Abordagem inicial do paciente com suspeita de distúrbio hepático

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Abordagem inicial do paciente com suspeita de distúrbio hepático
Doenças do fígado e do trato biliar: 
O diagnóstico de uma doença hepática geralmente pode ser estabelecido com precisão baseando-se na história e no exame físico do paciente, e na utilização de alguns exames laboratoriais. A biópsia de fígado é considerada o padrão de referência da investigação das doenças hepáticas, mas hoje é menos requisitada com finalidade diagnóstica do que para fins de classificação e estadiamento da doença. 
Estrutura e função normal do fígado: 
O fígado é o maior órgão do corpo. O fígado recebe um duplo suprimento sanguíneo; cerca de 20% do fluxo sanguíneo consistem em sangue rico em oxigênio proveniente da artéria hepática, enquanto 80% consistem em sangue rico em nutrientes proveniente da veia porta a partir do estômago, intestinos, pâncreas e baço. 
Do ponto de vista funcional, o fígado está organizado em ácinos, com o sangue hepático tanto arterial quanto portal penetrando no ácino a partir das áreas portais (zona 1) e, a seguir, fluindo através dos sinusoides até as veias hepáticas terminais (zona 3). Os sinusoides são revestidos por células endoteliais específicas, que têm fenestrações amplas de tamanho variável, o que torna possível o fluxo livre do plasma, porém não dos elementos celulares. 
Os hepatócitos desempenham numerosas funções vitais à manutenção da homeostase e da saúde. Essas funções incluem a síntese da maioria das proteínas séricas essenciais (albumina, proteínas carreadoras, fatores de coagulação, muitos fatores hormonais e de crescimento), produção de bile e seus carreadores (ácidos biliares, colesterol, lectina, fosfolipídios), regulação dos nutrientes (glicose, glicogênio, lipídeos, colesterol, aminoácidos), e metabolismo e conjugação dos compostos lipofílicos (bilirrubina, ânions, cátions, fármacos) para excreção na bile ou na urina. As provas de “função” hepática mais usadas consistem nas determinações dos níveis séricos de bilirrubina e albumina, e do tempo de protrombina. 
(SOBOTTA, 2ª edição)
Doenças hepáticas: 
Apesar de existirem diversas causas para doenças hepáticas, existem três padrões em que esses distúrbios podem acontecer; padrões bem definidos.
(HARRISON, 2020)
A. Doenças hepatocelulares: predominam manifestações de lesão hepática, inflamação e necrose. Ex: hepatite viral e alcoólica;
B. Doenças colestáticas: predominam as manifestações do bloqueio do fluxo biliar. Ex: cálculos biliares, obstruções malignas, algumas doenças causadas por fármacos;
C. Doenças mistas: onde há a ocorrência simultânea tanto de uma doença hepatocelular quanto de uma doença colestática.
Os sintomas iniciais típicos da doença hepática incluem icterícia, fadiga, prurido, dor no quadrante superior direito, náuseas, falta de apetite, distensão abdominal e sangramento intestinal. A avaliação dos pacientes com doença do fígado deve ser dirigida para (1) estabelecer o diagnóstico etiológico, (2) estimar a gravidade (graduação) da doença e (3) estabelecer o estágio da doença (estadiamento). 
História clínica: 
A história clínica deve concentrar-se nos sintomas da doença hepática – sua natureza, padrões de início e progressão – e nos possíveis fatores de risco para hepatopatia. Os sintomas de doença hepática incluem sintomas gerais como fadiga (sintoma mais comum), fraqueza, náuseas, perda do apetite e mal-estar, assim como sintomas hepáticos mais específicos de icterícia, urina escura, fezes claras, prurido, dor abdominal e distensão abdominal. 
Nos casos típicos, a fadiga da doença hepática evidencia-se depois de alguma atividade ou exercício e raramente está presente ou é intensa depois de um repouso adequado, ou seja, é uma fadiga “vespertina” e não “matinal”. As náuseas ocorrem quando a doença hepática é mais grave e podem acompanhar a fadiga ou ser provocadas por odores de alimentos ou ingestão de alimentos gordurosos. 
Desconforto ou dor no quadrante superior direito (“dor no fígado”) ocorre com muitas doenças hepáticas e, em geral, caracteriza-se por hipersensibilidade sobre a área hepática. A dor resulta do estiramento ou irritação da cápsula de Glisson. Por outro lado, dor grave é mais característica de doença da vesícula biliar. O prurido ocorre com doença hepática aguda e começa precocemente com a icterícia obstrutiva. O prurido também ocorre com as doenças hepáticas crônicas – em geral as formas colestáticas. 
Icterícia é o sintoma mais característico da doença hepática e talvez o marcador mais confiável de sua gravidade. Os pacientes geralmente relatam escurecimento da urina antes de perceber a icterícia das escleras dos olhos. Icterícia sem urina escura em geral indica hiperbilirrubinemia indireta (não conjugada) e é típica da anemia hemolítica e dos distúrbios genéticos da conjugação da bilirrubina, sendo a forma mais comum e benigna a síndrome de Gilbert. 
‘’ Os principais fatores de risco para doença hepática que devem ser investigados por meio da anamnese são detalhes acerca do consumo de álcool, uso de fármacos (incluindo fitoterápicos, anticoncepcionais orais e preparações vendidas sem prescrição), hábitos pessoais, atividade sexual, viagens, exposição a indivíduos ictéricos ou com outros fatores de alto risco, uso de drogas ilícitas injetáveis, cirurgia recente, transfusão de sangue ou de hemocomponentes recente ou no passado, ocupação, exposição acidental ao sangue ou picadas de agulha, e história familiar de doença hepática.’’
 Quanto ao alcoolismo, a dependência é definida pelo comportamento de procurar o álcool não obstante seus efeitos adversos. Uma abordagem clinicamente útil ao diagnóstico e dependência de abuso de álcool consiste no uso do questionário CAGE.
(HARRISON, 2020)
Exame físico: 
A maioria dos sinais de hepatopatia não é específica para um único diagnóstico. Assim, o exame físico serve muito mais para complementar que substituir a necessidade de realizar outras abordagens diagnósticas. 
Os achados típicos do exame físico na doença hepática são icterícia, hepatomegalia, hipersensibilidade hepática, esplenomegalia, angiomas aracneiformes, eritema palmar e escoriações da pele. Os sinais de doença em fase avançada incluem atrofia muscular, ascite, edema, veias abdominais dilatadas, hálito hepático, asterixe, confusão mental, estupor e coma. 
Hepatomegalia não é um sinal muito confiável de doença hepática, devido à variabilidade no tamanho e formato do fígado, bem como às dificuldades físicas para avaliar o tamanho do fígado por percussão e palpação. Hepatomegalia volumosa é típica de cirrose, síndrome de obstrução sinusoidal, doenças infiltrativas e hepatite alcoólica.
A esplenomegalia, que ocorre em muitas condições clínicas, pode ser um achado físico sutil, porém significativo, na doença hepática. Os sinais de hepatopatia avançada consistem em atrofia muscular e emagrecimento, hepatomegalia, equimoses que se formam ao mais leve traumatismo, ascite e edema. A ascite é reconhecida mais facilmente pelas tentativas de identificar macicez móvel de decúbito pela percussão minuciosa. 
A insuficiência hepática é definida pela existência de sinais ou sintomas de encefalopatia hepática em um indivíduo com doença hepática grave aguda ou crônica. Os primeiros sinais de encefalopatia hepática podem ser sutis e inespecíficos – alterações do padrão de sono ou da personalidade, irritabilidade e embotamento mental. Mais tarde, os pacientes apresentam confusão, desorientação, estupor e, por fim, coma.
Diagnóstico de doença hepática: 
As causas mais comuns da doença hepática aguda são hepatite viral (particularmente, as hepatites A, B e C), lesão hepática induzida por fármacos, colangite e doença hepática alcoólica. A biópsia do fígado costuma ser desnecessária no diagnóstico e tratamento da doença hepática aguda;
(HARRISON, 2020)
(HARRISON, 2020)
Algoritmo para avaliação das provas hepáticas anormais. Para os pacientes sob suspeita de doença hepática, uma abordagem apropriada à avaliação consiste em solicitar as provas de função hepática rotineiras iniciais– por exemplo, dosagens dos níveis séricos de bilirrubina, albumina, alanina-aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP). Esses resultados (às vezes complementados pela dosagem da gama-glutamiltranspeptidase; GGTP) determinam se o padrão das anormalidades é hepático, colestático ou misto.
 Além disso, a duração dos sintomas ou das anormalidades indica se a doença é aguda ou crônica. Quando a doença é aguda e a história, exames laboratoriais e os exames de imagem não revelam um diagnóstico, a biópsia do fígado é apropriada para ajudar a estabelecer o diagnóstico. Quando a doença é crônica, a biópsia do fígado pode ser útil não apenas para estabelecer o diagnóstico, mas também para determinar o grau de atividade e estágio de progressão da doença. 
Essa abordagem geralmente pode ser aplicada a pacientes sem imunodeficiência. Para os pacientes HIV-positivos ou receptores de transplantes de medula óssea ou órgãos sólidos, a avaliação diagnóstica também deve incluir a investigação de infecções oportunistas (p. ex., hepatites causadas por adenovírus, citomegalovírus, Coccidioides, vírus da hepatite E) e também distúrbios vasculares e imunes (doença venoclusiva, doença enxerto contra o hospedeiro). 
LEGENDA: α1AT, α1 -antitripsina; AAM, anticorpo antimitocondrial; FAN, fator antinuclear; anti-HBc, anticorpo contra core da hepatite B; CPRE, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; HAV, vírus da hepatite A; HBsAg, antígeno de superfície da hepatite B; HCV, vírus da hepatite C; CPRM, colangiopancreatografia por ressonância magnética; p-ANCA, anticorpo anticitoplasma de neutrófilo perinuclear; AML, anticorpo antimúsculo liso; RM, ressonância magnética; US, ultrassonografia
Exames laboratoriais: 
Uma bateria típica de exames sanguíneos usados na investigação inicial das doenças hepáticas inclui: dosagens dos níveis das aminotransferases séricas (alanina-aminotransferase [ALT] e aspartato-aminotransferase [AST]), fosfatase alcalina (ALP), bilirrubina sérica direta e indireta, albumina e tempo de protrombina. 
Outros exames laboratoriais podem ser úteis, inclusive gama-glutamiltranspeptidase (GGTP), para determinar se as elevações da ALP são causadas pela doença hepática; sorologias para hepatites para definir o tipo de hepatite viral; e marcadores autoimunes.
Diagnóstico por imagem: 
Entre as diversas modalidades disponíveis para examinar imagens do fígado, a US, a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) são utilizadas mais comumente e são complementares entre si. Em geral, a US e a TC são altamente sensíveis para detectar dilatação dos ductos biliares e são as opções de primeira linha para pesquisar casos de suspeita de icterícia obstrutiva. 
Além disso, a colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) e a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) são os procedimentos de escolha para a visualização da árvore biliar.
Avaliação da função hepática: 
Os testes bioquímicos séricos, também referidos comumente como “provas de função hepática”, podem ser utilizados para: 
A. Detectar a existência de doença hepática;
B. Diferenciar as doenças hepáticas;
C. Determinar a extensão da lesão hepática diagnosticada;
D. Acompanhar a resposta ao tratamento. 
As provas de função hepática raramente sugerem um diagnóstico específico; na verdade, sugerem uma categoria geral de doença hepática, como hepatocelular ou colestática. Os exames utilizados habitualmente na prática clínica incluem bilirrubina, aminotransferases, fosfatase alcalina, albumina e tempo de protrombina.
(HARRISON, 2020)
Bilirrubina sérica: 
A bilirrubina – um produto da quebra do anel de porfirina de proteínas que contêm heme – está presente no sangue em duas frações – conjugada e não conjugada. A fração não conjugada, também denominada fração indireta, é insolúvel na água e está ligada à albumina no sangue. A fração da bilirrubina conjugada (direta) é hidrossolúvel, podendo, portanto, ser excretada pelos rins. Os valores normais de bilirrubina sérica total são relatados entre 1,0 e 1,5 mg/dL.
A elevação da fração da bilirrubina não conjugada raramente se deve à doença hepática. A elevação isolada da bilirrubina não conjugada é observada principalmente em distúrbios hemolíticos. Na hepatite viral, quanto mais elevado o nível sérico de bilirrubina, maior a lesão hepatocelular.
Em contrapartida, hiperbilirrubinemia conjugada significa quase sempre doença do fígado ou do trato biliar. A etapa limitante da taxa de metabolismo da bilirrubina não é sua conjugação, mas sim o transporte da bilirrubina conjugada para dentro dos canalículos biliares. Por essa razão, a elevação da fração conjugada pode ocorrer com qualquer tipo de doença hepática, inclusive insuficiência hepática fulminante. 
Enzimas séricas: 
Os exames das enzimas séricas podem ser classificados em dois grupos: (1) enzimas cujas elevações no soro refletem lesão dos hepatócitos; e (2) enzimas cujas elevações no soro indicam colestase. 
ENZIMAS QUE REFLETEM LESÃO DOS HEPATÓCITOS
As aminotransferases (transaminases) são indicadores sensíveis de lesão das células hepáticas e são extremamente úteis para detectar doenças hepatocelulares agudas como a hepatite. Essas enzimas são aspartato-aminotransferase (AST) e alanina-aminotransferase (ALT), sendo a ALT um marcador mais específico para doença hepática. 
Não é necessária a necrose dos hepatócitos para ocasionar o aumento nos níveis de ambas essas enzimas. Qualquer lesão celular hepática já é o suficiente para aumentar a permeabilidade da AST e da ALT na membrana, fazendo com que elas se lancem na corrente sanguínea. 
As faixas normais das aminotransferases variam amplamente entre os laboratórios, porém em geral são de 10 a 40 UI/L. Níveis séricos de até 300 UI/L são inespecíficos e podem ser encontrados em qualquer tipo de distúrbio hepático. 
Além disso, elevações notáveis – isto é, aminotransferases > 1.000 UI/L – ocorrem quase exclusivamente em distúrbios associados à lesão hepatocelular extensiva, como (1) hepatite viral, (2) lesão hepática isquêmica ou (3) lesão hepática induzida por toxinas ou por fármacos. Uma razão AST: ALT > 2:1 é sugestiva, enquanto uma razão > 3:1 é altamente sugestiva de doença hepática alcoólica.
ENZIMAS QUE REFLETEM COLESTASE
As atividades de três enzimas – fosfatase alcalina, 5ʹ-nucleotidase e gama-glutamiltranspeptidase (GGTP) – em geral se mostram elevadas na colestase. A fosfatase alcalina sérica normal é constituída de muitas isoenzimas diferentes encontradas no fígado, no osso, na placenta e, menos comumente, no intestino delgado. OBS: indivíduos com os tipos sanguíneos O e B podem evidenciar elevação da fosfatase alcalina sérica depois da ingesta de refeição gordurosa. 
Elevações da fosfatase alcalina acima de quatro vezes o valor normal ocorre principalmente em pacientes com distúrbios hepáticos colestáticos, doenças hepáticas infiltrativas e com distúrbios ósseos caracterizados por turnover ósseo acelerado. 
Quando a fosfatase alcalina sérica elevada é a única anormalidade encontrada em um indivíduo aparentemente sadio, o que pode ser feito é determinar os níveis de 5ʹ-nucleotidase ou GGTP sérica. Essas enzimas raramente estão elevadas em outras condições além da doença hepática. 
Além disso, na ausência de icterícia ou aminotransferases elevadas, a fosfatase alcalina elevada de origem hepática sugere com frequência, porém nem sempre, colestase em fase inicial. O nível de elevação da fosfatase alcalina sérica não ajuda a diferenciar entre colestase intra-hepática e extra-hepática. 
Exames que medem a função da biossíntese do fígado: 
ALBUMINA SÉRICA
A albumina sérica é sintetizada exclusivamente pelos hepatócitos. Como ela possui uma renovação lenta, a albumina sérica não é um indicador confiável de disfunção hepática aguda ou leve; são observadas alterações apenas mínimas na albumina sérica nas doenças hepáticas agudas como hepatite viral, hepatotoxicidade relacionada com fármacos e icterícia obstrutiva.
A hipoalbuminemiaé mais comum nos distúrbios hepáticos crônicos como a cirrose, e reflete habitualmente um dano hepático acentuado e síntese diminuída de albumina. Ainda, a albumina sérica não deve ser dosada como rastreamento dos pacientes sem suspeita de terem uma doença hepática.
GLOBULINAS SÉRICAS
As globulinas séricas constituem um grupo de proteínas formadas por γ-globulinas (imunoglobulinas) produzidas por linfócitos B, bem como globulinas α e β produzidas principalmente nos hepatócitos. As γ-globulinas mostram-se aumentadas na doença hepática crônica, como hepatite crônica e cirrose. 
Fatores de coagulação: 
Com exceção do fator VIII, que é produzido pelas células endoteliais vasculares, os fatores de coagulação sanguínea são produzidos exclusivamente nos hepatócitos. Em razão de seu turnover rápido, as dosagens dos fatores de coagulação constituem a melhor medida aguda isolada da função da síntese hepática, além de serem úteis tanto para o diagnóstico quanto para determinar o prognóstico da doença hepática aguda do parênquima. 
Com essa finalidade, é útil o tempo de protrombina sérico, que mede coletivamente os fatores II, V, VII e X. A biossíntese dos fatores II, VII, IX e X depende da vitamina K. O tempo de protrombina pode estar elevado na hepatite e na cirrose, assim como nos distúrbios que resultam em deficiência de vitamina K, como a icterícia obstrutiva ou má absorção de gorduras de qualquer tipo.
(HARRISON, 2020)