Distúrbios puberais

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Puberdade precoce
	Puberdade precoce é o aparecimento precoce dos caracteres sexuais secundários em meninas < 8 anos e meninos < 9 anos.
	Os esteroides sexuais induzem as alterações somáticas, aceleram a velocidade de crescimento e avançam a idade óssea, o que resulta em diminuição da estatura na idade adulta.
CARACTER SEXUAL SECUNDÁRIO
· Isossexual: concordante com o sexo da criança.
· Heterossexual: discordante do sexo genético (feminilização em meninos ou virilização em meninas).
PUBERDADE PRECOCE CENTRAL/VERDADEIRA
	É dependente de gonadotrofinas. Há uma ativação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, com secreção de gonadotrofinas e esteroides sexuais. 
· Maturação sexual completa.
· Evolução puberal normal.
· Caracteres sempre isossexuais.
· Mais comum em meninas: 80% idiopática.
Nos meninos, é mais comum que a causa seja uma alteração do SNC (em 50% dos casos, é tumor).
Causas
IDIOPÁTICA: mais comum em meninas. Compreende a grande maioria das causas de PP central. 
TUMORES DE SNC: os hamartomas de túber cinéreo são os principais tumores que provocam PP – formados por neurônios secretores de GnRH em localização ectópica. Quando grandes, podem fazer crises convulsivas do tipo gelásticas (risos e gargalhadas).
LESÕES DO SNC: hidrocefalia, anóxia perinatal, Rt/Qt, trauma e infecções.
EXPOSIÇÃO A ESTEROIDES endógenos ou exógenos, induzindo maturação hipotalâmica.
Tratamento
ANÁLOGOS DO GNRH: secreção de gonadotrofinas reduz substancialmente e ocorre a parada ou até mesmo involução de características sexuais secundárias. Os melhores resultados são alcançados quando a terapia inicia até os 12 anos em meninas e 13 anos em meninos.
· Efeitos colaterais: ondas de calor e depressão. 
· Uso de carbonato de cálcio pode prevenir redução da massa óssea.
PUBERDADE PRECOCE PERIFÉRICA
	É independente das gonadotrofinas. Existe uma produção autônoma de esteroides sexuais, sem influência das gonadotrofinas. É dita incompleta porque não há ativação do eixo HHG, com uma maturação sexual que não obedece a sequência puberal normal.
· Caracteres podem ser iso ou heterossexuais.
· Causas mais comuns: hiperplasia suprarrenal congênita e tumores adrenocorticais.
Puberdade Isossexual
ATIVAÇÃO GONADAL AUTÔNOMA
Síndrome de McCune-Albright: tríade manchas café com leite, displasia fibrosa poliostótica (ossos longos e crânio) e precocidade puberal. Tem predomínio no sexo feminino.
· Suspeitar em meninas que nos dois primeiros anos de vida fazem sangramento vaginal por cistos foliculares recorrentes.
· Tratamento com inibidores da aromatase e bloqueadores dos receptores androgênicos.
Testotoxicose esporádica ou familiar: é causada por uma mutação que ativa o receptor de LH nas células de Leydig, levando ao seu amadurecimento prematuro e secreção de testosterona. Tratamento com inibidores da aromatase e bloqueadores de receptores androgênicos. 
TUMORES GONADAIS
Cistos foliculares ovarianos: são a causa de puberdade precoce periférica mais comum nas meninas. Quando possuem > 8 mm tendem a secretar estrógenos. Cursam com dor abdominal, massa palpável e sangramento vaginal. Tratamento com AMP, que faz com que o cisto involua. 
Tumores ovarianos: causas raras de PPP. O tumor das células da granulosa é a principal neoplasia.
Tumor das células de Leydig: PP + assimetria no volume testicular. 
Tumor de células germinativas secretor de HCG.
Puberdade heterossexual
DOENÇAS DA SUPRARRENAL
Tumores de córtex suprarrenal: puberdade precoce periférica heterossexual nas meninas e Isossexual nos meninos. Os tipos mais comuns são os carcinomas. Se secretarem cortisol, levam à síndrome de Cushing.
Hiperplasia adrenal congênita.
PUBERDADE PRECOCE INCOMPLETA OU PARCIAL
	Nas variações benignas do desenvolvimento puberal ou puberdade incompleta, ocorre o aparecimento de apenas uma característica sexual secundária de modo isolado. Não há aceleração da velocidade de crescimento nem amadurecimento ósseo prematuro. Pode evoluir para PP central.
· Telarca precoce.
· Adrenarca precoce: aumento de 17-hidroxiprogesterona e DHEA em relação ao cortisol. Ocorre aparecimento de pelos pubianos e/ou axilares antes de 8 anos. É mais frequente em crianças com doenças neurológicas. É fator de risco para desenvolvimento de SOP.
· Menarca precoce.
FISIOPATOLOGIA
1. Elevação dos esteroides sexuais.
2. Aceleração da velocidade de crescimento.
3. Avanço da idade óssea.
4. Fechamento precoce das epífises ósseas.
5. Comprometimento da estatura final.
SÍNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT
TRÍADE: manchas café com leite + displasia fibrosa poliostótica (ossos longos e crânio) + puberdade precoce.
	Acontece em ambos os sexos, mas tem predomínio feminino. Deve ser considerada no diagnóstico de meninas que nos dois primeiros anos de vida manifestam sangramento vaginal por cistos foliculares autônomos recorrentes. As lesões ósseas e cutâneas são mais tardias.
	Nessa síndrome, todas as glândulas endócrinas são estimuladas, podendo resultar em diferentes condições: PP, gigantismo, síndrome de Cushing, tireotoxicose e hiperplasia adrenal.
	A displasia óssea aparece nas radiografias como imagens císticas. Há uma maior predisposição a fraturas e deformidades ósseas.
TESTOTOXICOSE
	É causada por uma mutação que ativa o receptor de LH nas células de Leydig, levando a PP e secreção de testosterona.
· T elevada e LH e FSH em níveis pré-puberais.
INVESTIGAÇÃO
Buscar: medicações, hormônios, dor abdominal, cefaleia, epilepsia, TCE e queixas visuais.
Exame físico: altura, peso, cálculo da velocidade de crescimento, manchas café com leite, fundoscopia, campo visual.
Exames complementares
Dosagem de LH basal e após estímulo com GnRH: na PPC, há um aumento de FSH e LH após estímulo. Na PPP, os níveis de gonadotrofina basal e após estímulo são baixos.
Dosagem de testosterona, estradiol, cortisol, SDHEA e 17-hidroxiprogesterona: PPP.
USG de abdome.
RNM de crânio.
Tratamento
PPC: análogos do GnRH.
PPP: cirurgia, radioterapia, quimioterapia. Se HAC, glicocorticoides e mineralocorticoides.
Atraso puberal
	Ausência de sinais de maturação sexual: em meninas, ausência de broto mamário ao 13 anos e, em meninos, testículos < 4 cm3 aos 14 anos. Também pode ser considerada quando há uma lentificação do ritmo de progressão da puberdade: mais de 4-5 anos para atingir a menarca ou o volume testicular adulto.
	O aparecimento de pelos pubianos como característica isolada não é garantia de início da puberdade, pois pode representar apenas a ação de androgênios da suprarrenal.
	A fisiologia da puberdade é iniciada com o progressivo aumento da secreção pulsátil de GnRH pelo hipotálamo e LH/FSH pela hipófise, que atuam sobre as gônadas estimulando a secreção de esteroides.
	O atraso puberal é dividido em 3 grupos etiológicos: retardo puberal, hipogonadismo hipogonadotrófico e hipogonadismo hipergonadotrófico.
Atraso puberal : ausência de telarca após 13 anos. 
Amenorreia primária: ausência de menarca após 14 anos em meninas sem desenvolvimento de caracteres sexuais secundários ou após 16 anos na presença de caracteres sexuais secundários.
ATRASO CONSTITUCIONAL DA PUBERDADE
	É uma variante da normalidade. É a causa mais comum de atraso puberal, ocorrendo em 65% dos meninos e 30% das meninas com puberdade atrasada. Em geral, há uma história familiar positiva associada.
	Há uma lentificação de todo o processo fisiológico do crescimento e desenvolvimento, mas que não ultrapassa 2 a 4 anos.
· História familiar.
· Baixa estatura, baixa VC, idade óssea atrasada.
Desenvolvimento sexual completo 2-4 anos após a média da população, mas sem prejuízo na estatura final.
ATRASO SECUNDÁRIO A DOENÇAS CRÔNICAS
	A presença de doenças crônicas em atividade (DII, fibrose cística, asma grave, cardiopatas, anemia falciforme, anorexia) limita a utilização de substratos pelo organismo, que desvia sua bioquímica para o controle do processo patológico.
Desnutrição: síndromes disabsortivas e fibrose cística.
Inflamação sistêmica: como na IRC.
Uso crônico de corticoides: asma e reumatopatias.
Hipotireoidismo,diabetes mellitus.
HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO
	Decorrente de alterações no eixo HH: há níveis reduzidos de LH e FSH. Pode ou não cursar com baixa estatura (se tiver deficiência de GH associada).
· Em geral, há proporções eunucoides: SS/SI < 0,9 (aumento dos membros em relação ao tronco).
CAUSAS
· Congênito/idiopático.
· Ausência isolada de LH/FSH.
· Síndrome de Prader-Willi.
· Radiação.
· Craniofaringioma: tumor da região hipotalâmica-hipofisária mais comumente envolvido com atraso puberal. Deriva de remanescentes da bolsa de Ratke. As principais manifestações clínicas são cefaleia, náuseas, vômitos, alterações visuais, poliúria e polidipsia.
· Tuberculose, sarcoidose, histiocitose.
· Síndrome de Laurence-Moon-Bield: obesidade, retardo mental, baixa estatura, hipogonadismo, polidactilia e pigmentação retiniana.
Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático
	Também chamada de deficiência congênita de GnRH, é a forma mais comum de deficiência isolada de gonadotrofinas. Pode ocorrer por uma incapacidade de produção de GnRH pelos neurônios hipotalâmicos ou por uma mutação no receptor de GnRH hipofisário.
· Mais comum em meninos.
· Ausência de anormalidade anatômica regional.
· Pode estar associado a anosmia: sínd. de Kallmann.
PERÍODO NEONATAL: micropênis, criptorquidismo.
INFÂNCIA: se associado a anosmia, fenda palatina e sindactilia ➜ síndrome de Kallmann.
ADOLESCÊNCIA: atraso puberal. 
Síndrome de Kallmann: transmissão recessiva, dominante ou ligada ao X. Ocorre uma malformação dos bulbos olfatórios, levando a hiposmia/anosmia e atraso puberal. As principais características são: alteração do olfato, surdez neurossensorial, epilepsia, retardo mental, manchas café com leite, criptorquidia, micropênis, sindactilia e agenesia renal.
Diferente do atraso constitucional, a deficiência de GnRH durante o período pré-puberal tem a velocidade de crescimento normal e a IO compatível com a IC.
	Puberdade iniciada que é em seguida interrompida, associada a casos familiares semelhantes sugere atraso constitucional. Diferente da deficiência de GnRH, a adrenarca está atrasada no atraso constitucional, com desenvolvimento de pelos mais tarde.
Presença de pelos pubianos é mais frequente na deficiência de GnRH que no ACCP.
Ausência isolada de LH ou FSH
DEFICIÊNCIA DE LH: síndrome do eunuco fértil ➜ testosterona diminuída e espermatogênese preservada pelo estímulo de FSH.
DEFICIÊNCIA DE FSH: no sexo feminino, não há desenvolvimento folicular se não houver FSH. No sexo masculino, ocorre oligo ou azoospermia.
Síndrome de Prader-Willi
	75% dos indivíduos possuem deleção do braço longo do cromossomo 15. As principais características são: obesidade iniciada aos 6 meses, falta de saciedade, obsessão alimentar, diâmetro bifrontal estreito, cabelos, pele e olhos claros, retardo mental, hipotonia, pés e mãos pequenos, micropênis e hipogonadismo.
Sequência da displasia septo-óptica
	Desordem etiologicamente heterogênea. Existem alguns casos esporádicos associados a alteração em gene no cromossomo 3p21. Infecção viral intrauterina também pode causar a síndrome. Há uma incompleta formação de estruturas da linha média anterior durante a morfogênese embrionária, levando a:
· Hipoplasia de n. óptico, quiasma ou infundíbulo, com nistagmo e defeitos visuais.
· ↧ GH, FSH, LH, TSH, ADH e hipoglicemia.
· Agenesia de septo pelúcido, microcefalia e esquizencefalia.
HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO
	Desordens das gônadas, cuja produção de esteroides sexuais é pequena ou ausente. Sem o feedback negativo, há altos níveis de gonadotrofinas. 
	Ocorre estimulação da aromatase testicular pelo FSH/LH, enzima que aumenta a conversão de testosterona em estradiol ➜ ginecomastia.
Sexo masculino
SÍNDROME DE KLINEFELTER (XXY): causa mais frequente de hipogonadismo no sexo masculino. O cariótipo mais comum é o 47, XXY. Quanto maior o número de cromossomas X, mais graves serão as alterações gonadais. Ocorre disgenesia de túbulos seminíferos, e, portanto, não há espermatogênese. As células de Leydig produzem testosterona em quantidades normais ou diminuídas.
· Hábito eunucoide: relação SS:SI < 0.9 por aumento desproporcional do comprimento dos MMII.
· Ginecomastia.
· Micropênis.
· Testículos pequenos.
· Capacidade intelectual limitada.
· Maior predisposição a doenças pulmonares crônicas, cânceres e DM.
INFECÇÃO: orquite pelo vírus da caxumba pode levar a lesão dos túbulos seminíferos e das células de Leydig.
DISTROFIA MIOTÔNICA: início na juventude, alterações cardíacas, resistência insulínica e infertilidade.
RADIAÇÃO.
DROGAS ALQUILANTES E ANTINEOPLÁSICAS: ciclofosfamida, clorambucil, cisplatina e carboplatina.
CRIPTORQUIDIA, TORÇÃO.
DOENÇAS CRÔNICAS. 
Sexo feminino
SÍNDROME DE TURNER (XO): causa mais frequente de hipogonadismo no sexo feminino. Cursa com baixa estatura, atraso motor, incoordenação, linfedema ao nascimento, hipertelorismo mamário, implantação baixa de cabelos.
· Ovários em fita.
· Inteligência normal.
· Linfedema ao nascimento.
· Alterações cardíacas: valva aórtica bicúspede.
· Palato ogival.
· 4º metacarpo curto.
· Micrognatia.
· Rins em ferradura.
· Pescoço alado.
INSUFICIÊNCIA OVARIANA PRIMÁRIA.
SÍNDROME DE NOONAN.
INVESTIGAÇÃO
Crescimento.
Doenças atuais ou pregressas.
Historia familiar de atraso no crescimento.
Consanguinidade.
Exame físico: criptorquidia.
Idade óssea.
Dosagens hormonais: SDHEA, LH, FSH, prolactina, estradiol, testosterona.
RNM crânio, cariótipo.
TRATAMENTO
Meninas: estrógeno.
Meninos: testosterona.
Fertilidade: hCG em meninos.
Cuidado com o fechamento prematuro das epífises, sendo necessário por vezes uso de GH.