidade de condução do impulso nervoso.
· Fibras amielínicas são finas e apresentam baixa velocidade de condução.
· Dependendo da espessura da fibra, ocorre uma alteração dos sinais e sintomas que o indivíduo com neuropatia periférica apresenta.
· Cada tipo de fibra está relacionado a um tipo de função sensitiva ou motora do organismo.
Tipo de fibra
· Motora: neuropatia predominantemente motora.
· Sensitiva: neuropatia predominantemente sensitiva.
· Autonômica: neuropatia predominantemente autonômica.
· Mista: acomete mais de um tipo de fibra.
· Na neuropatia periférica e na neuropatia autonômica, ocorre uma diferença nos principais locais acometidos. Na primeira, há um prejuízo maior na parte muscular esquelética (membros). Já na segunda, há um prejuízo nas regiões viscerais. 
Modo de instalação
· Aguda: até 1 mês para começar a aparecer manifestações clínicas.
· Sub aguda: meses para aparecer manifestações clínicas.
· Crônica: anos para aparecer manifestações clínicas. Geralmente, pacientes diabéticos estão associados a neuropatias periféricas crônicas.
Distribuição das manifestações clínicas
· Proximal: sinais e sintomas mais próximos do plexo ou raízes espinais.
· Distal: sinais e sintomas mais afastados do plexo ou raízes espinais.
· Difusa: normalmente multifocal, sintomas e sinais proximais e distais.
· Podem ser simétricas (acomete os dois membros) ou assimétricas.
Padrão anatômico
· Mononeuropatia: apenas um nervo envolvido, disfunção local (só onde está ocorrendo a lesão nervosa). Geralmente causada por infecções ou traumas.
· Mononeuropatia múltipla: apresenta múltiplos focos (multifocal), mais de um nervo afetado. Envolvimento assimétrico de nervos individuais. A vasculite é a principal causa deste tipo de lesão.
· Polineuropatia: envolve vários nervos, axônios geralmente são a parte dos nervos afetada. Normalmente, ocorre de forma distal e simétrica (geralmente começa nas regiões dos pés e vai subindo até acometer as mãos e depois vai subindo). Comprometimento motor e sensitivo, ascendente. Generalizado. É um padrão muito conhecido como padrão meias e luvas. Muito comum na diabetes mellitus (pé é o primeiro local a apresentar os sintomas).
· Polirradiculoneuropatia: acometimento de nervos e raízes. Ocorre quando os sintomas aparecem de forma simétrica e difusa nas partes proximais e distais do corpo, devido ao comprometimento das raízes, além dos nervos periféricos.
· Plexopatia: comprometimento do plexo nervoso, levando a um acometimento de toda a região inervada pelo plexo.
Consequências das lesões nervosas
· Alteração na transmissão do impulso nervoso. Por mais que haja regeneração, a transmissão não é fidedigna a devolver toda a funcionalidade do nervo prejudicado.
· Perda de funções motoras, sensitivas ou autônomas, dependendo da fibra acometida.
· Cada nervo tem funções altamente especializadas em determinadas regiões do corpo, podendo levar a sintomas variados (formigamento, queimação, fraqueza).
Sinais clínicos que sugerem neuropatia periférica
· Fraqueza;
· Hipotonia;
· Hiporreflexia;
· Alterações de sensibilidade;
· Ataxia sensitiva e tremor;
· Alterações tróficas e deformidades;
· Alterações autonômicas.
Neuropatias periféricas são divididas em dois grandes grupos
· Parenquimatosas:
· Lesão atinge fibra nervosa (corpo neuronal, axônios e suas terminações, células de Schwann e bainha de mielina).
· Diagnóstico inespecífico, visto que muitas doenças podem levar a um quadro de neuropatia, sendo mais difícil fechar um diagnóstico.
· Neuropatias axonais, neuropatias desmielinizantes, neuronopatias.
· Intersticiais:
· Tecido de sustentação e vasos são primariamente afetados.
· Compartimento primeiramente acometido é o tecido conjuntivo e vasos do endoneuro, epineuro e perineuro.
· Fibra nervosa é lesionada indiretamente lesão da fibra nervosa é secundária.
· Doenças de base levam a lesões na fibra, geralmente.
· Vasculites, hanseníase, doença Lyme, Herpes-zóster, HTLV-1, amiloidose, neuropatia diabética.
Resumo de acometimentos das doenças
Várias doenças podem danificar os nervos periféricos e levar a neuropatias periféricas
Grupos de doenças que podem levar a danos nervosos:
· Doenças inflamatórias;
· Infecções;
· Alterações metabólicas, como diabetes;
· Lesões tóxicas;
· Traumas;
· Doença (para)neoplásica;
· Defeito genético hereditário.
Neuropatias periféricas inflamatórias
· Síndrome de Guillain-Barré;
· Doença de Lyme;
· Sarcaoidose;
· Poliarterite;
· Artrite reumatóide.
Síndrome de Guillain-Barré
· Desordem rara, em que o sistema imunológico ataca o próprio nervo, levando a um quadro de neuropatia periférica.
· Normalmente, ocorre devido a reações desencadeadas por alguns agentes infecciosos prévios.
· Cerca de 2/3 dos casos diagnosticados com a síndrome são precedidos por uma infecção aguda.
· Sintomas:
· Dormência e queimação nas extremidades dos membros (primeiro nos membros inferiores).
· 50% dos pacientes apresentam dor neuropática lombar ou dor nas pernas.
· Fraqueza progressiva muscular: sinal muito perceptível ao paciente.
· É uma doença autoimune, na qual o sistema imunológico passa a atacar a bainha de mielina (também pode haver destruição do axônio), estrutura que recobre e protege nervos periféricos, garantindo a velocidade de condução dos estímulos motores. Isso resulta na diminuição da velocidade da condução do impulso nervoso, levando a um prejuízo das funções, principalmente motoras.
· A gravidade da síndrome ocorre quando os músculos respiratórios e cardíacos começam a ser acometidos, em que o indivíduo pode entrar no quadro fatal da doença.
· É uma síndrome classificada como polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda (várias raízes e nervos periféricos são acometidos, com uma desmielinização por conta de um processo inflamatório agudo).
· Destruição da bainha de mielina:
· Antígenos (Ag) na bainha são desconhecidos.
· Antígenos são reconhecidos por anticorpos gerando uma opsonização na bainha de mielina, induzindo o processo de fagocitose.
· Anticorpos ativam o sistema complemento, gerando o MAC (poro na membrana), que causa um desequilíbrio eletrolítico e causa injúria no nervo. O macrófago então fagocita a bainha de mielina.
· Destruição do axônio:
· Antígenos denominados gangliosídeos (fazem parte do axolema, que consiste na membrana celular que fica em torno do axônio e realiza a manutenção do potencial de membrana através da abertura e fechamento de receptores).
· Gangliosídeos apresentam resíduos de ácido siálico e são muito predominantes no sistema nervoso.
· A membrana plasmática (axolema) tem algumas regiões de microdomínios lipídicos, também chamados de lipidiraftes, que junto com outras proteínas fazem o processo de reconhecimento e adesão celular. Assim, são importantes na função do axônio e promovem adesão entre células, além de influenciar várias funções.
· Anticorpos (Ac) antigangliosídeos ligam-se aos antígenos e induzem o processo de fagocitose dos gangliosídeos da membrana neuronal. 
· Anticorpos ativam o sistema complemento, ocorre a formação de MAC no axônio, gerando um desequilíbrio eletrolítico. Com isso, a bainha de mielina se solta e o macrófago adentra na bainha de mielina e axônio.
· Isso leva a uma destruição dos neurônios e, indiretamente, a uma destruição da bainha de mielina (por degeneração Walleriana).
· Infecções que podem desencadear a síndrome de Guillain-Barré (SGB):
· Campylobacter (causa diarreia) a mais comum.
· Zika;
· Dengue;
· Chikungunya;
· Citomegalovírus;
· Vírus Epstein-Barr;
· Sarampo;
· Vírus de influenza A;
· Mycoplasma pneumoniae;
· Enterovírus D67;
· Hepatite A, B, C.
· HIV;
· Outros.
· Geralmente, a doença aparece algunsdias ou semanas após uma infecção do trato respiratório e digestivo. Em casos raros, cirurgia recente ou vacinação pode desencadear a SGB.
· Atenção aos sintomas: perda de reflexos em braços e pernas, hipotensão ou baixo controle da pressão arterial, dormência, sensibilidade ou dor muscular (pode ser cãibra), em casos brandos pode haver fraqueza em vez de paralisia.
· Campylobacter jejuni:
· Quando o indivíduo entra em contato com o Campylobacter jejuni, o sistema imune reconhece, células apresentadoras de antígenos fagocitam e apresentam para a célula de defesa (linfócito B e T). Os linfócitos B produzem anticorpos para antígenos presentes na superfície do agente infecioso.
· Um desses anticorpos é contra o gangliosídeo presente na superfície do agente infecioso.
· Esse anticorpo também reconhece e ataca o gangliosídeo do axolema por reação cruzada. Isso ocorre devido à semelhança de regiões entre os dois tipos de gangliosídeos. Com isso, ocorre ativação do sistema complemento e do complexo de ataque à membrana (MAC). Isso leva a um desequilíbrio eletrolítico e a um processo de destruição pelos macrófagos (fazem fagocitose devido à opsonização da região).
· Ocorre degeneração axonal seguida pela fragmentação da bainha de mielina.
· A síndrome pode ocorrer ou não devido a infecções prévias.
· Sinais de alerta: dificuldades respiratórias, formigamento nas mãos, fraqueza muscular, formigamento nos pés. Caso apresente associação desses sintomas após uma infecção, procure atendimento, visto que pode ser indício da Síndrome de Guillain-Barré.
Neuropatias periféricas infecciosas
· Hanseníase;
· Difteria;
· Vírus varicela-zoster.
Hanseníase
· Tipo de neuropatia predominantemente sensitiva.
· Antigamente conhecida como lepra, é uma doença infeciosa causada pela bactéria Mycobacterium leprae ou bacilo de Hansen. 
· Não é hereditária e sua evolução depende de características do sistema imunológico do indivíduo que foi infectado (predomínio de resposta celular = baixa quantidade de bacilo, predomínio de resposta humoral = alta quantidade de bacilo, maior carga bacteriana).
· É uma doença crônica.
· O Mycobacterium leprae é um parasita intracelular obrigatório, bacilo álcool-ácido resistente, fracamente gram-positivo, que infecta os nervos periféricos e, mais especificamente, as células de Schwann.
· A bactéria invade o macrófago para chegar em seu destino, que são regiões com a temperatura mais amenas (27°C), como pele e os nervos.
· São bactérias imóveis, que se reproduzem por divisão binária. Devido a sua imobilidade, precisa do macrófago para se locomover pelo organismo.
· Macrófago fagocita a micobactéria, a qual consegue sobreviver em baixas quantidade de oxigênio, ficando abrigada no interior do macrófago.
· Contaminação: pode ocorrer a partir da exposição das condições higiênicas inadequadas ou do contato íntimo com o portador sem tratamento.
· Sintomas:
· Caroços e placas em qualquer lugar do corpo;
· Sensação de formigamento;
· Fisgadas ou dormência nas extremidades;
· Manchas brancas e/ou avermelhadas;
· Perda da sensibilidade (dor, calor, principalmente nas extremidades);
· Pode haver diminuição da força muscular;
· Sensação de areia nos olhos, vistas embaçadas;
· Nariz entupido com frequência, com aparecimento de sangue e feridas.
· Mecanismo:
1. Inalação dos bacilos por uma pessoa suscetível;
2. Macrófagos alveolares fazem o processo de depuração dos bacilos (fagocitose);
3. Bacilos se disseminam pelo sangue;
4. Bacilos chegam em locais que apresentam maior afinidade, como nervos e pele;
5. Proliferação dos bacilos, principalmente nas células de Schwann.
· 90% das pessoas que entram em contato com o bacilo são naturalmente resistentes. 10% apresentam algum tipo de sintoma.
· Sintomas estão relacionados a uma variedade espectral que depende do tipo de resposta imunológica do indivíduo (padrão celular – TH1 ou padrão humoral – TH2). 
· Com isso, observam-se dois polos das doenças:
· Polo tuberculoide: resposta celular (padrão TH1) muito eficiente, levando a formação de granulomas, eliminando grande quantidade de bacilos. São paucibacilares.
· Polo lepromatoso/virchowiano: resposta humoral (padrão TH2). A produção de anticorpos não é eficaz visto que os bacilos são intracelulares obrigatórios. Com isso, a resposta imunológica não é muito eficiente para eliminar este tipo de patógeno. São multibacilares.
· Polos intermediários: borderline tuberculoide, borderline bordeline, borderline lepromatoso. É um espectro indeterminado, em que não dá para saber exatamente o tipo de reação imunológica do indivíduo.
· A doença acomete principalmente os nervos superficiais da pele e troncos nervosos periféricos (localizados na face, pescoço, terço médio do braço e abaixo do cotovelo e dos joelhos), mas também pode afetar os olhos e órgãos internos (mucosas, testículos,
· ossos, baço, fígado, etc.).
· O macrófago infectado no pulmão pode chegar ao destino alvo dos bacilos de Hansen, onde os bacilos tem preferência. Lá, o macrófago proporciona o contato do micobacterium com a célula de Schwann. 
· Uma vez em contato com a célula de Schwann, o micobacterium tem em sua superfície moléculas como o PGL-1 e LBB21, que se ligam, na célula de Schwann, ao distrogligano e à laminina, respectivamente. A interação entre estas moléculas permite a entrada da bactéria na célula de Schwann. 
· Possíveis mecanismos de danos ao nervo periférico (hipóteses):
· Isquemia: processo inflamatório leva a um recrutamento de células de defesa. Estas junto ao fluido intersticial levam a um edema da bainha de mielina e compressão do nervo periférico. Isso leva a um quadro de isquemia, que lesiona o nervo periférico.
· Apoptose: macrófagos ativam linfócitos T, que induzem citólise e consequentemente a apoptose. Os próprios mediadores inflamatórios também podem induzir o processo de citólise.
· Desmielinização: citólise mediada por células T e mediadores inflamatórios provocam a desmielinização.
Neuropatias periféricas metabólicas, hormonais e nutricionais
· Diabetes;
· Alcoolismo;
· Deficiência nutricional;
· Mieloma múltiplo;
· Amiloidose;
· Uremia;
· Macroglobulinemia.
Diabetes
· Doença caracterizada pela elevação da glicose no sangue (hiperglicemia).
· Ocorre diminuição ou ausência da produção de insulina.
· Dois tipos: diabetes mellitus tipo 1 e diabetes mellitus tipo 2.
· Diabetes tipo 1: característica autoimune. Acomete crianças e jovens, geralmente. São conhecidos como insulino-dependentes. Isso ocorre porque o pâncreas sofre uma agressão e as células beta pancreáticas, produtoras de insulina, são destruídas. Com isso, o indivíduo não produz insulina (ausência completa de insulina). Consequentemente, a glicose fica aumentada no sangue, uma vez que não é internalizada pelas células.
· Diabetes tipo 2: adquirida em pessoas mais velhas. Está relacionada aos hábitos de vida, prática de exercícios físicos. Em um primeiro momento, o indivíduo produz a insulina, no entanto os tecidos periféricos não respondem a tal hormônio (resistência periférica à insulina). Em determinado momento, as células beta-pancreáticas entram em exaustão e ocorre morte progressiva das células, levando a uma diminuição da quantidade de insulina produzida. Quando ocorre uma diminuição na quantidade de insulina e a quantidade de glicose no sangue é alta, diz-se que o diabetes tipo 2 está completamente instalado.
· Independente do tipo de diabetes, quando o indivíduo fica por muito tempo em desarranjo da quantidade de glicose no sangue (hiperglicemia), tende a ocorrer complicações (macrovasculares e microvasculares).
· Complicações macrovasculares: comprometimento de artérias de médio e grande calibres. Diabetes contribui, por exemplo, para a formação de placas de aterosclerose.
· Complicações microvasculares: disfunção capilar, particularmente em rins, retina e nervos.
· Danos ocorrem preferencialmente em rins, retina e nervos periféricos, porque as células não diminuem a quantidade de glicose no meio intracelular (não ocorre um feedback negativo), diferentedo que ocorre nos demais órgãos, que bloqueiam transportadores de glicose. Em tais órgãos, não ocorre uma constância da quantidade de glicose no interior da célula, havendo um gradiente de glicose muito elevado em indivíduos diabéticos.
· Rins, retina e nervos acumulam glicose em seu interior.
Fisiopatologia das complicações de DM
· Células com resistência periférica à insulina não utilizam a glicose de maneira adequada. Isso faz com que as células utilizem triglicerídeos (antes armazenados nos adipócitos). Ácidos graxos são metabolizados e oxidados (beta-oxidação). Tal processo oxidativo leva a produção de radicais livres.
· Concomitantemente, a hiperglicemia intracelular (em células que não respondem diminuindo a entrada da glicose) promove o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (EROS) pela mitocôndria. Isso porque a glicose estimula a fosforilação oxidativa e, consequentemente, a formação de EROS. Há um excesso de produção de EROs que supera os antioxidantes presentes na célula para neutralizá-los.
· EROs geram danos no DNA nuclear.
· Na tentativa de reparar o dano, ocorre um aumento da quantidade de PARP (enzima envolvida no reparo do ácido nucleico danificado). 
· Para tentar diminuir a produção de EROs, a PARP inibe a GAPDH (gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase), que consiste na primeira enzima da via glicolítica.
· A inibição da GAPDH tende a diminuir a produção de EROs, mas ocorre também uma diminuição da via glicolítica e em compensação um aumento de outras vias envolvidas na fisiopatologia da DM.
EROs da beta-oxidação e do aumento da fosforilação oxidativa danos ao DNA enzima PARP é ativada PARP inibe a GAPDH diminuição da via glicolítica (para diminuir a produção de EROs) + ativação de 5 vias que favorecem as complicações da diabetes produção de EROs.
· Vias ativadas quando há um excesso de glicose no citoplasma (glicose não está sendo utilizada na mitocôndria):
· Ativação das vias dos polióis: conversão de monossacarídeos na forma de álcool. No caso da glicose, ocorre a produção de sorbitol, por meio da enzima aldose redutase. Os tecidos que apresentam tal enzima (como retina, córnea, célula de Schwann, endotélio) acabam produzindo o álcool sorbitol. Esse processo leva a produção de EROs.
· Para ocorrer a conversão de glicose em sorbitol, a enzima utiliza o NADPH.
· NADPH é fundamental para restaurar a função da glutationa (NADPH promove a redução da substância), um antioxidante natural produzido pela célula.
· Como o NADPH é utilizado pela enzima aldose redutase, há uma diminuição na sua quantidade disponível e, consequentemente, ocorre uma redução da conversão da glutationa em sua forma antioxidante. Isso faz com que os EROs se sobressaiam ainda mais.
· Sorbitol depois é convertido em frutose (pela enzima sorbitol desidrogenase), processo que também leva a produção de espécies reativas de oxigênio.
· Formação de AGE (produtos finais de glicação avançada):
· A glicose entra no organismo com a função de ser substrato energético. Quando ela está em excesso, a glicose pode formar aldeídos (pela ativação das vias dos polióis). Quando estes derivados de glicose se ligam a outras estruturas (proteínas, lipídeos), são chamados de AGEs.
· A ligação dos derivados de glicose com as proteínas faz com que estas são funcionem adequadamente.
· Ex.: AGEs podem se ligar com a fibronectina (proteína envolvida com a cicatrização). Quando isso ocorre, a cicatrização não ocorre de maneira adequada. Por essa razão, a cicatrização de diabéticos não é tão eficiente.
· Produtos finais de glicação avançada (AGEs): é responsável por um prejuízo de função proteica.
· Uma vez que ocorre a glicação de uma substância (proteína, lipídeo ou outras substâncias), sua funcionalidade ocorrerá apenas quando houver ligação a um receptor (receptores de AGE = RAGEs). Por essa razão, a diminuição de GAPDH promove o aumento de RAGEs.
· Expressão de RAGEs:
· São receptores dos produtos finais de glicação avançada.
· AGEs ligam-se aos RAGEs. 
· Várias células apresentam a expressão destes receptores, como macrófagos, linfócito, endotélio, músculo liso, matriz extracelular.
· As células, uma vez ativadas pela ligação do receptor ao substrato, ocorre a liberação de citocinas inflamatórias e o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (estresse oxidativo). Tudo isso associado a liberação de fatores de crescimento, proliferação dos músculos lisos e efeito pró-coagulante do endotélio leva a complicações vasculares devido ao diabetes (hiperglicemia).
· Consequência: diminuição da luz do vaso.
· Citocinas pró-inflamatórias lesam o vaso sanguíneo.
· Proliferação do músculo liso aumenta a espessura dos vasos.
· Favorece processo de aterosclerose = desnudamento do endotélio.
· A liberação de ácidos graxos com intenção energética pode favorecer a formação das placas ateroscleróticas, devido a sua entrada nas células endoteliais.
· RAGEs, que estão ancorados de maneira cruzada na matriz extracelular, promove a diminuição da elasticidade arterial.
· RAGEs estimulam a perda de líquido deixando o sangue mais viscoso, sendo mais fácil a formação de trombos, além de favorecer lesões endoteliais.
· Ativação de PKC:
· Aumento na produção de diacilglicerol (DAG) e consequentemente o aumento na ativação da proteína quinase C (PKC).
· Na diabetes, o receptor periférico capta a insulina (que em situações fisiológicas realiza uma autofosforilação no resíduo de tirosina para ativar o canal de glicose GLUT-4), mas a célula, de alguma forma, não consegue captar a glicose (seja por alterações no receptor da insulina, seja por alterações no receptor da glicose).
· Como a glicose não é captada a célula utiliza-se de fontes energéticas alternativas, como o ácido graxo (retirado do glicerídeo do tecido adiposo).
· Ácidos graxos sofrem processo de beta-oxidação, para a formação de ATP e liberação de energia.
· No processo de beta-oxidação, ocorre a formação de intermediários lipídicos, como a ceramida e o diacilglicerol.
· O diacilglicerol ativa a PKC, uma proteína quinase responsável por fosforilação em resíduos de serina e treonina.
· Dessa forma, a fosforilação ocorre em outros resíduos diferentes da tirosina (relacionada a ativação de GLUT-4), e ocorre uma inativação do receptor de insulina e não transmite o sinal para o GLUT-4 chegar à superfície celular.
· Tecidos resistentes perifericamente à insulina.
· Além disso, a ativação de PKC estimula a produção de diversos fatores. 
-Aumento da produção de endotelina (ET-1) e diminuição da produção de óxido nítrico (NO): diminuição da vasodilatação, anormalidade no fluxo sanguíneo.
-Aumento de VEGF (fator de crescimento): aumento da permeabilidade vascular (saída de líquido do vaso sanguíneo para tecido adjacente, aumentando a viscosidade e favorecendo a formação de trombos desequilíbrio da tríade de Virchow) e da angiogênese.
-Aumento da produção de fatores de crescimento de transformação (TGF-beta): estimulação de fatores de colágeno e ativação de fibronectina, levando a oclusão capilar.
-Aumento da estimulação do inibidor de plasminogênio (PAI-1) (lembrando que plasminogênio realiza a quebra dos trombos/fibrinólise): diminuição da fibrinólise, gerando oclusão vascular.
-Aumento dos fatores de transcrição nuclear (NFKB): aumento da expressão genética de citocinas pró-inflamatória, levando à produção de espécies reativas de oxigênio.
-Ativação da NAD(P)H oxidase: aumento na produção de espécies reativas de oxigênio, gerando múltiplos efeitos.
 
· Ativação da via da hexosamina:
· Hexosamina consiste a adição de grupamento amino na glicose, levando à produção de Uridina-difosfato-acetilglicosamina (UDPGlcnac).
· A formação de hexosaminas leva a alterações da expressão gênica, aumentando a expressão de TGF-beta e de PAI-1.
· TGF-beta: estimula a produção de colágeno e fibronectina rigidez dos vasos e formação de trombos (oclusão capilar).
· PAI-1: impede a fibrinólise oclusão vascular favorecida.
· A oclusão vascular diminui o fluxo sanguíneo para um determinado tecido,levando a quadros de isquemia.
· Assim, o excesso de glicose é responsável pela ativação de diversas vias, que prejudicam a funcionalidade celular.
Neuropatia diabética
· Diabetes afeta os nervos: isso porque os nervos periféricos apresentam uma certa vascularização. 
· O excesso de glicose no interior dos nervos periféricos leva a ativação das vias já citadas (são cinco), levando por exemplo, à formação de placas ateroscleróticas. Isso prejudica a irrigação dos nervos, levando a quadros de isquemia pela privação de nutrientes e oxigênio.
· A neuropatia diabética consiste em um transtorno demonstrável, clinicamente evidente ou subclínico, que ocorre nas configurações de diabetes mellitus sem outra causa para neuropatia periférica. Inclui manifestações somáticas e/ou autonômicas. (American Diabetes Association)
· Hiperglicemia aumenta os danos microvasculares (risco 10 vezes maior) e os danos macrovasculares (risco 2 vezes maior).
· Dislipidemia, decorrente do desbalanço na quantidade lipídica, contribui para os danos macrovasculares (placas ateromatosas, que contribui para o quadro de isquemia).
· A hiperglicemia, além de induzir o estresse oxidativo, pode levar a um quadro direto de desmielinização e perda axonal (lesão neuronal ao paciente), levando a diversos sinais e sintomas relacionados com diversos tipos de neuropatia.
· Na neuropatia diabética, as alterações dos vasos sanguíneos arteriais podem ocorrer de forma sistêmica.
· Podem existir diversos tipos de neuropatias diabéticas, seja por comprometimento motor, sensitivo ou autonômico.
· Neuropatias diabéticas: síndromes clínicas/subclínicas heterogêneas e complexas (depende do tipo de fibra acometida) associadas à perda progressiva das fibras nervosas do sistema nervoso periférico somático e autonômico que acarretam sequelas devastadoras entre pacientes com diabetes mellitus (DM).
· Classificação para neuropatias diabéticas:
· Polineuropatia simétrica: neuropatia autonômica, polineuropatia sensorial distal (a mais comum).
· Neuropatia focal/multifocal assimétrica: neuropatias craniais, mononeuropatia de membro, neuropatia por compressão (femoral, ciático, ulnar, peritoneal), mononeuropatias truncais, múltiplas mononeuropatias, neuropatia motora assimétrica.
· Várias classificações são propostas na literatura. Uma das mais utilizadas é a de Thomas (1999), adaptada para Andew Boulton (2001). Nesta, diz-se que as diferentes formas podem ocorrer simultaneamente em um mesmo paciente. A classificação tem finalidade predominantemente didática.
· Neuropatia diabética mais comum: polineuropatia simétrica distal ou sensitivo-motora, denominada de “neuropatia diabética periférica” ou polineuropatia diabética (PND). Sua apresentação se inicia distalmente (das raízes e plexos), primeiro nos pés e depois nas mãos característica de “meia e luva” (consiste na primeira representação da imagem acima).
· Acomete principalmente o pé.
· Nomenclatura: polineuropatia simétrica distal.
· Polineuropatia: acometimento de vários nervos.
· Simétrica: acometimento de ambos os lados.
· Distal: distal ao plexo ou à raiz.
· Pé diabético: está relacionado às complicações causadas pela diabetes.
· Isquemia (comprometimento macro e microvascular).
· Comprometimento do nervo periférico.
· Sintomas: dor, calo, dormência, deformidade, úlceras, gangrena e amputação.
· No pé diabético, pode haver envolvimento dos nervos periféricos (neuropatia) e comprometimento vascular (angiopatia).
· O comprometimento vascular é responsável por um quadro isquêmico (oclusão arterial), que diminui a quantidade de oxigênio, nutrientes e células de defesa. Isso leva a um processo de gangrena, geralmente úmida e posteriormente amputação.
· O comprometimento dos nervos periféricos (seja pela fibra nervosa motora, sensorial ou autonômica). 
· Alterações na fibra autonômica leva a desregulação autonômica (diminuição de suor pé seco, diminuição na regulação do fluxo sanguíneo pé gelado, formação de fissuras e infecções, que podem evoluir para úlceras e gangrena). Comprometimento sensitivo diminui a sensação protetora da dor (a não percepção de dor facilita o processo de injúrias). Por fim, o comprometimento motor leva a uma fraqueza muscular, promovendo um desvio de coordenação e postura do indivíduo. Isso tudo (falta de sensibilidade e incoordenação) gera pontos de pressão no pé em locais distintos, os quais são anormais. Os locais mais pressionados, nesse sentido, são aqueles que apresentam osso, formando espessamentos e calos. Tais calos podem formar um processo infeccioso e evoluir para abcessos e úlceras, podendo levar a um quadro de gangrena e amputação.
· Desenvolvimento de calos: neuropatia motora deformidade pressão anormal calos hematoma caloso abscesso/úlceras.
· Disautonomia/ disfunção autonômica: neuropatia autonômica pé ressecado desenvolvimento de fissuras infecção abcesso úlcera.
· Sinais e sintomas da neuropatia diabética, de acordo com as fibras acometidas:
 
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BBPM IV Patologia
 
Neuropatias periféricas
 
SISTEMA NERVOSO
 
·
 
Sistema nervoso central:
 
encéfalo e medula espinhal.
 
·
 
Sistema nervoso periférico:
 
composto por nervos, 
gânglios e 
terminações nervosas
. 
É 
dividido em 
s
istema nervoso somático
 
(controle voluntário
 
e 
consciente, geralmente relacionado com a inervação 
dos músculos esqueléticos
) e 
sistema nervoso 
autônomo
 
(controle involuntário
 
e inconsciente
, 
dividido em 
simpático e parassimpático).
 
 
·
 
No sistema nervoso periférico, existem os nervos 
cranianos (12 pares) e nervos 
raquidianos/medulares/espinais (31 pares: 8 pares 
cervicais, 12 pares torácicos, 5 pares lombares, 5 
pares sacrais, 1 par coccígeo).
 
 
·
 
Raiz nervos
a: consiste na emergência das fibras 
nervosas na medula espinhal. A junção da raiz 
sensitiva com a raiz motora forma a raiz espinal (nervo 
espinal). O conjunto de raízes espinais dá origem aos 
plexos (cervical, braquial, lombossacral).
 
·
 
Sistema nervoso peri
férico somático:
 
é composto por 
neurônio sensitivo (aferente) que entra na parte 
posterior da medula, lá faz conexão com neurônio 
associativo ou diretamente com neurônio motor. 
Neurônio motor sai pela região anterior da medula e 
executa uma determinada açã
o muscular.
 
·
 
Sistema nervoso periférico autonômico:
 
realiza a 
inervação direta das vísceras, glândulas
. Geralmente 
sistema simpático tem ações antagônicas ao sistema 
parassimpático (simpático estimula dilatação da 
pupila e parassimpático estimula constrição
, por 
exemplo).
 
 
·
 
Na 
fibra nervosa somática, o principal 
neurotransmissor liberado é a acetilcolina
 
(efeito 
estimulatório). No 
sistema nervoso autônomo 
simpático, o neurotransmissor liberado é a 
noradrenalina, e no parassimpático é a acetilcolina
. 
Esses ne
urotransmissores tem características 
estimulatórias ou inibitórias
, dependendo do 
neurotransmissor liberado e do órgão que está 
recebendo o neurotransmissor.
 
 
1 BBPM IV Patologia 
Neuropatias periféricas 
SISTEMA NERVOSO 
 Sistema nervoso central: encéfalo e medula espinhal. 
 Sistema nervoso periférico: composto por nervos, 
gânglios e terminações nervosas. É dividido em 
sistema nervoso somático (controle voluntário e 
consciente, geralmente relacionado com a inervação 
dos músculos esqueléticos) e sistema nervoso 
autônomo (controle involuntário e inconsciente, 
dividido em simpático e parassimpático). 
 
 No sistema nervoso periférico, existem os nervos 
cranianos (12 pares) e nervos 
raquidianos/medulares/espinais (31 pares: 8 pares 
cervicais, 12 pares torácicos, 5 pares lombares, 5 
pares sacrais, 1 par coccígeo). 
 
 Raiz nervosa: consiste na emergência das fibras 
nervosas na medula espinhal. A junção da raiz 
sensitiva com a raiz motora forma a raiz espinal (nervo 
espinal). O conjunto de raízes espinais dá origem aos 
plexos (cervical, braquial, lombossacral). 
 Sistema nervoso periférico somático:é composto por 
neurônio sensitivo (aferente) que entra na parte 
posterior da medula, lá faz conexão com neurônio 
associativo ou diretamente com neurônio motor. 
Neurônio motor sai pela região anterior da medula e 
executa uma determinada ação muscular. 
 Sistema nervoso periférico autonômico: realiza a 
inervação direta das vísceras, glândulas. Geralmente 
sistema simpático tem ações antagônicas ao sistema 
parassimpático (simpático estimula dilatação da 
pupila e parassimpático estimula constrição, por 
exemplo). 
 
 Na fibra nervosa somática, o principal 
neurotransmissor liberado é a acetilcolina (efeito 
estimulatório). No sistema nervoso autônomo 
simpático, o neurotransmissor liberado é a 
noradrenalina, e no parassimpático é a acetilcolina. 
Esses neurotransmissores tem características 
estimulatórias ou inibitórias, dependendo do 
neurotransmissor liberado e do órgão que está 
recebendo o neurotransmissor.