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----------------IMPORTÂNCIA FISIOLÓGICA---------------- ➔ A remoção de células funcionalmente dispensáveis, infectadas ou potencialmente neoplásicas é conduzida por vias de morte celular programada (PCD), destacando seus papéis importantes na homeostase, defesa do hospedeiro contra patógenos, câncer e uma série de outras patologias. ➔ Vários tipos de vias de MCP foram descritos, incluindo apoptose, necroptose, piroptoses e autofagia; eles empregam processos moleculares e celulares distintos e diferem em seus resultados, como a capacidade de desencadear respostas inflamatórias. ➔ Muitos pesquisadores dividem os processos de morte celular em: - Morte celular que pode levar a um processo inflamatório → necroptose e piroptose. - Morte celular que não leva a um processo inflamatório → apoptose e autofagia. --------------------------APOPTOSE-------------------------- ➔ Processo fisiológico de morte celular programada. ➔ Processo ativo que não causa nenhum tipo de dano tecidual. ➔ A inibição deste processo é ativa e altamente regulada. ➔ O câncer silencia os supressores responsáveis pela ativação do processo apoptótico. Fases 1. Compactação celular; 2. Invaginações na membrana; 3. Condensação da cromatina; 4. Fragmentação do DNA; 5. Divisão da célula morta em vesículas membranares (corpos apoptóticos) que são fagocitados. Processos bioquímicos Proteólise: Quebra de organelas por enzimas proteolíticas para a compactação Fragmentação genômica: Fragmentação do DNA por moléculas endonucleases Perda de assimetria da membrana celular: Ocasionadas pelas invaginações que se direcionam ao centro da célula. Fragmentação celular Apoptose X necrose ➔Ocorre dentro de intervalos fisiológicos. ➔Compactação celular. ➔Resulta de diversos passos intrinsecamente regulados. ➔Participa no equilíbrio homeostático do organismo. ➔ Fenômeno individual celular (suicídio celular). ➔As vesículas formadas são removidas por fagositose, num processo rápido que não deixa vestígios. ➔Resulta da alteração súbita de um ou mais intervalos fisiológicos (pH, temp., etc) ➔Citoplasma “incha” ➔Resulta da inviabilização metabólica da célula. ➔Não tem funções homeostáticas. ➔ Fenômeno coletivo as células vizinhas. ➔O derramamento do fluido celular inicia a inflamação que dura horas ou dias e originam cicatrizes. O que leva a célula fazer apoptose? Ausência de sinais positivos ➔ Fatores de crescimentos ➔ Interleucina-2 (IL-2) Presença de sinais negativos ➔ Aumento dos níveis de oxidantes dentro da célula (ex: exposição exacerbada a raios ultravioleta). ➔ Estímulo tóxico: vírus, agentes químicos, radiação ionizante. ➔ Danos no DNA (p53) ou por oxidantes. Ativadores de morte: - Fator de necrose tumoral alfa (TNF-a); - Linfotoxina (TNF-b); - Ligante Fas (FasL). Controle de apoptose ➔ A apoptose em condições biológicas é uma resposta celular a variações: - No meio extracelular; - Na membrana citoplasmática; - No interior das células. ➔ A resposta ao estímulo pode ser variável pois depende de outros fatores celulares e ambientais. Vias que iniciam a apoptose Intrínseca/mitocondrial 1. Quando ocorre um dano no DNA a p53 é ativada e esta irá interagir com as proteínas BCL-2 BcL-2 que controlam a abertura e o fechamento dos poros da mitocôndria. 2. Ao abrir seus poros a mitocôndria vai liberar proteínas (citocromo C, smac/DIABLO, AiF) que vão desencadear a ativação da prócaspase 9 ou 7, que são as caspases iniciadoras da via intrínseca. 3. Nesta via há a formação do complexo apoptossoma, composto pelo citocromo C e a molécula Apaf 1 e a prócaspase 9. O smac/DIABLO é um bloqueador das IAPs (moléculas inibidoras da apoptose). Extrínseca/Receptores de morte 1. Moléculas sinalizadoras (Fas, TNF alfa) se ligam aos receptores de membrana, estes estão ligados a procaspase 8 ou a 10 (domínio interno com função quinase). 2. A procaspase 8 ou a 10 é fosforilada e consequentemente ativada sendo chamada de caspase 8 ou 10, que são as caspases iniciadoras da via extrínseca. A caspase 8 e a caspase 9 vão ativar a caspase 3 que é uma caspase efetora, ela é responsável pela clivagem das proteínas responsáveis pelo processo apoptótico → ativação de endonucleases, proteínas do citoesqueleto, externalizar fosfato deuserina. ➔ Após a ativação das caspase efetoras há a formação dos corpos apoptóticos que serão fagocitados pelos macrófagos fazendo um processo antiinflamatório. ➔ Quando são ativadas as caspases, os receptores XRP 8 são ativados e irão proporcionar a inversão da bicamada lipídica da membrana celular. ➔ Na membrana há uma molécula chamada fosfatidilserina, que na inversão vai para o meio extra celular, os macrófagos possuem receptores específicos que a reconhecem e portanto poderão fagocitar. Família das caspases ➔ Caspases são um grupo de proteases baseadas em cisteína, enzimas com um resíduo de cisteína capazes de clivar outras proteínas depois de um resíduo de ácido aspártico, uma especificidade incomum entre proteases. ➔ Existem dois tipos de caspases: - Caspases iniciadoras: (ex: caspase-8, caspase-9) clivam pro-formas inativas de caspases efetoras, ativando-as; - Caspases efetoras: (ex: caspase-3, caspase-7) clivam outros substratos protéicos da célula resultando no processo apoptótico. Bcl-2 ➔ Dímeros pró-apoptóticos: BAX, são homodímeros que aumentam a permeabilidade mitocondrial. ➔ Membros anti-apoptóticos: Bcl-2 e Bcl-XL, são heterodímeros que formam dímeros com membros pró-apoptóticos para inativá-los. Apoptose e câncer -----------------NECROSE E NECROPTOSE------------------ ➔ A necrose tem sido descrita como uma consequência de estresse físico-químico extremo, como calor, choque osmótico, estresse mecânico e congelamento-descongelamento, que matam as células de forma rápida e direta. ➔ A perda da integridade da membrana e a liberação do conteúdo intracelular conferem às células necróticas a capacidade de induzir uma resposta inflamatória. ➔ A necrose regulada, denominada necroptose, é negativamente regulada pela caspase-8 e depende da atividade da quinase de RIPK1 e RIPK3. ➔ A necroptose leva à rápida permeabilização da membrana plasmática e à liberação do conteúdo celular e à exposição de padrões moleculares associados a danos (DAMPs). ➔ A deleção da caspase 8 vai ativar as quinases HIP formando o complexo 2B, denominado necrossoma que desenvolve a morte por apoptose, também há outras vias: ➔ A necroptosis pode desencadear patogênese e inflamação da pele, intestino e pâncreas, recrutamento de células T ou morte celular. Necroptosis e o câncer ➔ O surgimento de um perfil imunológico proficiente para necroptosis tem implicações importantes para o câncer, porque, a resistência à apoptose é uma das principais marcas dos tumores. ➔ As características imunogênicas ou inflamatórias putativas induzidas pela necroptose podem ter grande impacto na imuno-oncologia. ➔ No entanto, como é típico de uma doença altamente complexa e multifatorial como o câncer, uma relação clara de causa versus consenso sobre a imunobiologia da necroptose em células cancerosas tem sido difícil de estabelecer. ➔ Quando os DAMPs são liberados, eles vão recrutar as células assassinas (linfócitos T, células dendríticas,macrófagos e células NK) para destruição das células que estão passando por estresse. ➔ Porém eles podem desenvolver um fator pró-tumoral silenciando os macrófagos e promovendo um processo de angiogênese. -------------------------PIROPTOSE-------------------------- ➔ É um tipo de morte celular programada caspase-dependente que se diferencia em vários aspectos da apoptose, dependendo da ativação da caspase-1 ou caspase-11. ➔ Assim como sugere seu nome, o termo piroptose é um tipo de morte celular inflamatória e as células piroptóticas podem exibir características morfológicas apoptóticas ou necróticas. ➔ Ao contrário da apoptose, que é uma morte celular fisiológica e silenciosa, a piroptose alerta o sistema imunológico de que algo está errado. ➔ A primeira coisa que uma morte inflamatória vaifazer é a perda da integridade da membrana plasmática, fazendo com que a célula perca o controle do fluxo de íons e entrada de água. ➔ O recrutamento de caspase 1 e ativação abrupta de L1-b vai aumentar a temperatura (rubor) da célula muito rápido. Piroptose e o câncer ➔ A relação entre a piroptose e o câncer é complexa, e os efeitos da piroptose no câncer variam em diferentes tecidos e origens genéticas. ➔ Por um lado, a piroptose pode inibir a ocorrência e o desenvolvimento de tumores; por outro lado, como um tipo de morte pró-inflamatória, a piroptose pode formar um microambiente adequado para o crescimento de células tumorais e, assim, promover o crescimento tumoral. ➔ Além disso, a indução da piroptose tumoral também é considerada uma estratégia potencial de tratamento do câncer. ➔ Recentemente, alguns estudos descobriram que a piroptose pode influenciar a proliferação, invasão e metástase do tumor, que é regulada por alguns RNAs não codificantes e outras moléculas. ➔ Micro RNAs: Não formam proteínas mas regulam proteínas que atuam no desenvolvimento da célula, causando por exemplo o silenciamento de proteínas anti-apoptóticas. ➔ Drogas que atuam desencadeando o processo de piroptose: -------------------CATÁSTROFE MITÓTICA------------------ ➔ Mecanismo de morte celular ligada à morte. ➔ Resulta de uma combinação de pontos de verificação do ciclo celular deficientes (em particular os pontos de verificação da estrutura do DNA e o ponto de verificação da montagem do fuso) e danos celulares. ➔ A catástrofe mitótica é controlada por vários atores moleculares, em particular, quinases específicas do ciclo celular (como a quinase Cdk1 dependente de ciclina B1 e quinases Aurora), proteínas de checkpoint do ciclo celular, survivina, p53. Estímulos que causam a catástrofe mitótica ➔ Danos no DNA causados por radiação UV ou quimioterápicos. ➔ Defeitos mitóticos estimulados por agentes antimitóticos (fármacos que agem durante a mitose) ➔ Falhas na citocinese. ➔ Esses estímulos levam a célula a 3 tipos de caminho: - Senescência. - Morte em g1. - Morte na mitose. Mecanismos da catástrofe mitótica DSB: Danos de fita dupla do DNA. SSB: Danos de fita simples do DNA. ATM e ATR: Domínios internos transdutores de sinais. Dano de fita dupla 1. O sinal do dano na fita dupla chega ao domínio interno ATM e é formado um heterodímero (CDK1 e CDK2). 2. Esse heterodímero é fosfatado e ocorre a formação da ciclina (ciclina B) junto a sua CDK específica (CDK1). 3. A ciclina e sua CDK vão desencadear o processo de catástrofe mitótica por um aumento de parada de ciclo na fase g2. Pode acontecer de outra forma: 1. Ativação da CDK2 que irá ativar as fosfatases estimulando o complexo Ciclina E e CDK2. Causa parada em g1. 2. Ou a proteína MDN2 vai bloquear a p53, esse bloqueio vai desencadear a ativação de p21 e estímulo do heterodímero ciclina E, p21 e CDK2. Causa parada em g1. Dano de fita simples 1. O sinal do dano na fita simples chega ao domínio interno ATM e é ativado o CDK1. 2. O CDK1 é fosforilado e ativa a ciclina E/A e a CDK 2 que podem causar parada em M, g1 e S. Catástrofe mitótica e o câncer ➔ Vários medicamentos antitumorais e radiação ionizante são conhecidos por induzir a catástrofe mitótica, mas precisamente como a letalidade é regulada ou quais sinais estão envolvidos mal é caracterizado. ➔ O p53 do tipo selvagem promove apoptose ou senescência, enquanto a catástrofe mitótica é independente do p53. ➔ A catástrofe mitótica pode ser considerada uma resposta tardia de tumores mutantes do p53 que são resistentes a alguns danos. ➔ Nesse contexto, a elucidação dos mecanismos de catástrofe mitótica induzida pelo tratamento deve contribuir para o aprimoramento da terapia antitumoral, pois a maioria dos tumores sólidos carrega uma proteína p53 inativa. -------------------------AUTOFAGIA-------------------------- ➔ A autofagia é geralmente considerada um mecanismo de sobrevivência / proteção celular porque remove proteínas e organelas tóxicas ou obsoletas e recicla os produtos de degradação para uso como fontes de energia e metabólitos nas vias anabólicas. ➔ No entanto, a autofagia também foi reconhecida como uma via de morte celular, primeiro em Drosophila e, recentemente, em sistemas de mamíferos. Conceito ➔ É um processo catabólico dependente de lisossoma caracterizado pela formação aumentada de autofagossomos de membrana dupla para o sequestro de componentes citoplasmáticos e subsequente degradação após a fusão do autofagossomo com lisossomas. ➔ A morte autofágica é mediada pela proteína Beclina-1, LC3 e por proteínas da família ATG. Mecanismos que desencadeiam a autofagia ➔ Células estimuladas pela insulina. ➔ Alguns tipos de tumor. ➔ Isquemia cerebral. ➔ Doenças do SNC :Parkinson, Alzheimer. Esquema de ativação de um processo autofágico ➔ Para que uma célula morra por autofagia ela precisa bloquear os efetores de apoptose (Caspase 3, 9 e 8). ➔ A autofagia vai recrutar algumas proteínas que participam da via apoptótica como o complexo Bax, para aumentar a porosidade da mitocôndria e tirar o seu controle do que entra e o que sai da membrana. ➔ A via apoptótica vai ser responsável pela produção de fatores de transcrição de genes relacionados à autofagia na formação do autofagolisossomo (autofagossomo + lisossomo). ➔ Para a formação do autofagolisossomo são necessárias proteínas como Beclina 1, LC3 + p62 (fusão), Tg5, Tg14. ➔ Esse processo é importante pois o autofagosossomo é responsável pela fagocitose e proteólise (digestão) das organelas. Autofagia na manutenção tumoral ➔ Uma célula que faz autofagia é resistente à hipóxia pois é capaz de reciclar organelas. ➔ Ela se torna mais resistente a outros processos de morte celular. ➔ É capaz de manter células senescentes. ➔ Formação de células imortais. Autofagia no combate ao câncer ➔ Não promove processo inflamatório, rendendo estudos para medicamentos que na dose certa induzem a morte, já que esse processo pode beneficiar células tumorais. --------PRINCIPAIS FORMAS DE MORTE CELULAR-------- Morte celular acidental ➔ Forma virtualmente instantânea e incontrolável de morte celular que corresponde à desmontagem física da membrana plasmática causada por estímulos físicos, químicos ou mecânicos extremos. Anoikis ➔ Variante específica da apoptose intrínseca iniciada pela perda de ancoragem dependente da integrina. Autosis ➔ Um caso específico de morte celular dependente de autofagia que depende criticamente da Na + / K + -ATPase da membrana plasmática. Morte celular entótica ➔ Tipo de RCD que se origina da Internalização célula-na-célula dependente de actomiosina (entose) e é executado por lisossomas. Ferroptose ➔ Uma forma de RCD iniciada por perturbações oxidativas do microambiente intracelular que está sob controle constitutivo por GPX4 e pode ser inibida por quelantes de ferro e antioxidantes lipofílicos. Morte celular imunogênica ➔ Uma forma de RCD que é suficiente para ativar uma resposta imune adaptativa em hospedeiros imunocompetentes. Morte celular dependente de lisossoma ➔ Um tipo de RCD demarcado por DUM primário e precipitado por catepsinas, com envolvimento opcional de MOMP e caspases. Necrose induzida por transição de permeabilidade mitocondrial (MPT) ➔ Forma específica de RCD desencadeada por perturbações do microambiente intracelular e contando com CYPD. Morte de células NETóticas ➔ Modalidade de RCD dependente de ROS restrita a células de derivação hematopoiética e associada à extrusão NET. Parthanatos ➔ Modalidade de RCD iniciada pela hiperativação de PARP1 e precipitada pela consequente catástrofe bioenergética acoplada à degradação de DNA dependente de AIF e dependente de MIF.
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