NEOPLASIA 2

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NEOPLASIA -parte 2- 
CARCINOGÊNESE 
O câncer não é um evento que ocorre da noite para o dia ≫ Seu fator primordial é o dano 
genético não letal. E a maior parte do câncer é de mutações que sofremos durante a vida 
(acúmulo de alterações), pois uma alteração apenas não tem potencial de gerar uma célula 
com fenótipo transformado. A célula cancerígena evolui ao longo do tempo e acumula novas 
alterações genéticas. 
Heterogeneidade tumoral ≫ uma determinada célula normal sofre uma mutação no gene 
“A”, dando uma característica diferencial a ela. Essa mutação vai sendo transmitida de 
célula para célula. Só que 2 anos depois, teve uma mutação no gene “B” e outra no “C” e 
depois no gene “E”, “F” e “G”, encontrando assim uma heterogeneidade tumoral. 
 Gene RAS é um gene que a maioria dos pacientes oncológicos tem alteração nele. 
(30%) (oncogene) 
 P53 também é alterado em cerca de 50% dos pacientes (gene sup de tumor) 
 
 Além do início do tumor a partir de uma única célula fundadora, é importante 
reconhecer que os cânceres continuam a sofrer uma seleção darwiniana e, portanto, 
continuam a evoluir. 
 As alterações que são passadas para as outras células ou não interferem na reprodução 
celular (não mata) ou favorece essa reprodução (se espalha mais rapidamente). 
 A radioterapia ela aumenta a reprodução celular para induzir a apoptose a partir de 
outras vias. 
 Mesmo que os tumores malignos apresentem origem monoclonal, eles, de forma geral, 
são geneticamente heterogêneos no momento da apresentação clínica. 
 
Duas propriedades mais perigosas dos cânceres: 
1) A tendência ao longo do tempo para que os cânceres se tornem mais agressivos e 
2) menos sensíveis à terapia antineoplásica. 
 
CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER 
 
 
 
1) Evasão de supressores de crescimento ≫ as células normais possuem limite de 
crescimento e só se reproduz quando necessário, sendo controlada pelos inibidores de 
crescimento. Quando a célula escapa desse controle, ocorre desenvolvimento 
neoplásico. 
2) Capacitação de imortalidade replicativa ≫ se não houver intervenção, a célula não 
tem limite de replicação. 
3) Inflamação promotora tumoral ≫ processo inflamatório pode aumentar a 
progressividade de tumor. A reação pode atrair e estimular ainda mais a proliferação 
do tumor. 
4) Ativação de invasão e metástase 
5) Instabilidade genômica 
6) Indução de angiogênese 
7) Resistência à morte celular 
8) Desregulação do metabolismo celular energético 
9) Manutenção da sinalização proliferativa ≫ a célula continua se multiplicando 
mesmo sem estímulo. 
10)\Escape do sistema imune 
Corpo humano = 70% água, 24% proteínas, 6% resto. Basicamente tudo é feito por 
proteínas, não tem nenhuma função fisio ou morfológica que não dependa direta ou 
indiretamente de proteína. O DNA é tipo um livro de receita de proteína. 
As proteínas são formadas por aminoácidos, que se relaciona com a formação do DNA 
através dos códons (a cada 3 nucleotídeos – 1 aminoácido) (2,5% dos DNA são códons e o 
resto é fazendo com que os 2,5 funcione kk). 
O gene da P53 possui três partes: uma codifica uma parte da proteína, que se liga ao DNA; a 
segunda parte codifica uma parte da P53 que faz com ela se ligue a outra P53; outra parte 
executa a função específica da P53. A mutação geralmente ocorre na parte que executa a 
função 
 
GENES DO CÂNCER 
 Oncogenes 
 Supressores de tumor 
 Reguladores da apoptose 
 Genes que regulam as interações entre células tumorais e normais 
 
≫ Os 2 últimos são subtipos dos dois primeiros. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LESÕES GÊNICAS NO CÂNCER 
As células tumorais podem adquirir mutações significativas através de vários meios, 
incluindo mutações pontuais (pequenas trocas nucleotídeas) e anormalidades cromossômicas 
não aleatórias (algumas mutações acontecem em detrimento de outras) que contribuem para 
a malignidade; estes incluem rearranjos de genes, deleções e amplificações (cópia do gene). 
Alguns fatores aumentam a frequência de mutações no DNA: 
 Agentes químicos 
 Agentes físicos 
 Agentes biológicos 
ONCOGENES 
Genes associados à proliferação celular. São genes que induzem um fenótipo transformado 
quando expressos nas células, promovendo o aumento do crescimento celular. 
Os oncogenes são versões mutadas ou superexpressas de genes celulares normais, que são 
chamados proto-oncogenes. 
A maioria dos oncogenes codifica fatores de transcrição, fatores que participam de vias de 
sinalização pró-crescimento ou fatores que aumentam a sobrevivência celular. 
Atualmente, eles são considerados genes dominantes porque uma mutação envolvendo um 
único alelo é suficiente para produzir um efeito pró-oncogênico. 
Toda proteína que estimula a mitose (direta ou indiretamente) é um proto-oncogene. 
Oncogene Ras 
É o oncogene mutado mais comum em tumores humanos. 
Aproximadamente 30% de todos os tumores humanos 
contêm o gene RAS mutado, e a frequência é ainda maior 
em alguns cânceres específicos (p. ex., adenocarcinoma 
pancreático). RAS é membro de uma família de pequenas 
proteínas G que se liga a nucleotídeos de guanosina 
(trifosfato de guanosina [GTP] e difosfato de guanosina 
[GDP]). É um dos mais comuns. 
Nossas células tem o receptor de fator de crescimento, 
que se modificam e ativam o RAS e ai no final acaba 
levando a progressão do ciclo celular. 
Oncogene Her-2 
Ele está em todas as células e nas células epiteliais ele é 
responsável por um receptor. Esse receptor recebe o estímulo para que a célula se 
multiplique, induzindo a mitose. É normal termos esse gene ativado em pequena quantidade. 
Mas ai ocorre uma amplificação (quantidade excessiva de genes ativados -por causa das 
cópias-) 
 Está amplificado em aproximadamente 20% dos cânceres de mama e em uma fração menor 
de adenocarcinomas do pulmão, ovário, estômago e glândulas salivares. 
Esses tumores são extremamente sensíveis aos efeitos mitogênicos de pequenas quantidades 
de fatores de crescimento. 
Paciente que tem esse perfil tem uma maior resistência á quimioterapia (faz quimio + 
adjuvante). 
 
 
SUPRESSORES DE TUMOR 
Inibidores da mitose. (os alelos bloqueiam a mitose) 
Normalmente impedem o crescimento descontrolado e, quando mutados ou perdidos de uma 
célula, permitem desenvolver o fenótipo transformado. 
Frequentemente, ambos os alelos normais dos genes supressores de tumor devem estar 
danificados para que a transformação ocorra. 
Os genes supressores de tumor normalmente são colocados em dois grupos gerais, 
“governantes”, que agem como importantes freios à proliferação celular, e os “guardiões”, 
que são responsáveis pelo reconhecimento de danos genômicos. Alguns genes guardiões 
iniciam e orquestram uma complexa “resposta ao controle de dano” que leva à cessação da 
proliferação ou, se o dano for muito grande para ser reparado, indução da apoptose. 
 
Proteína RB (retinoblastoma) 
O gene do retinoblastoma (RB) foi o primeiro 
gene supressor de tumor a ser descoberto e 
atualmente é considerado o protótipo desta 
família de genes associados ao câncer. 
Assim como acontece com muitos avanços na 
medicina, a descoberta de genes supressores 
de tumor foi realizada pelo estudo de uma 
doença rara – neste caso, o retinoblastoma, um 
tumor incomum na infância. 
Aproximadamente 60% dos retinoblastomas 
são esporádicos e o restante é familiar, sendo a 
predisposição ao desenvolvimento do tumor 
transmitida como característica autossômica 
dominante. 
A funçao normal da proteína retinoblastoma é 
ficar associada a E2F (fator de transcrição que 
quando está livre, ativa o gene da fase S). Quando a célula recebe algum estímulo de fator de 
crescimento, mitoses e quinases são ativadas fosforilando a retinoblastoma, fazendo com que 
ela solte a E2F, que vai para o núcleo e sai de G1 para S. 
Se acontece uma mutação no gene que façacom que ela não seja produzida ou ela não 
consiga se ligar, Mesmo na presença de estímulo inibitório, ela não consegue controlar a 
E2F, ativando o gene da fase S sempre. 
 
Para explicar a ocorrência esporádica e 
familiar de um tumor idêntico, Knudson, 
em 1974, propôs sua famosa hipótese de 
dois eventos (two hits). O segundo vai ter 
mutação mais cedo e bilateral 
(provavelmente), porque ele já nasceu com 
a predisposição. 
 
 
 
 
Gene RB 
Assim como outros genes supressores de tumor, ambas as cópias de RB devem estar 
disfuncionais para que o desenvolvimento do tumor ocorra. 
Nos casos do retinoblastoma familiar, uma cópia defeituosa do gene RB está presente na 
linhagem germinativa, de modo que apenas uma mutação somática adicional é necessária 
para eliminar completamente a função de RB. 
RB exerce efeitos antiproliferativos ao controlar a transição G1-para-S do ciclo celular. Na 
sua forma ativa, a pRB está hipofosforilada e se liga aos fatores de transcrição E2F. Esta 
interação evita a transcrição de genes como a ciclina E que são necessários para a replicação 
do DNA e, portanto, as células permanecem aprisionadas em G1. 
A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de ciclina D, ativação de complexos 
de ciclina D-CDK4/6, inativação de RB por fosforilação e, portanto, liberação de E2F. A 
perda de controle do ciclo celular é fundamental para a transformação maligna. Quase todos 
os cânceres apresentam o ponto de controle G1 desativado devido à mutação do gene RB ou 
genes que afetam a função da pRB, como ciclina D, CDK4 e CDKIs. Muitos vírus de DNA 
oncogênicos, como o HPV, codificam proteínas (p. ex., E7) que se ligam à pRB e tornam-na 
não funcional. 
Proteína P53 (guardiã do genoma) 
ela não faz essas funções diretamente, pois ela é 
um fator de transcrição, que ativa a transcrição de 
outros genes. 
Mutação > ativa P53 > ativa outro gene > tentar 
fazer a correção = se não resolveu > ativa P53 > 
ativa outro gene > induz a apoptose. 
O gene TP53 codifica a proteína p53, o monitor 
central do estresse na célula, que pode ser ativada 
por anóxia, sinalização inadequada por oncogene 
ou dano ao DNA. 
A p53 ativada controla a expressão e a atividade dos genes envolvidos na parada do ciclo 
celular, reparo do DNA, senescência e apoptose. 
O dano ao DNA leva à ativação de p53 por fosforilação. A p53 ativada impulsiona a 
transcrição de CDKN1A (p21), que impede a fosforilação de RB, causando, portanto, um 
bloqueio de G1-S no ciclo celular. Essa pausa permite que as células reparem o dano ao 
DNA. Se o reparo do DNA não for possível, p53 induz senescência ou apoptose celular. 
Dos tumores humanos, 70% demonstram perda bialélica de TP53. 
Os pacientes com a rara síndrome de Li-Fraumeni herdam uma cópia defeituosa de TP53 na 
linhagem germinativa, de forma que somente uma mutação é necessária para a perda da 
função normal de p53. Na síndrome de Li-Fraumeni, os pacientes são propensos a 
desenvolver uma ampla variedade de tumores. Como ocorre com a proteína RB, a p53 pode 
ser incapacitada pela ligação a proteínas codificadas por vírus de DNA oncogênicos, como o 
HPV. 
LESÕES GÊNICAS DO CÃNCER 
Os rearranjos de genes (geralmente causados por translocações, mas às vezes por inversões 
ou por outros eventos mais complexos) contribuem para a carcinogênese devido à 
superexpressão de oncogenes ou geração de novas proteínas de fusão com capacidade de 
sinalização alterada. As deleções frequentemente afetam os genes supressores de tumores, 
enquanto a amplificação de genes aumenta a expressão de oncogenes. 
A superexpressão de miRNAs pode contribuir para a carcinogênese, reduzindo a expressão 
de supressores de tumor, enquanto a exclusão ou a perda de expressão de miRNA podem 
levar à superexpressão de um proto-oncogene. Os genes supressores de tumor e os genes de 
reparo de DNA também podem ser silenciados por alterações epigenéticas, que envolvem 
alterações reversíveis e hereditárias na expressão gênica que ocorrem não por mutação, mas 
pela metilação do promotor. 
EVASÃO DO SISTEMA IMUNOLÓGICO 
As células tumorais podem ser reconhecidas pelo sistema imune como não próprias e serem 
destruídas. A atividade antitumoral é mediada por mecanismos predominantemente 
mediados por células. Os antígenos tumorais são apresentados na superfície celular por 
moléculas MHC de classe I e são reconhecidos por CTLs CD8 + . As diferentes classes de 
antígenos tumorais incluem produtos de genes mutados, proteínas superexpressas ou 
expressas de forma aberrante e antígenos tumorais produzidos por vírus oncogênicos. Os 
pacientes com imunossupressão apresentam um risco aumentado de desenvolver câncer, 
particularmente os tipos causados por vírus de DNA oncogênicos. 
Em pacientes imunocompetentes, os tumores podem evitar o sistema imune por meio de 
vários mecanismos, incluindo: 
 Crescimento seletivo das variantes antígeno-negativas; 
 Perda ou a redução da expressão de moléculas de histocompatibilidade; 
 Imunossupressão mediada pela expressão de certos fatores (p. ex., TGFβ, ligantes 
PD-1) pelas células tumorais. 
Os anticorpos que superam alguns desses mecanismos de evasão imune são agora aprovados 
para o tratamento de pacientes com formas avançadas de câncer