Distúrbios da suprarrenal

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Distúrbios da suprarrenal
O córtex suprarrenal produz três tipos de hormônios corticosteroides: glicocorticoides, mineralocorticoides e os precursores androgênicos suprarrenais. 
Os glicocorticoides e os mineralocorticoides atuam por meio de receptores nucleares específicos que regulam algumas respostas ao estresse, bem como pressão arterial e a homeostase dos eletrólitos. Já os precursores de androgênios suprarrenais são convertidos nas gônadas e nas células-alvo em esteroides sexuais, o que explica alguns sintomas de doenças onde a produção acaba sendo aumentada. 
Medicina interna de Harrison 20. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2020
Anatomia e desenvolvimento da suprarrenal: 
As glândulas suprarrenais são pequenas massas que se localizam acima dos rins, possuindo o seu próprio suprimento sanguíneo. Além disso, existe uma diferença na sua drenagem. Enquanto a suprarrenal direita drena diretamente para a veia cava inferior, a suprarrenal esquerda drena na veia renal, que irá à veia cava inferior. 
TORTORA, Gerard. J.; DERRICKSON, Bryan. Princípios de Anatomia e fisiologia. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016
Controle regulador da esteroidogênese: 
A produção dos glicocorticoides e dos androgênios suprarrenais é de controle do eixo hipotálamo-adeno-hipófise-suprarrenal, enquanto os mineralocorticoides são regulados pelo sistema RAA. 
A síntese de glicocorticoides está sob controle inibitório por feedback do hipotálamo e da hipófise. A liberação hipotalâmica do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) ocorre em resposta ao estresse endógeno ou exógeno. Após essa liberação, o CRH estimula a clivagem de um polipeptídio em outro, formando o ACTH. O ACTH é liberado pelas células corticotróficas da adeno-hipófise e atua como regulador central da síntese de cortisol.
Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
Medicina interna de Harrison 20. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2020.
A liberação de CRH e, mais tarde, de ACTH, ocorre de modo pulsátil, seguindo um ritmo circadiano sob o controle do hipotálamo, especificamente de seu núcleo supraquiasmático. Refletindo o padrão de secreção do ACTH, a secreção suprarrenal de cortisol exibe um ritmo circadiano distinto, começando a aumentar nas primeiras horas da manhã antes do despertar, com níveis máximos pela manhã e baixos níveis no final da tarde.
Os exames complementares que avaliam o eixo HHSR utilizam o fato de que tal eixo é regulado por feedback negativo. O excesso de glicocorticoides é diagnosticado pelo teste de supressão da dexametasona. A dexametasona, um glicocorticoide sintético potente, suprime o CRH/ACTH por meio de sua ligação aos receptores de glicocorticoides hipotalâmicos-hipofisários. Se a produção de cortisol for autônoma (p. ex., nódulo suprarrenal), o ACTH já está suprimido, e a dexametasona exerce pouco efeito adicional. Se a produção de cortisol for impulsionada por um adenoma hipofisário produtor de ACTH, a supressão pela dexametasona é ineficaz em baixas doses. Se a produção de cortisol for estimulada por uma fonte ectópica de ACTH, os tumores são habitualmente resistentes à supressão pela dexametasona. Por conseguinte, o teste de supressão da dexametasona mostra-se útil para estabelecer o diagnóstico de síndrome de Cushing e para ajudar no diagnóstico diferencial do excesso de cortisol.
Por outro lado, a produção de mineralocorticoides é controlada pelo ciclo regulador de RAA, que é iniciado pela liberação de renina pelas células justaglomerulares dos rins. Como a síntese de mineralocorticoides está principalmente sob o controle do sistema RAA, a lesão hipotalâmico-hipofisária não produz impacto significativo na capacidade de síntese de aldosterona pela glândula suprarrenal. 
Síntese, metabolismo e ação dos hormônios esteroides: 
A estimulação pelo ACTH é necessária para o início da esteroidogênese. A estimulação pelo ACTH gera monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que suprarregula a via de sinalização da proteína-quinase A (PKA). 
A ativação da PKA possui impacto sobre a esteroidogênese de três maneiras distintas: (1) ela aumenta a entrada de ésteres de colesterol; (2) aumenta a atividade da lipase sensível ao hormônio, que cliva ésteres de colesterol a colesterol para importação na mitocôndria; e (3) aumenta a disponibilidade e a fosforilação da proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc.
Medicina interna de Harrison 20. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2020
Todas as vias de esteroidogênese exigem a entrada de colesterol na mitocôndria, um processo iniciado pela ação da proteína reguladora aguda da esteroidogênese. As enzimas esteroidogênicas são, em sua maioria, enzimas do citocromo P450. Essas enzimas necessitam da doação de elétrons por intermédio de cofatores enzimáticos redox específicos, a P450 oxidorredutase.
A síntese de glicocorticoides requer a conversão da pregnenolona em progesterona, para depois de mais algumas reações enzimáticas chegar a sua forma de cortisol ativo. Além disso, a síntese de mineralocorticoides também necessita da progesterona. 
Medicina interna de Harrison 20. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2020
Após a sua liberação pela suprarrenal, o cortisol circula na corrente sanguínea ligado principalmente à globulina ligadora do cortisol (CBG) e, em menor grau, à albumina, com apenas uma pequena fração do hormônio circulando na forma livre ou não ligada. 
No citosol das células-alvo, o cortisol liga-se ao receptor de glicocorticoides (GR) e o ativa. Os dímeros de GR ligados ao cortisol são translocados para o núcleo e ativam elementos de resposta aos glicocorticoides (GRE) na sequência do DNA, aumentando, assim, a transcrição dos genes regulados pelos glicocorticoides (transativação do GR). Entretanto, eles também podem formar heterodímero com fatores de transcrição diferentes, resultando em transrepressão de genes pró-inflamatórios, o que explica o mecanismo anti-inflamatório dos glicocorticoides. 
CORTISOL → Transativação do GR → Transcrição de genes reguladores pelos glicocorticoides (efeitos sistêmicos) 
CORTISOL → Transrepressão do GR → Efeito anti-inflamatório dos glicocorticoides 
O cortisol é inativado a cortisona pela enzima microssomal, principalmente no rim, mas também no cólon, nas glândulas salivares e em outros tecidos-alvo. O cortisol e a aldosterona ligam-se ao receptor de mineralocorticoides (MLR) com igual afinidade; entretanto, o cortisol circula na corrente sanguínea em uma concentração cerca de mil vezes mais alta. 
Síndrome de Cushing: 
A síndrome de Cushing reflete uma série de manifestações clínicas, as quais resultam da exposição crônica a um excesso de glicocorticoides de qualquer etiologia. O distúrbio pode ser dependente de ACTH, ou independente de ACTH, além de poder ser de causa iatrogênica. O termo doença de Cushing refere-se, especificamente, à síndrome de Cushing causada por um adenoma de corticotrofos hipofisários.
De modo global, dentre as possíveis etiologias da doença, o uso clínico de glicocorticoides para imunossupressão ou para o tratamento de doenças inflamatórias constitui a causa mais comum da síndrome de Cushing. Na maioria dos pacientes coma síndrome de Cushing de causa não iatrogênica, ela é causada por um adenoma corticotrófico produtor de ACTH da hipófise, sendo apenas 10% dos pacientes com síndrome de Cushing apresentam uma causa suprarrenal primária da doença.
Medicina interna de Harrison 19. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2017
Os adenomas corticotróficos da hipófise costumam ocorrer de modo esporádico; todavia, muito raramente, podem ser encontrados no contexto da neoplasia endócrina múltipla tipo 1. A produção ectópica de ACTH é predominantemente causada por tumores carcinoides ocultos, principalmente no pulmão, mas também no timo ou no pâncreas. Além disso, em raros casos, foi constatado que a produção ectópica de CRH e/ou de ACTH origina-se de carcinoma medular da tireoide.
Dentre as manifestações clinicas encontradas na Síndrome de Cushing, os glicocorticoides afetamquase todas as células do corpo, e, em consequência, os sinais de excesso de cortisol têm impacto em múltiplos sistemas fisiológicos, com suprarregulação da gliconeogênese, da lipólise e do catabolismo das proteínas, causando manifestações mais proeminentes. Além disso, o excesso de glicocorticoide excede a capacidade de o rim transformar cortisol em cortisona, fazendo com que ele também tenha ação mineralocorticoide. Ainda, outra ação importante é que ele suprime as gonadotrofinas e o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide, levando ao desenvolvimento de hipogonadismo e amenorreia, além de diminuir a secreção de TSH. 
Medicina interna de Harrison 19. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2017
Os sinais e sintomas clínicos observados na síndrome de Cushing são, em sua maioria, relativamente inespecíficos e consistem em manifestações como obesidade, diabetes melito, hipertensão diastólica, hirsutismo e depressão, que são comumente observados em pacientes que não apresentam síndrome de Cushing. 
Existe ainda alguns achados mais específicos para a doença, dentre eles fragilidade da pele, com equimoses fáceis e estrias cutâneas largas (> 1 cm) e violáceas, e sinais de miopatia proximal, que se torna mais evidente quando o paciente tenta se levantar de uma cadeira sem a ajuda das mãos, ou quando sobe uma escada. Além disso, na síndrome de ACTH ectópico, pode-se observar uma hiperpigmentação das articulações dos dedos, das cicatrizes ou de áreas da pele expostas a maior atrito. 
Medicina interna de Harrison 19. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2017
Os pacientes com síndrome de Cushing podem correr risco agudo de trombose venosa profunda, com embolia pulmonar subsequente, devido a um estado hipercoagulável associado à síndrome, além de apresentar sintomas psiquiátricos de ansiedade e depressão em grande parte das vezes. Ainda, como a doença influencia muito na qualidade de vida dos pacientes, mesmo depois da cura eles ainda possuem risco aumentado de doença cardiovascular e osteoporose com fraturas vertebrais, dependendo da duração e do grau de exposição ao excesso significativo de cortisol.
Quanto ao diagnóstico, ele é feito a partir de protocolos antes de se pedir exames comprobatórios adicionais ao paciente. Após excluir o uso de glicocorticoides exógenos como causa dos sinais e sintomas clínicos, é preciso submeter os casos suspeitos a exames na presença de manifestações múltiplas e progressivas da síndrome de Cushing. 
(HARRISON, 2020)
Pode-se considerar o diagnóstico de síndrome de Cushing como estabelecido se os resultados de vários exames forem consistentemente sugestivos da síndrome. Esses exames podem incluir aumento da excreção de cortisol livre na urina de 24 horas em três coletas separadas, incapacidade de suprimir de maneira apropriada o cortisol pela manhã após exposição noturna à dexametasona e evidências de perda do ritmo circadiano de cortisol com níveis elevados à meia-noite, o momento em que a secreção está fisiologicamente mais baixa. 
Existe um algoritmo utilizado para conseguir diagnosticar síndrome de Cushing e, após, tentar descobrir a etiologia da doença de acordo com os achados laboratoriais e radiológicos, são eles: 
Quanto ao diagnóstico diferencial, a avaliação dos pacientes com síndrome de Cushing confirmada deve ser realizada por um endocrinologista e começa com o diagnóstico diferencial do excesso de cortisol dependente de ACTH e independente de ACTH. Em geral, os níveis plasmáticos de ACTH estão suprimidos nos casos de excesso de cortisol suprarrenal autonômico. Em contrapartida, os pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH apresentam níveis plasmáticos normais ou aumentados de ACTH, com níveis muito elevados observados em alguns pacientes com síndrome de ACTH ectópico. 
É importante assinalar que o exame de imagem só deve ser realizado após estabelecer se o excesso de cortisol é dependente ou independente de ACTH. Nos pacientes com excesso independente de ACTH confirmado, indica-se um exame de imagem das suprarrenais, de preferência com tomografia computadorizada. 
No excesso de cortisol dependente de ACTH, a ressonância magnética (RM) da hipófise constitui o exame de escolha. Em geral, os adenomas corticotróficos hipofisários não apresentam realce após a administração de gadolínio em imagens de RM ponderadas em T1. Em todos os casos de síndrome de Cushing dependente de ACTH confirmada, são necessários exames adicionais para o diagnóstico diferencial da doença de Cushing hipofisária e da síndrome do ACTH ectópico. 
ADENOMAS CORTICOTRÓFICOS HIPOFISÁRIOS → podem ser regulados pela administração de Dexametasona → diminuem a expressão de ACTH na presença de muitos glicocorticoides e CRH. 
FONTES ECTÓPICAS DE ACTH → são resistentes à supressão com Dexametasona e CRH.
Para o tratamento da síndrome de Cushing, na doença independente de ACTH, o tratamento consiste na remoção cirúrgica do tumor suprarrenal. Para os tumores menores, pode-se utilizar uma abordagem minimamente invasiva, enquanto se prefere uma cirurgia aberta para os tumores mais volumosos e aqueles com suspeita de neoplasia maligna. 
Na doença de Cushing, o tratamento de escolha consiste em remoção seletiva do tumor corticotrófico hipofisário, em geral por via transesfenoidal endoscópica, além disso, o acompanhamento em longo prazo é importante devido à ocorrência de recidivas tardias em um número significativo de pacientes. Ainda, nos casos mais agudos, pode ser necessário introduzir a terapia clínica para controlar rapidamente o excesso de cortisol durante o período que se estende até a cirurgia.
No caso da síndrome de ACTH ectópico, em que não é possível localizar o tumor, deve-se avaliar cuidadosamente se o tratamento farmacológico ou a suprarrenalectomia bilateral constituem a escolha mais apropriada. Entretanto, deve ser feita uma análise cuidadosa, visto que se a cirurgia for a melhor escolham, o paciente precisará fazer reposição de corticosteroides por toda a vida. 
Os agentes orais de eficácia estabelecida na síndrome de Cushing são a metirapona (500 mg 3 vezes/dia) e o cetoconazol (200 mg 3 vezes/dia). A metirapona inibe a síntese de cortisol em nível da 11β-hidroxilase, enquanto o antimicótico cetoconazol inibe as etapas iniciais da esteroidogênese. 
Nos casos graves de excesso de cortisol, pode-se administrar etomidato, um agente que bloqueia poderosamente a 11β-hidroxilase e a aldosterona-sintase, para reduzir o cortisol. Além disso, após a remoção bem-sucedida de um tumor produtor de ACTH ou de cortisol, o eixo HHSR permanece ainda suprimido. Dependendo do grau e da duração do excesso de cortisol, o eixo HHSR pode necessitar de muitos meses ou até mesmo anos para reassumir a sua função normal e, algumas vezes, não se recupera. Por isso, as vezes se faz necessário a reposição com hidrocortisona já nos momentos que se passam da cirurgia, sendo ela reduzida de maneira lenda e gradual na medida em que o HHSR volte a funcionar de maneira adequada. 
Excesso de mineralocorticoides: 
A etiologia mais comum para o excesso de mineralocorticoide é o hiperaldosteronismo primário, refletindo a produção excessiva de aldosterona pela zona glomerulosa da suprarrenal. Entretanto, existem outras possíveis etiologias para os casos que se seguem: 
(HARRISON, 2020)
Uma causa rara de excesso de aldosterona é o aldosteronismo remediável por glicocorticoides (ARG), que é causado por um gene quimérico envolvido na síntese de glicocorticoides e de mineralocorticoides, respectivamente. Esse rearranjo faz a transcrição de CYP11B2 estar sob o controle da sinalização do receptor de ACTH; como consequência, a produção de aldosterona é regulada pelo ACTH mais do que pela renina.
Uma causa importante consiste no excesso de ligação e ativação do MR por um esteroide diferente da aldosterona. O cortisol atua como potente mineralocorticoide quando escapa da inativação eficiente a cortisona. 
A progesterona pode causar hipertensão hipopotassêmica em raros casos de indivíduos que apresentam uma mutação do receptor de mineralocorticoidesque aumenta a ligação e a ativação pela progesterona; em nível fisiológico, a progesterona normalmente exerce uma atividade antimineralocorticoide.
O excesso de ativação do receptor de mineralocorticoides leva à depleção de potássio e retenção aumentada de sódio, causando, esta última, uma expansão do volume extracelular e do volume plasmático. O excesso de aldosterona pode causar lesão direta do miocárdio e dos glomérulos renais, além de lesão secundária em consequência da hipertensão sistêmica.
Dessa forma, dentre as principais manifestações clinicas da doença estão a fraqueza muscular, miopatia proximal manifesta ou até mesmo paralisia hipopotassêmica. Além disso, a alcalose grave contribui para as cãibras musculares e, nos casos graves, pode causar tetania. Ainda, a característica clínica essencial do excesso de mineralocorticoides é a hipertensão hipopotassêmica, que pode ser exacerbada pelo tratamento com tiazídicos; o nível sérico de sódio tende a ser normal devido à retenção concomitante de líquidos.
O rastreamento diagnóstico deve ser restrito aos que apresentam hipertensão associada a resistência a fármacos, hipopotassemia, massa suprarrenal ou início de doença antes dos 40 anos de idade. O teste de rastreamento aceito consiste na medição concomitante da renina e da aldosterona no plasma, com cálculo subsequente da razão aldosterona-renina (RAR). 
Além disso, o rastreamento para RAR é positivo se a razão for > 750 pmol/L por ng/mL por hora, com nível normal alto ou elevado de aldosterona determinado concomitantemente. Entretanto, a confirmação diagnóstica de excesso de mineralocorticoides em um paciente com resultado positivo do rastreamento para RAR deve ser realizada por um endocrinologista.
Uma vez estabelecido o diagnóstico de hiperaldosteronismo, a próxima etapa consiste em realizar um exame de imagem das suprarrenais para avaliação mais detalhada da causa. A TC de corte fino da região suprarrenal constitui o método de escolha, visto que proporciona uma excelente visualização da morfologia das suprarrenais.
O tratamento para pacientes com menos de 40 anos de idade com excesso de mineralocorticoides confirmado e lesão unilateral podem ser tratados diretamente com cirurgia. Já, no caso de pacientes que não são candidatos à cirurgia ou aqueles que apresentam evidências de hiperplasia bilateral com base na TC ou no CVSR devem receber tratamento clínico.
O tratamento clínico, que também pode ser considerado antes da cirurgia para evitar o hipoaldosteronismo pós-cirúrgico, consiste principalmente no antagonista do MR, a espironolactona (iniciada em uma dose de 12,5 a 50 mg 2 vezes/dia e titulada até um máximo de 400 mg/dia). Pode-se utilizar também a eplerenona (doses iniciais são de 25 mg, 2 vezes/dia e podem ser tituladas até 200 mg/dia). Outro fármaco útil é o bloqueador do canal de sódio amilorida (5-10 mg 2 vezes/dia).
Massa suprarrenal incidentalmente descoberta:
As massas suprarrenais incidentalmente descobertas, em geral denominadas “incidentalomas” suprarrenais, são comuns. A prevalência aumenta com a idade, com presença de massa suprarrenal em 1% dos indivíduos com 40 anos de idade. 
Os tumores suprarrenais solitários são, em sua maioria, neoplasias monoclonais. Várias síndromes genéticas podem apresentar tumores suprarrenais como uma de suas características. 
Além disso, os nódulos suprarrenais são, em sua maioria, adenomas adrenocorticais não funcionantes. Entretanto, séries maiores sugerem que até 25% dos nódulos suprarrenais são hormonalmente ativos devido a um adenoma adrenocortical produtor de cortisol ou de aldosterona ou a um feocromocitoma associado a um excesso de catecolaminas. 
(HARRISON, 2020)
Os pacientes portadores de massa suprarrenal > 1 cm devem ser submetidos a uma avaliação diagnóstica e o médico precisa pesquisar se o tumor secreta hormônios de modo autônomo capazes de exercer um efeito prejudicial sobre a saúde; e se a massa suprarrenal é benigna ou maligna.
A secreção de hormônio por uma massa suprarrenal ocorre ao longo de um continuum, com aumento gradual das manifestações clínicas paralelamente aos níveis hormonais. A exclusão de excesso de catecolaminas por um feocromocitoma que se origina constitui uma parte obrigatória da pesquisa. Além disso, a secreção de cortisol que resulta em síndrome de Cushing deve ser excluída, bem como o aldosteronismo primário em pacientes com hipertensão ou baixos níveis séricos de potássio.
Para a diferenciação das massas suprarrenais benignas das malignas, o exame de imagem é relativamente sensível, embora sua especificidade seja abaixo do ideal. A TC constitui o procedimento de escolha para o exame de imagem das glândulas suprarrenais. Um diagnóstico de CAC, feocromocitoma e mielolipoma suprarrenal benigno torna-se mais provável com um diâmetro crescente da massa suprarrenal.
A densidade do tumor na TC sem contraste tem valor diagnóstico adicional, visto que muitos adenomas adrenocorticais são ricos em lipídeos e, portanto, apresentam baixos valores de atenuação. Em geral, as lesões benignas são arredondadas e homogêneas, enquanto as lesões malignas aparecem, em sua maioria, lobuladas e não homogêneas. O feocromocitoma e o adenomielolipoma também podem exibir características lobuladas e não homogêneas.
A aspiração por agulha fina (AAF) ou a biópsia guiada por TC de uma massa suprarrenal são raramente indicadas. As massas suprarrenais associadas a um excesso confirmado de hormônio ou suspeita de neoplasia maligna costumam ser tratadas com cirurgia.
(HARRISON, 2020)
Carcinoma adrenocortical: 
O CAC é uma neoplasia maligna rara, considerado um tumor altamente maligno. A AAF não está indicada para os casos com suspeita de CAC.
Embora 60 a 70% dos CACs tenham evidências bioquímicas de produção excessiva de esteroides, em muitos pacientes isso não é clinicamente aparente devido à produção relativamente ineficiente de esteroides pelas células do câncer adrenocortical. É mais comum a produção excessiva de glicocorticoides e de precursores dos androgênios suprarrenais. É necessário o uso de meio de contraste intravenoso para obter uma sensibilidade máxima para as metástases hepáticas.
(HARRISON, 2020)
A cura do CAC só pode ser obtida por meio de detecção precoce e remoção cirúrgica completa. A violação da cápsula durante a cirurgia primária, a presença de metástases por ocasião do diagnóstico e o tratamento primário em um centro não especializado e por um cirurgião não especializado constituem os principais determinantes de uma baixa sobrevida. Ainda, a cirurgia também pode ser considerada em um paciente com metástases se houver excesso pronunciado de hormônios relacionado ao tumor.
Os pacientes com CAC confirmado e remoção bem-sucedida do tumor primário devem receber tratamento coadjuvante com mitotano (dose de 500 mg 3 vezes/dia, com aumentos sequenciais até uma dose máxima de 2.000 mg 3 vezes/dia). O tratamento com mitotano resulta em ruptura na síntese de cortisol e, portanto, exige a reposição de glicocorticoides.
Insuficiência suprarrenal: 
A prevalência de insuficiência suprarrenal é bem alta nas populações, sendo a origem hipotalâmico-hipofisária da doença é mais frequente, com prevalência de 3 em 10.000, enquanto a insuficiência suprarrenal primária tem uma prevalência de 2 em 10.000. A insuficiência suprarrenal podo ocorrer tanto pela destruição autoimune das glândulas suprarrenais quanto por bloqueios enzimáticos distintos na esteroidogênese suprarrenal que afetam a síntese dos glicocorticoides, sendo a causa mais comum a consequência do tratamento com glicocorticoides exógenos que suprime o eixo HHSR. 
As doenças autoimunes coincidentes consistem mais frequentemente em doença autoimune da tireoide, vitiligo e insuficiência ovariana prematura. Com menos frequência, outras características podem incluir diabetes melito tipo 1 e anemia perniciosa causada pela deficiência de vitamina B12.
(HARRISON, 2020)
A insuficiência suprarrenal secundária representa a consequência de uma disfunção do componente hipotalâmico-hipofisáriodo eixo HHSR (Tab. 379-8). Com a exceção da supressão iatrogênica, a esmagadora maioria dos casos é produzida por tumores hipofisários ou hipotalâmicos ou pelo seu tratamento por cirurgia ou irradiação. A deficiência de ACTH isolada é raramente causada por doença autoimune ou infiltrativa da hipófise.
(HARRISON, 2020)