Modulação farmacológica do sono e vigília

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Modulação farmacológica do sono e vigília 
Podemos ter redução da ativação cortical → perdendo 
atenção, disfunção cognitivo (por falta de estimulação), 
sonolência diurna até chegar no sono propriamente dito 
Podemos ter desvios para direita → excessiva ativação 
cortical: hipervigilância, insônia, disfunção cognitiva por 
superestimulação, respostas de medo e ansiedade, alucinação 
NEUROTRANSMISSORES PARA ATIVAÇÃO 
CORTICAL 
• Histamina 
• Dopamina 
• ACh 
• NA 
• 5-HT 
OREXINA 
• Peptídeo produzido no hipotálamo 
• Atua em vários núcleos monoamigérgicos, estimulando-
os a liberarem seus NET 
 
NET ENVOLVIDOS NO SONO 
 
• Ao longo do dia, a concentração de orexina se reduz. 
• Ao mesmo tempo, temos aumento da concentração de 
adenosina → desinibe o VLPO para que ocorra secreção 
de GABA no córtex 
• Ausência de luz → produção e liberação de melatonina 
FÁRMACOS PARA INSÔNIA 
• Desativação do córtex 
 
MECANISMOS 
• Aumentar ação do GABA 
• Inibir a orexina (antagonistas dos receptores) 
O uso desses medicamentos não é considerado a 1ª linha de 
tratamento. 
Insônia primaria → higiene do sono + terapia cognitiva 
comportamental 
COMPLEXO RECEPTOR GABA-A CANAL CL- 
 
5 subunidades que formam o poro na membrana 
• GABA se ligando, o canal de cloreto se abre para 
hiperpolarizar o neurônio 
• Essas subunidades que compõem o canal de cloreto têm 
várias isoformas: 
o Alfa ... 
o Beta 1-3 
o Gama 1-3 
Dependendo da subunidade, os medicamentos que atuam 
podem ou não agir nesses canais de cloreto 
BENZODIAZEPÍNICOS 
• agem potencializando o efeito do GABA, mas não se liga 
a todos os canais de cloreto 
• Entre a subunidade alfa e gama → receptor 
benzodiazepínicos 
• Mas eles conseguem se ligar com a presença de 
subunidade gama ou alfas 1,2,3 e 5 
o Gama + Alfa 1 → efeitos hipnóticos e amnéstico 
o Gama + Alfa 2 ou 3 → efeitos ansiolíticos, relaxante 
muscular 
o Gama + Alfa 5 → efeito amnéstico 
PRINCIPAIS 
 
Todos são ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, miorrelaxantes de 
ação central e anticonvulsivantes, mas existem diferenças 
FARMACODINÂMICAS 
• Todos provocam amnese 
• Midazolam mais hipnótico e amnéstico que Diazepam 
*A depender da dose (doses mais baixas normalmente causam 
apenas sedação, enquanto doses mais altas são hipnóticas) → 
tudo depende do grau de inibição que se precisa para a 
obtenção do efeito desejado. 
FARMACOCINÉTICAS 
• Tempo de meia-vida → ação ultra curta, curta, 
intermediária e longa (1-3d) 
• Formação de metabolitos ativos 
Benzodiazepínicos: efeito teto → há um limite para efeito 
depressor no SNC 
• Não abrem sozinhos os canais de cloreto 
• Medicamentos seguros quanto ao risco de provocar óbito 
por superdosagem (não em associação) 
INDICAÇÃO 
INSÔNIA OCASIONAL 
• Facilitação do início do sono e aumento da duração 
• Máximo 4 semanas de tratamento para evitar tolerância 
e dependência 
MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA 
• Ansiólise, sedação, hipnose, amnésia 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
• Vertigem 
• Amnésia 
• Prolongamento do tempo de reação → excesso de 
sonolência pela manhã (cuidado ao dirigir e operar 
máquinas) 
• Excitação paradoxal → pode ocorrer excitação em 
alguns casos. 
o Se esse efeito for encontrado em adultos, ele 
sempre vai responder dessa forma, já se for 
encontrado em crianças, ela pode passar a deprimir 
depois de adultos. 
o Isso ocorre porque, nessas pessoas, ao invés de 
facilitar a ação do GABA, há o inverso, ele esconde 
o sítio de ligação do GABA, e isso causa 
impossibilidade de abertura do canal, não ocorrência 
de hiperpolarização, e continuidade da excitação 
• Teratogênese → principalmente para mulheres gravidas 
nos 1º trimestres de gravidez (fissuras lábio-palatais) 
CRITÉRIO DE BEERS 
• Usar com cuidado ou evitar em idosos 
USO CRIMINOSO DOS BZDS 
• Midazolam e flunitrazepam → amnésia 
• Boa noite Cinderela e estupro consentido por droga (date 
rape drug) 
PIR IZALOPIR IMIDINAS (DROGAS Z) 
 
• Novos agonistas BZDS → sítio de ação é o mesmo, mas 
são quimicamente diferentes 
• ZOPICLONA → atua nos mesmos canais de cloreto dos 
BZDS (alfa 1,2,3 ou 5 + gama) 
• ZOLPIDEM → ação mais seletiva: só liga aos canais de 
cloreto com subunidade gama + alfa 1 
o Usado para tratar insônia 
o Não tem efeito ansiolítico! 
o Seletividade alfa 1 pode contribuir para a menor 
tendencia a ocasionar tolerância e dependência → 
uso crônico? 
o Meia vida → 3h30 (efeito curto): não consegue uma 
cobertura das 8h de sono, mas foi mudado com a 
formulação farmacêutica: Stilnox CR 
▪ Princípio ativo é liberado aos poucos → meia-
vida: 6h 
FLUMAZENIL 
• Antagonista competitivo receptores BZDs 
• Injetado por IV 
• Liga ao mesmo sítio benzodiazepínico e não provoca 
qualquer alteração na ligação entre o GABA e seu sítio 
de ligação. 
• Apesar de os benzodiazepínicos serem drogas muito 
seguras por conta do seu efeito teto, essa droga pode 
ser utilizada para diminuir o tempo de sono que essa 
pessoa vai ter. 
• Entretanto, esse medicamento apresenta uma meia-vida 
MUITO curta em relação aos benzodiazepínicos, e por 
isso, são necessários vários ciclos de flumazem. 
• Uso ambulatório é arriscado pela possibilidade de o 
paciente rebaixar em casa ou no caminho. 
 A conduta do CIT não envolve o flumazemil, mas sim a 
internação e o monitoramento das funções vitais. O 
flumazemil, como é um medicamento caro, não viabiliza o uso 
de vários ciclos. 
 Quando ocorre intoxicação de benzodiazepínico em 
combinação com antidepressivos tricíclicos, está totalmente 
contraindicado o uso do flumazemil, uma vez que esse 
medicamento pode desencadear convulsões pelo ATC → só 
usa o flumazemil em alguns casos e se tiver certeza de que 
a intoxicação foi por benzodiazepínco 
MELATONINA 
AGONISTAS MELATONÉRGICOS 
• Ressincronizadores do sono 
• MT1 e MT2** → proteína G 
• MT3 não participa da indução do sono pois quando 
ativado diminui o estresse oxidativo → não é um 
receptor de membrana, mas sim um receptor 
citoplasmático, 
• Melatonina → 2016: fórmula manipulada 
• Ramelteona (rozerem) → 2017: registro (ação nos MT1 e 
MT2) 
**essas duas primeiras possuem uma meia-vida ultra curta → 
2-3h 
• Agomelatina (valdoxan) → registro como antidepressivo 
 
USOS AGONISTAS MELATONÉRGICOS 
• Indução do sono 
o Não parecem eficazes para pessoas que tem 
dificuldade na manutenção do sono 
o Pode ser necessário uso repetido para que o efeito 
se estabeleça 
• Dessincrose (jet lag) 
ANTIDEPRESSIVOS 
• Trazodona (insônia crônica) e mirtazapina 
TRAZODONA 
 
Em doses baixas, a trazodona diminui a ação da histamina e 
da 5-HT, além de Alfa 1 
• Medicamento mais usado para tratamento de insônia 
crônica mundialmente 
• Não associado com 
o Tolerância 
o Dependência e abstinência 
o Insônia de rebote 
• Efeitos indesejáveis 
o Cefaleia 
o Sonolência diurna 
DIFENIDRAMINA (DRAMIN) 
 
• Não precisa de prescrição médica → popular para insônia 
ocasional 
• Antagonista dos receptores H1 e M1 (ACh) 
o Sonolência 
EFEITOS ANTICOLINÉRGICOS 
• Boca seca 
• Visão borrada 
• Constipação 
• Amnésia 
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS DA OREXINA 
• Suvorexant e lemborexant 
• Tratamento de primeira linha para insônia crônica 
• Sem registro no BR 
• Suv tem mesma afinidade por ambos os receptores 
enquanto o lemborexanto tem afinidade maior pelo OX2R 
FÁRMACOS PARA ATIVAR 
• Falta de atenção 
• Disfunção cognitiva por subestimulação → TDHA 
• Sonolência diurna excessiva (hipersonia) 
NEUROBIOLOGIA DA NARCOLEPSIA E CATAPLEXIA 
 
• Narcolepsia → durante a vigília, as pessoas entram em 
ciclo de sono durante o dia 
o Degeneração dos neurônios de orexina → 
deficiência na ativação do SARA 
• Hipersonia: causas: 
o Idiopática 
o Narcolepsia 
o Condições médicas e psiquiatras 
o Abuso de determinadas substâncias químicas 
o Efeito secundário de uma medicaçãoMECANISMOS ATIVADORES 
• Tratamento com pessoas com de hipersonolência diurna 
é feita com fármacos que promovam a vigília 
CAFEÍNA 
• Receptor D2 e purina 
• Adenosina se ligando ao seu receptor → diminui a 
sensibilidade do receptor de dopamina, provocando sono 
porque diminui a ação ativadora desse NET 
• A cafeína é antagonista do receptor de adenosina, 
impedindo a ligação da adenosina com seu receptor 
(aumentando a ação da DA) 
ANFETAMINA E METILFENIDATO 
Metilfenidato (ritalina) e Lisdexanfetamina (vevanse) 
• Narcolepsia e déficit de atenção 
• Ambos, inibem os transportadores de NA e DA → 
aumentando [NA e DA] no córtex → controle da 
sonolência diurna e aumenta atenção 
• Lisdex → atua também no transportador vesicular de 
monoaminas → mais monoaminas livres no citosol 
(impede o armazenamento) 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
• Nervosismo 
• Irritabilidade 
• Dependência → alta concentração de dopamina no 
Accubems 
• Insônia 
• Diminui apetite 
• Perda de peso 
MODAFINIL (STAVIGILIE) 
• Narcolepsia (especificamente) 
• Inibe os transportadores de dopamina 
• Potencializa ação da NA no receptor Alfa 1 (mas não é 
agonista) 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
• Efeito terapêutico menor 
• Risco de dependência, mas com consequências menores 
RISCOS DO USO DE ESTIMULANTES POR QUEM 
NÃO TEM HIPOATIVAÇÃO 
• Há um risco do uso de estimulantes, mesmo que a pessoa 
não tenha nenhum déficit → pode acabar desenvolvendo 
algumas síndromes