Distúrbios da tireoide - Hipertireoidismo

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Distúrbios da tireoide – Hipotireoidismo
Mecanismos patológicos das doenças endócrinas: 
As doenças endócrinas podem ser divididas em três principais tipos: 
A. Excesso de hormônios;
B. Deficiência de hormônios;
C. Resistência a hormônios. 
Normalmente, as síndromes de excesso hormonal podem ser causadas pelo crescimento neoplásico de células endócrinas, por doenças autoimunes e pela administração excessiva de hormônios. Quase sempre, estão associados a defeitos nos pontos de ajuste da regulação por feedback, como é o caso de alguns adenomas e nódulos autônomos da tireoide. 
Medicina interna de Harrison 19. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2017.
Nos casos de deficiência hormonal, geralmente estão associados a destruição glandular causada por autoimunidade, cirurgia, infecções, inflamações, infarto, hemorragia ou infiltração tumoral. Um exemplo é a tireoidite de Hashimoto, que é uma doença autoimune que leva a destruição celular da tireoide. Por último, a resistência hormonal, que normalmente vem associada a fatores hereditários, podendo ser decorrente de problemas nos receptores de membrana, receptores nucleares, ou nas vias que realizam a transdução dos sinais. 
Glândula Tireoide:
A glândula tireoide, em formato de borboleta, está localizada logo abaixo da laringe. Microscópicos sacos esféricos chamados de folículos da tireoide constituem grande parte da glândula tireoide. A parede de cada folículo é constituída principalmente por células foliculares, cuja maioria se estende até o lúmen do folículo. 
As células foliculares produzem dois hormônios: tiroxina, também chamada de tetraiodotironina (T4), pois contém quatro átomos de iodo, e triiodotironina (T3), que contém três átomos de iodo. T3 e T4 juntas também são chamadas de hormônios da tireoide. 
A glândula tireoide é a única glândula endócrina que armazena seu produto secretório em grandes quantidades. A síntese e a secreção de T3 e T4 ocorrem da seguinte forma: 
A. 
B. Retenção de iodeto. As células foliculares da tireoide retêm íons iodeto (I –), transportando-os ativamente do sangue para o citosol.
C. Síntese de tireoglobulina. Ao mesmo tempo que retêm I –, as células foliculares também sintetizam tireoglobulina (TGB) e a armazena em vesículas secretoras até sofrer exocitose.
D. Oxidação de iodeto. Parte dos aminoácidos na TGB consiste em tirosinas que se tornarão iodadas. Na medida em que os íons iodeto são oxidados, eles atravessam a membrana para o lúmen do folículo.
E. Iodação da tirosina. Conforme moléculas de iodo (I2) se formam, elas reagem com as tirosinas integrantes das moléculas de tireoglobulina. A ligação de um átomo de iodo produz monoiodotirosina (T1) e a de dois produz di-iodotirosina (T2).
F. Acoplamento de T1 e T2. Durante a última etapa da síntese dos hormônios da tireoide, duas moléculas de T2 se juntam para formar T4 ou uma de T1 com uma de T2 se unem para formar T3.
G. Pinocitose e digestão coloide. Enzimas digestivas nos lisossomos degradam a TGB, separando moléculas de T3 e T4.
H. Secreção de hormônios da tireoide. Como são lipossolúveis, T3 e T4 se difundem através da membrana plasmática para o líquido intersticial e, em seguida, para o sangue.
I. Transporte no sangue. Mais de 99% de T3 e T4 se combinam a proteínas transportadoras no sangue, principalmente à globulina transportadora de tiroxina (TBG).
TORTORA, Gerard. J.; DERRICKSON, Bryan. Princípios de Anatomia e fisiologia. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016
 
Ação dos hormônios da tireoide:
Uma vez que a maioria das células corporais apresenta receptores para hormônios da tireoide, T3 e T4 exercem seus efeitos por todo o corpo. Os hormônios tireoidianos ligam-se com alta afinidade aos receptores dos hormônios tireoidianos e tanto o TRα quanto o TRβ são expressos na maioria dos tecidos. 
Os hormônios tireoidianos (T3 e T4) ligam-se com afinidades semelhantes ao TRα e ao TRβ. Embora a T4 seja produzida em maiores quantidades do que a T3, os receptores são ocupados principalmente pela T3, o que explica a sua maior potência hormonal, refletindo a conversão da T4 em T3 pelos tecidos periféricos, a maior biodisponibilidade da T3 no plasma e a maior afinidade dos receptores pela T3.
A. Os hormônios da tireoide aumentam a taxa metabólica basal (TMB).
B. Outro efeito importante dos hormônios da tireoide é o de estimular a síntese de bombas adicionais de sódio e potássio (Na + K + ATPase). Esse fenômeno é chamado de efeito calorigênico. Dessa maneira, os hormônios da tireoide têm participação importante na manutenção da temperatura corporal normal.
C. Na regulação do metabolismo, os hormônios da tireoide estimulam a síntese de proteína e aumentam o uso de glicose e ácidos graxos para a produção de ATP. Além disso, intensificam a lipólise e a excreção de colesterol, reduzindo os níveis de colesterol no sangue. 
D. Os hormônios da tireoide intensificam algumas ações das catecolaminas (norepinefrina e epinefrina), pois promovem a suprarregulação dos receptores beta (β). Por essa razão, os sinais/sintomas do hipertireoidismo incluem frequência cardíaca aumentada, batimentos cardíacos mais fortes e pressão arterial elevada
E. Junto com o hormônio do crescimento e com a insulina, os hormônios da tireoide aceleram o crescimento corporal, sobretudo o crescimento dos sistemas nervoso e esquelético.
Controle da secreção de hormônio da tireoide:
O hormônio liberador de tireotrofina (TRH) do hipotálamo e o hormônio tireoestimulante (TSH) da adeno-hipófise estimulam a síntese e a liberação dos hormônios da tireoide:
A. Níveis reduzidos de T3 e T4 ou taxa metabólica baixa estimulam o hipotálamo a secretar TRH;
B. O TRH entra nas veias porta-hipofisárias e flui para a adenohipófise, onde estimula os tireotrofos a secretar TSH;
C. O TSH estimula praticamente todos os aspectos da atividade celular dos folículos da tireoide, inclusive captação de iodeto, síntese e secreção de hormônio e crescimento das células foliculares;
D. As células foliculares da tireoide liberam T3 e T4 no sangue até que a taxa metabólica volte ao normal;
E. O nível elevado de T3 inibe a liberação de TRH e TSH por feedback negativo.
O TRH hipotalâmico estimula a produção hipofisária de TSH, o qual, por sua vez, estimula a síntese e secreção dos hormônios tireoidianos. Os hormônios tireoidianos atuam por feedback negativo predominantemente por meio do receptor de hormônio tireoidiano β2 (TRβ2) para inibir a produção de TRH e TSH. Os níveis reduzidos de hormônio tireoidiano elevam a produção basal de TSH e aumentam a estimulação de TSH mediada por TRH. Os altos níveis de hormônio tireoidiano suprimem rápida e diretamente a secreção e expressão gênica do TSH e inibem a estimulação do TSH pelo TRH.
Além disso, o TSH é dosado utilizando ensaios imunorradiométricos, que são altamente sensíveis e específicos. A dosagem do TSH pode ser usada para estabelecer o diagnóstico de hipertireoidismo (TSH baixo), bem como de hipotireoidismo (TSH alto). 
Ainda, o paratormônio é o principal regulador dos níveis de cálcio (Ca 2+), magnésio (Mg 2+) e fosfato (HPO4 2–) no sangue. A ação específica do PTH é aumentar a quantidade e a atividade dos osteoclastos. O resultado é reabsorção óssea acentuada.
TORTORA, Gerard. J.; DERRICKSON, Bryan. Princípios de Anatomia e fisiologia. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016
Distúrbios da tireoide: 
A glândula tireoide consiste em dois lobos laterais conectados por um istmo relativamente fino, geralmente localizado abaixo e anterior à laringe. A tireoide é dividida em lóbulos, cada um composto por cerca de 20-40 folículos uniformemente dispersos. Os folículos variam de tamanho uniforme a variável e estão revestidos por epitélio cuboidal a colunar baixo, sendo preenchidos por tireoglobulina, a proteína precursora iodada do hormônio tireoidiano ativo. Em resposta a fatores tróficos do hipotálamo, o TSH (tireotrofina) é liberado pelos tireotrofos na hipófise anterior na circulação.
A ligação do TSH com o seu receptor no epitélio folicular tireoidiano resulta na ativaçãoe alteração conformacional no receptor. A ativação da proteína G eventualmente resulta em aumento dos níveis intracelulares de cAMP, que estimulam a síntese e a liberação do hormônio tireoidiano mediadas por proteínas quinases dependentes de cAMP. As células epiteliais foliculares tireoidianas convertem a tireoglobulina em tiroxina (T4) e em menores quantidades de tri-iodotironina (T3). O T4 e o T3 são liberados na circulação sistêmica, onde a maior parte desses peptídeos está reversivelmente ligada a proteínas plasmáticas circulantes, como a globulina de ligação do T4, para o transporte até os tecidos periféricos.
A interação do hormônio tireoidiano com o seu receptor nuclear para o hormônio tireoidiano (TR) resulta na formação de um complexo hormônio-receptor que se liga aos elementos de resposta do hormônio tireoidiano (TREs) nos genes-alvo, regulando a sua transcrição.
A identificação clínica das doenças tireoidianas é importante porque a maior parte delas é passível de tratamento clínico ou cirúrgico. Essas doenças incluem condições associadas à liberação excessiva de hormônios tireoidianos (hipertireoidismo), aquelas associadas à deficiência de hormônio tireoidiano (hipotireoidismo) e as lesões maciças da tireoide.
Resistência ao hormônio tireoidiano 
A resistência ao hormônio tireoidiano (RTH) é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por níveis elevados desse hormônio e nível de TSH inapropriadamente normal ou elevado. Os indivíduos com RTH não exibem sinais e sintomas típicos do hipotireoidismo, pois a resistência hormonal é parcial e acaba sendo compensada pelos maiores níveis de hormônio tireoidiano. As características clínicas da RTH podem incluir bócio, transtorno de déficit de atenção, leve redução no QI, maturação esquelética retardada, taquicardia e respostas metabólicas prejudicadas ao hormônio tireoidiano.
Suspeita-se desse diagnóstico quando os níveis de hormônios tireoidianos livres se mostram aumentados sem a supressão do TSH, e o diagnóstico diferencial inclui outras hipertiroxinemias, como a secreção aumentada de TSH por adenocarcinoma hipofisários. Na maioria dos pacientes, não existe indicação para qualquer tipo de tratamento; a importância de fazer o diagnóstico reside em evitar o tratamento inapropriado de um hipertireoidismo equivocado.
Hipertireoidismo: 
A tireotoxicose é definida como o estado de excesso de hormônios tireoidianos e não é o mesmo que hipertireoidismo, o qual representa o resultado de uma função tireoidiana excessiva. Em determinadas condições, contudo, o excesso de oferta está relacionado à liberação excessiva de hormônio tireoidiano pré-formado, ou provém de uma fonte extraordinária, que não a glândula tireoide hiperfracionante.
Dentre as principais causas da tireotoxicose e do hipertireoidismo estão: 
 
Medicina interna de Harrison 19. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2017.
Doença de Graves:
Epidemiologicamente, a doença de Graves é responsável por 60 a 80% dos casos de tireotoxicose, sendo muito mais prevalente em mulheres após a adolescência. Além disso, existe uma semelhança entre essa doença e o hipotireoidismo autoimune, principalmente pela expressão de alguns genes imunorreguladores que são análogos aos dois casos. 
Existem evidências de que o estresse é um fator ambiental que pode desencadear a doença, juntamente com a ingestão aumentada de iodo na dieta, além de ter um risco aumentado para o desencadeamento da doença em mulheres no período pós-parto. 
Quanto a patogênese, o hipertireoidismo da doença de Graves é causado pelas TSI sintetizadas na tireoide, assim como na medula óssea e nos linfonodos. Como consequência, esses altos níveis de TSI podem atravessar a placenta e causar tireotoxicose neonatal em pacientes grávidas. Além disso, na grande maioria dos casos, anticorpos anti-TPO também estão presentes no hipertireoidismo de Graves. Outra ocorrência importante, é que o em cerca de 15% dos pacientes, o hipotireoidismo autoimune pode se manifestar, mais tarde, em doença de Graves. 
As citocinas inflamatórias tem importante papel no desenvolvimento da oftalmopatia associada a tireoide. Os músculos extraoculares acabam sendo infiltrados de células T ativadas; a liberação de IFN-γ, TNF e IL-1 resulta na ativação dos fibroblastos e sintetização de glicosaminoglicanos que aprisionam agua e causam o edema e tumefação muscular orbital. Além disso, com o passar do tempo, pode ocorrer fibrose irreversível desses músculos. 
Dentre as manifestações clinicas da doença de Graves, elas são similares a de qualquer causa de tireotoxicose, sendo dependente da gravidade, duração, suscetibilidade ao excesso do hormônio tireoidiano e idade. Além da sintomatologia comum, a doença de Graves conta com sinais de oftalmopatia e dermopatia, que acabam sendo mais específicos, além da tireoide apresentar um aumento de duas ou três vezes o seu tamanho normal, com consistência firme, porém não nodular. 
Medicina interna de Harrison 19. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2017.
A tireotoxicose pode acarretar perda de peso inexplicável, não obstante o maior apetite, em função da maior taxa metabólica. Outras características proeminentes incluem hiperatividade, nervosismo e irritabilidade, insônia e concentração prejudicada. As manifestações neurológicas comuns consistem em hiper-reflexia, perda muscular e miopatia proximal sem fasciculações. 
A manifestação cardiovascular mais comum é a taquicardia sinusal, associada muitas vezes a palpitações. O alto débito cardíaco produz pulso intenso, pressão de pulso divergente e sopro sistólico aórtico que pode resultar em agravamento da angina ou da insuficiência cardíaca no idoso. 
A pele apresenta-se habitualmente quente e úmida, e o paciente pode queixar-se de sudorese e intolerância ao calor, em particular na vigência de um clima quente. A textura dos cabelos (pelos) pode tornar-se mais fina e o trânsito gastrointestinal acaba ficando acelerado. As mulheres experimentam com frequência oligomenorreia ou amenorreia; nos homens, podem-se constatar função sexual prejudicada. Além disso, dado a maior reabsorção óssea como efeito dos hormônios tireoideanos, a hipercalciúria é recorrente.
 Quanto a avaliação laboratorial na suspeita de tireotoxicose, a dosagem dos anticorpos contra a TPO ou TRAb pode ser útil se o diagnóstico não estiver clinicamente definido. As anormalidades associadas que podem causar confusão diagnóstica na tireotoxicose incluem uma elevação da bilirrubina, das enzimas hepáticas e da ferritina. Anemia microcítica e trombocitopenia também podem ocorrer.
Medicina interna de Harrison 19. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2017.
Quanto ao diagnóstico diferencial, o diagnóstico da doença de Graves é simples em paciente com tireotoxicose bioquimicamente confirmada, bócio difuso à palpação, oftalmopatia e, com frequência, história pessoal ou familiar de distúrbios autoimunes. Além disso, a cintilografia constitui o exame complementar preferido; todavia, pode-se utilizar a determinação do TRAb para avaliar a atividade autoimune. 
No hipertireoidismo secundário devido a tumor hipofisário secretor de TSH, existe também um bócio difuso, mas pode-se excluir essa possibilidade na doença de Graves, justamente pelo fato de o TSH estar suprimido. O diagnóstico de tireotoxicose pode ser facilmente excluído se os níveis de TSH e de T4 e T3 livres estiverem normais. 
Sobre o tratamento para a doença de Graves e tireotoxicose, o hipertireoidismo é tratado pela redução da síntese dos hormônios tireoidianos, utilizando drogas antitireoidianas ou reduzindo a quantidade de tecido tireoidiano pelo tratamento com iodo radioativo. As principais drogas antitireoidianas são as tionamidas, como a propiltiouracila, o carbimazol (não disponível nos Estados Unidos) e o seu metabólito ativo, o metimazol. Todos inibem a função da TPO, reduzindo a oxidação e organificação do iodo.
A propiltiouracila inibe a desiodinação da T4 em T3. Todavia, esse efeito tem pouco benefício, exceto na tireotoxicose mais grave. Além disso, há vários esquemas terapêuticoscom esses fármacos. A dose inicial do carbimazol ou metimazol é habitualmente de 10 a 20 mg a cada 8 ou 12 horas, mas uma dose única diária é possível depois que o eutireoidismo é restaurado. A propiltiouracila é administrada na dose de 100 a 200 mg a cada 6 a 8 horas.
As provas de função tireoidiana e as manifestações clínicas devem ser revistas 4 a 6 semanas após o início do tratamento, e a dose deve ser titulada com base nos níveis de T4 livre. Com frequência, os níveis de TSH continuam suprimidos por vários meses e, por isso, não proporcionam um indicador sensível da resposta ao tratamento. Os pacientes mais jovens, homens, fumantes e pacientes com hipertireoidismo grave e bócios volumosos têm mais tendência a sofrer recidiva quando o tratamento é interrompido.
Os efeitos colaterais mais comuns das drogas antitireoidianas consistem em exantema, urticária, febre e artralgia. Os efeitos colaterais raros, porém, graves, incluem hepatite (propiltiouracila; evitar o seu uso em crianças) e colestase (metimazol e carbimazol), síndrome semelhante ao LES. Além disso, o propranolol (20 a 40 mg a cada 6 horas) ou os bloqueadores dos receptores β1 seletivos de ação mais longa, como o atenolol, podem ser úteis para controlar os sintomas adrenérgicos. Os betabloqueadores também são úteis em pacientes com paralisia periódica tireotóxica, enquanto se aguarda a correção da tireotoxicose.
O iodo radioativo é outra possibilidade para o tratamento da tireotoxicose, pois causa progressiva destruição das células tireoidianas, podendo ser usado como tratamento inicial ou para as recidivas após um período com drogas antitireoidianas. Entretanto, as tentativas de calcular uma dose ideal de iodo radioativo capaz de alcançar o eutireoidismo sem alta incidência de recaída ou progressão para hipotireoidismo não foram bem-sucedidas. Além disso, a gravidez e a amamentação são contraindicações absolutas ao tratamento com iodo radioativo. Outro ponto é que o risco global de câncer após o tratamento com iodo radioativo em adultos não aumenta, de acordo com evidências recentes. 
A tireoidectomia subtotal ou quase total constitui uma opção para os pacientes que sofrem recidiva após a administração de drogas antitireoidianas e que preferem esse tratamento ao iodo radioativo. Alguns especialistas recomendam a cirurgia em indivíduos jovens, sobretudo quando o bócio é muito volumoso.
A oftalmopatia não exige tratamento ativo quando leve ou moderada, visto que em geral ocorre melhora espontânea. As medidas gerais incluem o meticuloso controle dos níveis de hormônios tireoidianos, a cessação do tabagismo e a explicação sobre a história natural da oftalmopatia. A dermopatia tireoidiana não costuma exigir tratamento, se necessário, consiste em pomada tópica de glicocorticoides de alta potência debaixo de curativo oclusivo.