NEOPLASIA 3

Prévia do material em texto

NEOPLASIA –parte 3- 
Todas essas características são consequências 
de mutações do DNA, que efetivamente vão 
alterar a oncogenese ou supressor de tumor. 
Oncogenes e supressores são genes que 
regulam o ciclo celular. 
Os supressores de tumor inibem a divisão 
celular, só se multiplicando com estímulo. A 
alteração faz com as células se proliferem 
sem necessidade, passando mais vezes pela 
fase S, dando mais oportunidade para a 
ocorrência de mutações. 
Quando as mutações se acumulam, algumas características vão sendo ativadas. 
Autossuficiência dos sinais de crescimento 
A autossuficiência de crescimento que caracteriza as células cancerosas geralmente é fruto 
de mutações de ganho de função que convertem proto-oncogenes em oncogenes. Os cânceres 
podem secretar seus próprios fatores de crescimento ou induzir células estromais a produzir 
fatores de crescimento no microambiente tumoral. Muitos dos inúmeros receptores do fator 
de crescimento funcionam como oncoproteínas quando são mutados ou apresentam 
superexpressão. 
As células cancerosas geralmente adquirem autonomia de crescimento como resultado de 
mutações em genes que codificam os componentes das vias de sinalização dos receptores do 
fator de crescimento. O RAS é o oncogene mutado mais comum em tumores humanos. A 
consequência final da sinalização através de oncoproteínas, como a RAS, é estimulação 
inadequada e contínua de fatores de transcrição nucleares que impulsionam a expressão de 
genes que promovem o crescimento. 
Insensibilidade aos inibidores de crescimento 
Enquanto os oncogenes codificam proteínas que promovem o crescimento celular, os 
produtos dos genes supressores de tumor aplicam “freios” à proliferação celular. RB, um 
gene regulador negativo-chave do ciclo celular, é inativado direta ou indiretamente na 
maioria dos cânceres humanos. O gene supressor de tumor codificador da proteína p53, 
TP53, é um dos genes mutados com mais frequência em cânceres humanos. 
Para resumir, a p53 é ativada por estresses, como o dano ao DNA, e auxilia no reparo do 
DNA causando a interrupção de G1 e induzindo a expressão de genes de reparo do DNA. 
Confirmando a importância de TP53 no controle da carcinogênese, mais de 70% dos 
cânceres humanos apresentam um defeito nesse gene, e as demais neoplasias malignas 
apresentam defeitos em genes a montante ou a jusante de TP53. 
Sustentação da sinalização de proliferação 
Quando a célula ganha independência de estímulo e fica fazendo mitose. Ela pode acontecer 
em vários níveis, como em nível de receptor, de transdução e intermediariamente. 
Evasão de supressores de conhecimento 
Perder o supressor de crescimento. Como exemplo, a P53 bloqueia o ciclo celular (G1 – S), 
levando proteínas que inibem essa passagem de fase. Se acontecer alguma mutação que dele 
um gene, nada acontece. Logo, no caso dos supressores, precisam-se perder as duas cópias. 
Resistência à morte celular 
É importante que a célula tumoral perca a capacidade de sofrer apoptose. Existem duas vias 
de ativação da apoptose (extrínseca e intrínseca). A intrínseca é por mutação do DNA. 
Quando a apoptose não está acontecendo, a célula ainda dispõe de mecanismos que impedem 
a apoptose (não basta só não acontecer, tem que impedir também). ≫ tanto pode aumentar o 
fator de sobrevivência (que impede a apoptose), quanto perder os fatores que impedem a 
apoptose. (um exemplo é a P53). A BCL2 bloqueia a apoptose e quanto mais produção, mais 
inibição > neste caso nós precisamos que só um alelo esteja mutado (aumentando a 
produção). 
As células tumorais frequentemente 
apresentam mutações em genes que 
regulam a apoptose, tornando as células 
resistentes à morte celular. A evasão da 
apoptose pelas células cancerosas ocorre 
principalmente por meio de mutações 
adquiridas e alterações na expressão 
gênica que desativam os principais 
componentes da via intrínseca ou que 
reajustaram o equilíbrio dos fatores 
reguladores, de modo a favorecer a 
sobrevivência celular em face aos 
estresses intrínsecos. 
 
 
 
Capacidade de imortalidade replicativa 
 O DNA das nossas células possuem extremidades (telômeros), que define a localização do 
cromossomo na nossa célula e impede a circularização do DNA. a medida que os telômeros 
vão sendo encurtados, os genomas vão se tornando instáveis. Essa instabilidade vai chegar 
uma hora que vai ser tão grande que pode levar a célula a apoptose ou pode levar a ativação 
de mecanismos que param a replicação. Isso é a questão de envelhecimento celular. por isso 
o telômero mostra quanto a célula pode se replicar. (isso numa célula normal, ok?) 
Nas células tumorais, essas translocações podem reativar a enzima telomerase. Essa 
reativação acaba prolongando as extremidades, e ai a quantidade de vezes que a célula pode 
se replicar aumenta. A célula fica imortal e ganha uma capacidade aumentada de replicação. 
Nas células normais, nas quais a expressão da telomerase está ausente, os telômeros 
encurtados, gerados por divisão celular, eventualmente ativam os pontos de controle do ciclo 
celular, levando à senescência e impondo um limite ao número de divisões que uma célula 
pode sofrer. Nas células cujos pontos de controle estão desabilitados, as vias de reparo do 
DNA são ativadas inadequadamente pelos telômeros encurtados, levando à instabilidade 
cromossômica maciça e à crise mitótica. As células tumorais reativam telômeros, protelando 
a catástrofe mitótica e alcançando a imortalidade. 
 
 
 
 
 
Inflamação promotora tumoral 
Muitos tumores infiltrativos são capazes induzir inflamação e o mecanismo pelo qual ele é 
capaz é multifatorial. Essa inflamação induzida provoca o aumento do potencial do tumor. A 
inflamação produz fatores que estimulam outras células a exercerem as suas ações, por 
exemplo: quando o linfócito chega à área de inflamação eles recebem citocinas que 
estimulam ele a proliferar, então essa área é uma área de grane depósito de fatores 
proliferativos. Resumindo, a inflamação vai potencializar a capacidade proliferativa do 
tumor. 
Os cânceres infiltrativos provocam uma reação inflamatória crônica. 
Os efeitos promovidos pelas células inflamatórias e células estromais no câncer incluem: 
 Liberação de fatores que promovem a proliferação. 
 Remoção de supressores de crescimento. 
 Maior resistência à morte celular. 
 Angiogênese. 
 Invasão e metástase. 
 Evasão da destruição imune. 
 
Ativação de invasão e metástase 
 
Primeira coisa que temos que saber é que nem todo tumor tem potencial de metástase, sendo 
apenas algumas células. 
Segunda coisa é que quando pensamos nas células epiteliais temos que lembra que esse 
tecido é avascularizado e as células são justapostas (existindo proteínas que deixam as 
células juntinhas). E o primeiro ponto para que ocorra essa invasão e metástase é a perda de 
adesão das células, porque elas precisam se libertar do tecido para pode invadir. Outra coisa 
que temos que sair é que para invadir o tecido conjuntivo precisa-se degradar a membrana 
basal e a matriz extracelular. Algumas dessas células serão capazes de produzir enzimas que 
degradam proteínas da matriz, para abrir espaço para a invasão. 
Outra coisa é que essas células tem que ter capacidade de migrar para o tecido conjuntivo 
(logo, as proteínas da matriz não servem só como função estrutural, mas como orientação 
para o deslocamento celular). 
Quando ela encontra um vaso, ela precisa de proteínas de adesão endotelial, para aderir na 
parede da célula vascular e conseguir ultrapassar para a parede do vaso. Quando ela chega à 
corrente sanguínea, ela vai ficar em um local determinado (mas tem exceções). > ela 
geralmente vai para local que tenha receptores ou ligantes que a levem para o tecido onde ela 
vai “estacionar”. 
 
Capacidade de invadir os tecidos, uma marca de 
malignidade, ocorre em quatro etapas: 
afrouxamento dos contatoscélula- célula, 
degradação da MEC, conexão a novos 
componentes da MEC e migração de células 
tumorais. Os contatos célula-célula são perdidos 
pela inativação da E-caderina, por meio de 
inúmeras vias. A degradação da membrana basal e 
da matriz intersticial é mediada por enzimas 
proteolíticas secretadas por células tumorais e 
células estromais, como MMPs e catepsinas. 
As enzimas proteolíticas também liberam fatores 
de crescimento sequestrados na MEC e geram 
fragmentos quimiotáticos e angiogênicos da 
clivagem de glicoproteínas da MEC. O local 
metastático de muitos tumores pode ser previsto 
pela localização do tumor primário. Muitos 
tumores ficam aprisionados no primeiro capilar 
que encontram (pulmão e fígado, mais 
comumente). Alguns tumores mostram tropismo 
por órgãos, provavelmente devido à ativação da 
adesão ou por meio de receptores de quimiocinas 
cujos ligantes são expressos por células 
endoteliais no local metastático. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Instabilidade genômica 
Consequência das alterações cromossômicas. Existem diversos fatores que estimulam essas 
instabilidades genômicas, não sendo fatores iniciadores (atuam no começo) e sim promotores 
(continuam acontecendo no desenvolvimento tumoral). Essa instabilidade é uma marca de 
agressividade do tumor, fazendo com que as células se proliferem mais rápido. 
Pessoas com mutações hereditárias de genes envolvidos no sistema de reparo do DNA estão 
em risco muito maior de desenvolvimento de câncer. Os pacientes com a síndrome HNPCC 
apresentam defeitos no sistema de reparo de divergência (tipo mismath repair), levando ao 
desenvolvimento de carcinomas do cólon. Os genomas desses pacientes exibem instabilidade 
do microssatélite (MSI), caracterizada por alterações na extensão de curtas sequências que se 
repetem sucessivamente por todo o genoma. 
Os pacientes com xeroderma pigmentoso possuem um defeito na via de reparo de excisão de 
nucleotídeo. Tem risco maior de desenvolvimento de cânceres de pele exposta à luz solar em 
virtude da sua incapacidade de reparar os dímeros de pirimidina induzidos pela luz UV. 
Síndromes que envolvem defeitos no sistema de reparo do DNA por recombinação 
homóloga constituem um grupo de distúrbios – síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e 
anemia de Fanconi – que se caracterizam por hipersensibilidade aos agentes de dano ao 
DNA, como radiação ionizante. 
BRCA1 e BRCA2, que sofrem 
mutação nos cânceres de mama 
familiares, também estão 
envolvidos no reparo do DNA 
homólogo. Mutações sofridas nas 
células linfoides que expressam 
produtos gênicos que induzem 
instabilidade genômica (RAG1, 
RAG2, AID) são causas 
importantes de neoplasias 
linfoides. 
 
Indução à angiogênese 
Angiogênese é a formação de vasos sanguíneos. E por que isso é importante para o tumor? 
Aporte de oxigênio, aporte de glicose e mais fatores de crescimento. 
Logo, ela implica o aumento da proliferação do tumor. VEGF estimula a angiogênese e a 
P53 inibe. Então o tumor tem que estimular o VEGF (oncogene) e inibir a P53 (supressora). 
A vascularização dos tumores é essencial para o seu crescimento e é controlada pelo 
equilíbrio entre os fatores angiogênicos e antiangiogênicos que são produzidos por células 
tumorais e estromais. A hipóxia desencadeia a angiogênese através das ações de HIF-1α na 
transcrição do VEGF, que é um fator pró-angiogênico. Muitos outros fatores regulam a 
angiogênese; por exemplo, a p53 induz a síntese do inibidor da angiogênese tombospondina-
1, enquanto a RAS, MYC e MAPK sinalizam todas as medidas de regulam positivamente o 
VEGF e estimulam a angiogênese. Os inibidores do VEGF são usados para tratar uma série 
de cânceres avançados e prolongar a evolução clínica, mas não são curativos. 
Energia celular desregulada 
O metabolismo da célula tumoral é totalmente desviado do metabolismo de uma célula 
normal. Normalmente, uma célula prefere a respiração oxidativa (fosforilação oxidativa), 
mas as tumorais preferem não ativar o ciclo de Krebs e sim inibi-lo, para ficar usando só a 
via glicolítica (ácido pirúvico), que nem na isquemia. Então varias enzimas do ciclo de Krebs 
ficam inativadas e a glicose fica como via preferencial. 
Vários elementos celulares vão ser destruídos para gerar energia para a célula tumoral. Esse 
estado metabólico é chamado de glicose aeróbia. Em longo prazo, observamos a caquexia no 
paciente por causa disso. 
A hipótese é que a célula tumoral usa esses elementos degradados como substratos para a 
multiplicação celular. É um processo de desdiferenciação. 
Outra coisa é que tem sido descoberto que algumas enzimas do ciclo de Krebs tem sido não 
só degradas, mas também relocadas para outras funções: IDH passa a produzir um onco-
metabólico, que vai inibir o mecanismo de regulação do DNA (regulação epigenética), 
fazendo com que ocorra um equilíbrio entre ativação e desativação do gene. 
 
A autofagia é um estado grave de deficiência 
de nutrientes no qual as células não apenas 
interrompem seu crescimento, mas também 
canibalizam suas próprias organelas, proteínas 
e membranas como fontes de carbono para 
produção de energia Outro grupo 
surpreendente de alterações genéticas 
descobertas através de estudos de 
sequenciamento do genoma do tumor são as 
mutações em enzimas que participam do ciclo 
de Krebs. Destas, as mutações na isocitrato 
desidrogenase (IDH) obtiveram o maior 
interesse, pois revelaram um novo mecanismo 
de oncogênese denominado oncometabolismo 
Evasão do sistema imune 
Uma célula tumorlal pode passar a apresentar proteínas que ela não apresentava ou uma nova 
versão, podendo ser anti-gênica. 
As células tumorais podem ser reconhecidas pelo sistema imune como não próprias e serem 
destruídas. Como elas podem escapar do CD8? 
 Elas podem deixar de apresentar a molécula de HLA, 
 a célula tumoral pode produzir um ligante inibitório (o CD8 tem um receptor que vai 
estimular e outro que vai inibir a proliferação > CTLA4 = inibitório) PDL-1 e conecta 
no receptor do linfòcito e o desliga. 
A atividade antitumoral é mediada por mecanismos predominantemente mediados por 
células. Os antígenos tumorais são apresentados na superfície celular por moléculas MHC de 
classe I e são reconhecidos por CTLs CD8 + . As diferentes classes de antígenos tumorais 
incluem produtos de genes mutados, proteínas superexpressas ou expressas de forma 
aberrante e antígenos tumorais produzidos por vírus oncogênicos. Os pacientes com 
imunossupressão apresentam um risco aumentado de desenvolver câncer, particularmente os 
tipos causados por vírus de DNA oncogênicos. 
Em pacientes imunocompetentes, os tumores podem evitar o sistema imune por meio de 
vários mecanismos, incluindo: 
 Crescimento seletivo das variantes antígeno-negativas; 
 Perda ou a redução da expressão de moléculas de histocompatibilidade; 
 Imunossupressão mediada pela expressão de certos fatores (p. ex., TGFβ, ligantes PD-
1) pelas células tumorais. 
Os anticorpos que superam alguns desses mecanismos de evasão imune são agora aprovados 
para o tratamento de pacientes com formas avançadas de câncer.